張月嬋，張云云，韋紫君，曹孟欣

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是因腦部血液供應突然障礙所導致的局限性腦組織缺血性壞死，是腦血管疾病中最常見的一種類型，約占全部腦卒中的80%[1]?，F代醫(yī)學干預急性腦梗死的方式主要包括溶栓、抗血小板、他汀類藥物、腦保護、介入治療等[2]，但急性腦梗死的致殘率、致死率及復發(fā)率依然很高，且長期應用西藥具有一定的毒副作用，嚴重影響病人的生存質量和生活質量。急性腦梗死歸屬于中醫(yī)學“中風”范疇，中醫(yī)認為，中風屬本虛標實之證，其發(fā)病之本為肝腎陰虛，致病之標為風、火、痰、瘀，主要病機為氣血失調，因臟腑功能失和、氣血逆亂、肝陽暴張、痰濁瘀血阻滯腦絡所致[3]。養(yǎng)血清腦顆粒具有養(yǎng)血平肝、活血通絡的功效，總體符合中風的病機特點。研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒治療腦梗死療效顯著，具有改善血液流變學指標、改善血管內皮功能、促進認知功能恢復等作用[4-6]。本研究通過系統(tǒng)評價養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死的臨床隨機對照研究，以期為急性腦梗死的臨床用藥提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方、重慶維普數據庫(VIP)等數據庫，搜集養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗(RCT)，檢索時限為建庫至2020年9月。采用主題詞方法檢索，中文檢索詞包括“養(yǎng)血清腦顆粒”“急性腦梗死”“急性缺血性腦卒中”“急性中風”“急性缺血性中風”“臨床觀察”“隨機對照試驗”；英文檢索詞包括“Yangxue Qingnao Granule”“acute cerebral infarction”“acute ischemic stroke” “acute stroke”“acute ischemic stroke”“clinical observation”“randomized controlled trial”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]中急性腦梗死的相關診斷標準，年齡、性別、地域、合并疾病等不限。

1.2.3 干預措施 對照組采用指南推薦的常規(guī)治療或加用某種西藥治療；試驗組在對照組基礎上聯合養(yǎng)血清腦顆粒治療。

1.2.4 結局指標 ①臨床療效；②神經功能缺損評分[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分]；③日常生活活動能力[Barthel 指數(BI)]；④血液流變學指標(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)；⑤不良反應或不良事件。

1.3 排除標準 綜述、基礎實驗等非臨床隨機對照試驗；偽隨機臨床對照試驗；診斷不明確、研究設計不合理；干預措施中存在其他中藥湯劑、中成藥、針灸等中醫(yī)治療手段；不包括結局指標中的任意1種等。

1.4 文獻篩選和資料提取 2名研究員嚴格按照納入及排除標準獨立檢索文獻，初步篩選后通過閱讀全文后再次進行評估，并交叉核對。當對某文獻發(fā)生分歧時，則由第3方仲裁決定，最終對納入的文獻進行信息提取。

1.5 質量評價 根據Cochrane評價手冊標準對納入的文獻進行偏倚風險評價，質量評價的判定分3個等級：低風險(low risk)、高風險(high risk)、不清楚(unclear risk)，根據隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果及其他偏倚來源相關內容進行評定。

1.6 統(tǒng)計學處理 通過RevMan 5.3軟件對數據資料進行分析。二分類變量以相對危險度(relative risk，RR)表示，連續(xù)性變量以均數差(mean difference，MD)表示，兩者均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。若異質性較小(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型分析；若異質性較大(P≤0.1，I2≥50%)，則采用隨機效應模型分析。若存在臨床或方法學異質性，則采用亞組分析或敏感性分析。某一結局指標納入的文獻數量≥10篇，則采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。采用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進行試驗序貫分析(TSA)。

