劉思娜，尚菊菊，仇盛蕾，劉鑫毅，楊?lèi)偽?，?滋

近年來(lái)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的應(yīng)用明顯降低了心血管急癥的死亡率[1]，但PCI術(shù)后仍存在一些并發(fā)癥，影響了病人的預(yù)后，如支架內(nèi)血栓形成、圍術(shù)期急性心肌梗死等[2]。盡管術(shù)后規(guī)范使用抗血小板、抗凝等藥物進(jìn)行抗栓治療，但PCI術(shù)后的血栓事件仍時(shí)有發(fā)生，阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及出血等不良反應(yīng)也屢見(jiàn)不鮮[3]。腦心通膠囊是基于趙步長(zhǎng)教授提出的“腦心同治”理念，在清代王清任經(jīng)典名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯基礎(chǔ)上增加活血化瘀通絡(luò)藥物后制成的益氣活血類(lèi)中成藥，具有改善血液流變性和凝血功能，抗心肌缺血及缺血/再灌注損傷，抗心肌纖維化[4]等作用。目前已有多項(xiàng)臨床研究對(duì)腦心通膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥在PCI術(shù)后的抗栓療效方面進(jìn)行了評(píng)估，但多為小樣本研究[5-17]。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)腦心通膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病PCI術(shù)后病人的抗栓療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞包括：腦心通、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈、介入、標(biāo)準(zhǔn)球囊血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)、PCI。英文檢索詞包括：Buchang Naoxintong、Naoxintong、percutaneous coronary intervention、percutaneous coronary interventions 等。以PubMed為例，檢索式為：("Buchang Naoxintong"[Title/Abstract]OR "Naoxintong"[Title/Abstract])AND("percutaneous coronary intervention"[Title/Abstract]OR "coronary intervention percutaneous"[Title/Abstract]OR "coronary interventions percutaneous"[Title/Abstract]OR "intervention percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "interventions percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary interventions"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary revascularization"[Title/Abstract]OR "coronary revascularization percutaneous"[Title/Abstract]OR(("coronaries"[All Fields]OR "heart"[MeSH Terms]OR "heart"[All Fields]OR "coronary"[All Fields])AND "revascularizations percutaneous"[Title/Abstract])OR "percutaneous coronary revascularizations"[Title/Abstract]OR "revascularization percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "revascularizations percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary intervention"[MeSH Terms])AND("randomized controlled trial"[Publication Type]OR "controlled clinical trial"[Publication Type]OR "randomized"[Title/Abstract]OR "placebo"[Title/Abstract]OR "drug therapy"[MeSH Subheading]OR "randomly"[Title/Abstract]OR "trial"[Title/Abstract]OR "groups"[Title/Abstract])。檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)建庫(kù)至2022年3月23日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，盲法不限。

1.2.2 研究對(duì)象 確診為冠心病并接受PCI術(shù)治療后的病人[2，18]，病程、年齡、性別、種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)西藥治療，包括抗血小板聚集藥物、他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)藥物、抗凝藥物等指南或共識(shí)推薦藥物[18]；試驗(yàn)組給予腦心通膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)西藥治療。兩組用藥劑量不限，療程不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)：最大血小板聚集率、殘余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、最大血小板聚集抑制率、血漿血管性血友病因子、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)、纖維蛋白原。②次要結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)證候評(píng)分；主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心絞痛復(fù)發(fā)、心肌梗死、心源性死亡、心臟驟停等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施包括除腦心通膠囊以外的其他中藥治療的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③不能獲取全文、無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后初篩文獻(xiàn)，閱讀全文后復(fù)篩文獻(xiàn)，分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：①基本信息(第一作者、出版年份)；②基線特征(樣本量、年齡)；③干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[19]，由2名研究人員獨(dú)立對(duì)所納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量若測(cè)量方法或度量單位相同采用均方差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)；二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)。并且各個(gè)效應(yīng)指標(biāo)均設(shè)95%置信區(qū)間(95%CI)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P<0.05。采用Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)對(duì)各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P>0.1或I2<50%，表明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1或I2≥50%，表明各研究間存在較大異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析明確異質(zhì)性來(lái)源，若仍存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)獲得文獻(xiàn)145篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入相關(guān)文獻(xiàn)13篇[5-17]，涉及1 286例病人，其中試驗(yàn)組644例，對(duì)照組642例。具體文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13篇文獻(xiàn)中，5篇[5，9-10，12-13]報(bào)道了隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法，1篇[13]提及分配隱藏，2篇[13，16]提及單盲法，具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2及圖2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 抗栓療效

2.4.1.1 最大血小板聚集率 納入7項(xiàng)研究[7，10-11，13，15-16]，涉及610例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后最大血小板聚集率低于對(duì)照組[MD=-8.12，95%CI(-10.50，-5.74)，P<0.000 01]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術(shù)后病人最大血小板聚集率。詳見(jiàn)表3。