為進一步解決民用建筑地基和樁基礎施工技術中存在的各種問題，加強對施工技術的規(guī)范非常重要。在規(guī)范施工技術的過程中，應嚴格依據相應的規(guī)范進行施工。同時，還應充分掌握相應的操作規(guī)程，以便在實際施工中，按照操作規(guī)范熟練施工，減少因施工工藝出現的質量問題，并提高施工效率。為此，可通過制定適宜的管理制度等方式，規(guī)范施工操作技術。例如，在了解地基和樁基施工技術的控制要點后，可建立與施工要求相符的管理機制，如責權機制、獎懲機制的建立和完善等。最后，對相關人員進行專業(yè)培訓，以促使其更好地掌握操作技術規(guī)范，進而在實際作業(yè)中，嚴格依據操作規(guī)范進行操作，以保障施工技術的水平。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得213篇文獻，導入 NoteExpress 3.2.0軟件，剔除重復文獻后獲得148篇文獻，閱讀題目及摘要后剩余45篇，通過進一步通讀全文、排除不符合標準的文獻，最終納入11項臨床隨機對照試驗。檢索流程詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 共納入11篇文獻[8-18]，總樣本量1 180例，其中試驗組591例，對照組589例。所有納入文獻的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義。詳見表 1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻質量評價 納入的文獻采用 Cochrane評價手冊標準進行評價，共納入11篇文獻，均為中文文獻，其中4項采用隨機數字表法分組[9-10，14-15]，其余7項均提及采用隨機方法分組而未描述具體方法。納入文獻均未提及分配隱藏、對受試者和結果評價者的施盲情況，所有研究的結果數據保留完整，納入文獻方法學質量評價見表 2，偏倚風險見圖 2。

表2 納入文獻方法學質量評價

圖2 納入文獻的偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 11項研究[8-18]均報道了臨床療效，經異質性檢驗，各研究間異質性較小(P=0.29，I2=16%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，P<0.000 01]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯合常規(guī)西藥在改善病人臨床癥狀方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見圖3。漏斗圖顯示不完全對稱，說明存在發(fā)表偏倚的可能性。詳見圖4。

圖3 兩組臨床療效比較的Meta分析

圖4 臨床療效漏斗圖

2.4.2 NIHSS評分 6項研究[8-10，13，15-16]報道了NIHSS評分，經異質性檢驗，各研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-4.51，95%CI(-6.55，-2.46)，P<0.000 1]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯合常規(guī)西藥在改善急性腦梗死病人NIHSS評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖5。

圖5 兩組治療后NIHSS評分比較的Meta分析

2.4.3 BI評分 5項研究[8，10，13，15-16]報道了BI評分，經異質性檢驗，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后BI評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=11.97，95%CI(8.33，15.60)，P<0.000 01]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯合常規(guī)西藥在提高急性腦梗死病人BI評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖6。

圖6 兩組治療后BI評分比較的Meta分析

2.4.4.1 血漿黏度 6項研究[8-9，13-16]報道了血漿黏度，經異質性檢驗，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=98%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.45，95%CI(-0.74，-0.17)，P=0.002]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯合常規(guī)西藥在降低急性腦梗死病人血漿黏度方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖7。

圖7 兩組治療后血漿黏度比較的Meta分析

2.4.4.2 全血高切黏度 4項研究[8，13-14，16]報道了全血高切黏度，經異質性檢驗，各研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=93%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后全血高切黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.14，95%CI(-1.60，-0.68)，P<0.000 01]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯合常規(guī)西藥在降低急性腦梗死病人全血高切黏度方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖8。

圖8 兩組治療后全血高切黏度比較的Meta分析

2.4.4.3 全血低切黏度 4項研究[8，13-14，16]報道了全血低切黏度，經異質性檢驗，各研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組治療后全血低切黏度比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-1.26，95%CI(-3.32，0.80)，P=0.23]。詳見圖9。

圖9 兩組治療后全血低切黏度比較的Meta分析

2.4.4.4 纖維蛋白原 4項研究[9-10，13-14]報道了纖維蛋白原，經異質性檢驗，各研究間存在高度異質性(P=0.000 2，I2=85%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后纖維蛋白原水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.65，95%CI(-0.99，-0.32)，P=0.000 1]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯合常規(guī)西藥在降低急性腦梗死病人纖維蛋白原方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖10。

圖10 兩組治療后纖維蛋白原水平比較的Meta分析

2.4.5 不良反應 6項研究[8-9，11，14，17-18]報道了不良反應發(fā)生情況，其中1項研究中試驗組出現惡心、嘔吐1例，胃腸道出血1例，對照組出現惡心、嘔吐2例，胃腸道出血1例，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。其他5項研究均報道未發(fā)生不良反應，說明養(yǎng)血清腦顆粒不良反應少，安全性較好。

2.5 敏感性分析 Meta分析結果顯示，各研究組間NIHSS評分、BI評分、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原均具有高度異質性，對上述結局指標進行敏感性分析，逐一剔除文獻后再次分析，未找到異質性來源，考慮與服藥療程、合并病或病人常規(guī)用藥差異等因素有關。對所有結局指標進行敏感性分析，結果均未發(fā)生逆轉，說明整體結果敏感性較低，具有一定可信性。