2.4.1.2 殘余血小板聚集率 納入3項(xiàng)研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后殘余血小板聚集率低于對(duì)照組[MD=-8.64，95%CI(-12.36，-4.93)，P<0.000 01]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術(shù)后病人殘余血小板聚集率。詳見(jiàn)表3。

表3 腦心通膠囊在冠心病PCI術(shù)后病人中應(yīng)用效果的Meta分析結(jié)果

2.4.1.3 血小板聚集解聚率 納入3項(xiàng)研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后血小板聚集解聚率低于對(duì)照組[MD=-10.68，95%CI(-5.37，-16.00)，P<0.000 1]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術(shù)后病人血小板聚集解聚率。詳見(jiàn)表3。

2.4.1.4 最大血小板聚集抑制率 納入3項(xiàng)研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后最大血小板聚集抑制率高于對(duì)照組[MD=15.86，95%CI(8.70，23.01)，P<0.000 1]，提示腦心通膠囊可明顯升高冠心病PCI術(shù)后病人最大血小板聚集抑制率。詳見(jiàn)表3。

2.4.1.5 血漿血管性血友病因子 納入2項(xiàng)研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后血漿血管性血友病因子低于對(duì)照組[MD=-13.61，95%CI(-19.26，-7.95)，P<0.000 01]，腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術(shù)后病人血漿血管性血友病因子水平。詳見(jiàn)表3。

2.4.1.6 GPⅡb/Ⅲa 納入2項(xiàng)研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后GPⅡb/Ⅲa水平低于對(duì)照組[MD=-0.90，95%CI(-1.69，-0.10)，P=0.03]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術(shù)后病人GPⅡb/Ⅲa水平。詳見(jiàn)表3。

2.4.1.7 纖維蛋白原 納入2項(xiàng)研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后纖維蛋白原水平低于對(duì)照組[MD=-0.74，95%CI(-1.12，-0.36)，P=0.000 1]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術(shù)后病人纖維蛋白原水平。詳見(jiàn)表3。

總之，Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥治療比較，腦心通膠囊可降低PCI術(shù)后病人最大血小板聚集率、殘余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、血漿vWF、GPⅡb/Ⅲa、纖維蛋白原水平，升高病人最大血小板聚集抑制率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4.2 MACE 納入9項(xiàng)研究[6，8-10，12-13，15-16]，涉及865例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.32，95%CI(0.23，0.44)，P<0.000 01]，提示腦心通膠囊可明顯減少冠心病PCI術(shù)后病人MACE的發(fā)生。詳見(jiàn)表3。

2.4.3 中醫(yī)證候療效 納入4項(xiàng)研究[5，9，14，17]，涉及335例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.36，95%CI(1.22，1.51)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)表3。

2.5 不良反應(yīng) 9項(xiàng)研究[7-10，12-13，15-16]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中4項(xiàng)研究[9，12-13，16]報(bào)道未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，其余5項(xiàng)研究[7-8，10，15]報(bào)道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮下出血、牙齲出血、消化道小出血、穿刺部位血腫、消化道大出血等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊的安全性有待進(jìn)一步研究。詳見(jiàn)表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

近年來(lái)，由于不良生活方式如身體活動(dòng)不足、不健康飲食、吸煙等危險(xiǎn)因素的廣泛流行，我國(guó)冠心病的患病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，居民和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重[1]。PCI術(shù)作為治療冠心病重要的血運(yùn)重建手段，其在臨床的廣泛開(kāi)展使得眾多冠心病病人從中獲益，但PCI術(shù)后可能會(huì)導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈閉塞、無(wú)復(fù)流、冠狀動(dòng)脈穿孔、支架血栓形成、支架脫載、出血等并發(fā)癥的發(fā)生，引發(fā)嚴(yán)重不良事件甚至死亡[4]。其中支架血栓形成病死率高達(dá)45%。指南[2]推薦且臨床應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”[20]、CYP2C19的基因多態(tài)性導(dǎo)致的“氯吡格雷抵抗”[21]、替格瑞洛的呼吸困難副作用嚴(yán)重[2]等問(wèn)題時(shí)有發(fā)生，導(dǎo)致PCI術(shù)后發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)此通過(guò)聯(lián)合用藥、增加藥物劑量、提高依從性、規(guī)范用藥等方面進(jìn)行處理，但效果多不理想。中醫(yī)藥以其辨病辨證論治和多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì)展現(xiàn)了其在抗栓方面良好的應(yīng)用前景[3]。

有研究顯示，冠心病介入術(shù)后中醫(yī)證候多由實(shí)轉(zhuǎn)虛[22]。PCI術(shù)物理性地開(kāi)通病變血管，開(kāi)通閉塞之脈絡(luò)，有活血破瘀之功，故PCI術(shù)后血瘀證比例較術(shù)前減少；而PCI術(shù)作為一種外源性手術(shù)，極易損傷脈絡(luò)，耗損陽(yáng)氣，故PCI術(shù)后氣虛證比例較術(shù)前增加。氣虛無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，繼而造成瘀血生成。因此，氣虛血瘀證是冠心病介入術(shù)后的主要證候[23]。腦心通膠囊是在 “腦心同治”和 “供血不足乃萬(wàn)病之源”兩大理論指導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)代人的體質(zhì)及發(fā)病特點(diǎn)研制而成的益氣活血類(lèi)現(xiàn)代專(zhuān)利中藥。方中重用黃芪為君藥大補(bǔ)元?dú)?；取蟲(chóng)類(lèi)藥水蛭、地龍、全蝎善走之性，搜剔絡(luò)中之邪，為臣藥；活血化瘀藥當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、乳香、沒(méi)藥、紅花、桃仁為佐藥，養(yǎng)血行氣不傷正；雞血藤、桑枝、桂枝、牛膝為使藥，引藥直達(dá)病所，溫經(jīng)通脈。全方標(biāo)本兼治，益氣活血，化瘀通絡(luò)，臨床廣泛用于氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致的心腦血管疾病[4]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，腦心通膠囊中所含的多種藥物活性成分中阿魏酸、芒柄花黃素、隱丹參酮、丹參酮ⅡA 和咖啡酸等可以多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，包括降低血漿黏度和全血還原黏度，抑制血小板聚集，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，抑制血栓形成，并可改善心肌缺血程度和心肌缺血范圍，從而有效改善病人癥狀和預(yù)后[24]。

本研究共納入13項(xiàng)RCT，涉及1 286例病人(其中試驗(yàn)組644例，對(duì)照組642例)，主要從抗栓療效、MACE、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)4個(gè)方面評(píng)價(jià)腦心通膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療對(duì)冠心病PCI術(shù)后抗栓療效的影響。結(jié)果顯示：在抗栓療效方面，腦心通膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療可降低冠心病PCI術(shù)后病人最大血小板聚集率、殘余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、血漿血管性血友病因子、GPⅡb/Ⅲa、纖維蛋白原，升高最大血小板聚集抑制率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腦心通膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療有明顯的優(yōu)勢(shì)。支架植入后動(dòng)脈內(nèi)皮損傷引起血小板聚集是支架內(nèi)血栓形成機(jī)制之一，而光學(xué)比濁法下進(jìn)行的血小板聚集功能試驗(yàn)對(duì)于臨床上診斷血栓前狀態(tài)和血栓性疾病具有重要意義，作為“金標(biāo)準(zhǔn)”廣泛應(yīng)用于臨床[25]。其原理包括高切應(yīng)力或血管內(nèi)皮損傷條件下活化的GPⅡb/Ⅲa分子和血漿血管性血友病因子、纖維蛋白原結(jié)合導(dǎo)致的血小板聚集[26]。故血小板聚集率、GPⅡb/Ⅲa、血管性血友病因子及纖維蛋白原水平均可作為評(píng)價(jià)血小板聚集的指標(biāo)。臨床指標(biāo)方面，本研究提示腦心通膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療可明顯減少M(fèi)ACE的發(fā)生。同時(shí)，服用腦心通膠囊可降低病人中醫(yī)證候評(píng)分，改善病人術(shù)后相關(guān)臨床癥狀。本研究納入文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組及對(duì)照組均出現(xiàn)牙齲出血、皮下出血、穿刺部位血腫等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但在兩項(xiàng)研究中試驗(yàn)組出現(xiàn)上消化道大出血嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示冠心病PCI術(shù)后應(yīng)用腦心通膠囊可能需要進(jìn)一步研究證明其安全性，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步關(guān)注。

由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)不佳可能導(dǎo)致選擇偏倚、實(shí)施偏倚及測(cè)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)數(shù)較少及樣本量小可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入標(biāo)準(zhǔn)中研究對(duì)象的主要診斷未明確區(qū)別是冠心病的具體哪一類(lèi)，是否合并基礎(chǔ)疾病，干預(yù)措施中常規(guī)西藥治療的具體用藥種類(lèi)、劑量、頻次等存在差異，導(dǎo)致了臨床異質(zhì)性較大。因此本研究結(jié)論的論證強(qiáng)度有限，結(jié)論的可靠性需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合腦心通膠囊能夠抑制冠心病PCI術(shù)后病人血小板活化，抑制血小板聚集，改善機(jī)體凝血功能，提高抗栓療效，但在臨床應(yīng)用安全性方面需要進(jìn)一步研究證明其可靠性。