2.6 試驗序貫分析 對臨床療效總有效率進行試驗序貫分析，11項研究報道了臨床療效總有效率，Ⅰ類錯誤定義為5%，信息軸設定為累積樣本量，統(tǒng)計學效能為80%，以樣本量為期望信息值(RIS)。結果顯示：累計Z值穿過傳統(tǒng)界值但未超過試驗序貫分析界值，提示需要更多的試驗來確認療效，詳見圖11。懲罰后的曲線超過了傳統(tǒng)界值Z=1.96，提示Meta分析可能顯示假陽性結果。詳見圖12。

圖11 總有效率的試驗序貫分析

圖12 懲罰統(tǒng)計量分析

3 討 論

急性腦梗死發(fā)病機制復雜，主要表現為血液流變學異常，血液處于高凝狀態(tài)，導致局部血栓形成、腦血管堵塞，引起局部腦組織缺血缺氧甚至壞死，神經功能受損等[19-20]。因此，盡早開通閉塞血管，降低血液黏度，恢復缺血區(qū)血流灌注，加速神經功能恢復是目前治療急性腦梗死的關鍵[21]。中醫(yī)認為，中風病的發(fā)生多在內傷積損的基礎上，因飲食不節(jié)、情志失調、勞欲過度等引起氣血逆亂，肝陽暴張，痰瘀阻滯經絡所致[22]，故臨證多以益氣養(yǎng)血、活血通絡為主。養(yǎng)血清腦顆粒是多種中藥所組成的中藥顆粒制劑，其功效是養(yǎng)血平肝、活血通絡，可有效針對中風的病機特點進行論治。藥理研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒以酚酸類、蒽醌類、苯酞內酯類等為主要成分，具有抗炎、抗動脈硬化、調脂、抗腦缺血、保護神經元等作用[23]?；A研究表明，養(yǎng)血清腦顆?？赏ㄟ^促進堿性成纖維生長因子(bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)的表達以發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷大鼠的神經保護作用，并可縮小腦梗死體積，促進損傷后神經干細胞增殖分化等[24-25]。因此，進一步評價養(yǎng)血清腦顆粒對急性腦梗死病人臨床效果的影響，可擴大養(yǎng)血清腦顆粒的適用范圍，并在補充單純西藥治療的不足，減少并發(fā)癥，改善病人的遠期預后等方面發(fā)揮著重要作用。

本Meta分析結果顯示，養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死有效，可改善神經功能缺損評分，提高日常生活活動能力，降低血漿黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平，安全性較好，但在降低全血低切黏度方面的作用與常規(guī)西藥相當，考慮與以下幾種因素有關：①養(yǎng)血清腦顆粒在降低急性腦梗死病人全血低切黏度方面的作用與常規(guī)西藥無明顯差異；②納入的文獻過少，樣本量不足，導致結果出現誤差；③納入的文獻質量過低，影響研究結果；④病人個體差異因素(如合并癥、合并用藥不同)等。試驗序貫分析顯示，傳統(tǒng)Meta分析可能出現假陽性結果，考慮與納入研究數量少、樣本量不足有關，因此，需要更多的高質量臨床試驗來驗證其療效。

本研究具有以下局限性：①納入的文獻雖說明采用隨機方法，但只有4項研究說明采用隨機數字表法，其余研究均未說明具體隨機方法，均未說明分配隱藏、盲法的設計及實施方法；②納入的文獻未提及樣本量的估算，未記錄常規(guī)西藥的具體使用情況，未對病人進行長期的隨訪；③納入的文獻均為單中心，樣本量較小；④納入文獻的數量少，文獻質量相對較低。因此，今后的臨床試驗應盡可能地完善方法學設計，明確具體的實施步驟，保證結果的完整性，同時盡可能開展多中心、大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗，增強研究結果的真實性和可靠性。

綜上所述，養(yǎng)血清腦顆粒聯合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死，可提高臨床療效，改善神經功能缺損評分，提高日常生活活動能力評分，改善血液流變學指標，且安全性較好。但由于納入文獻質量和數量有限，降低了總體證據力度，故仍需開展高質量的隨機對照試驗來驗證其療效及安全性，以期為臨床提供更可靠的用藥依據。