劉倩倩，樊官偉，2

天然產(chǎn)物在治療各種疾病方面具有獨(dú)特的治療效果。人參作為一種傳統(tǒng)的中草藥，對(duì)多種疾病都有防治作用。人參皂苷是人參的天然產(chǎn)物，具有良好的藥理作用[1]。由于人參皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的多樣性，不同皂苷具有不同的藥理作用。最常被研究的是Rb1、Rg1、Rg3、Re、Rd和Rh1。在這些人參皂苷中，Rg3已被證明具有廣泛的藥理活性，包括抗腫瘤[2]、抗心血管疾病、抗炎、抗病毒、抗疲勞、抗抑郁和神經(jīng)保護(hù)作用[3-7]。因此，本研究綜述近年來(lái)關(guān)于Rg3的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，并總結(jié)Rg3現(xiàn)代藥理作用及其作用機(jī)制。

1 人參皂苷Rg3的化學(xué)結(jié)構(gòu)

人參皂苷Rg3是一種人參二醇四環(huán)三萜皂苷。根據(jù)氫在碳20(C20)上的定位，人參皂苷有兩個(gè)立體異構(gòu)體：20(S)和20(R)。由于構(gòu)型不同，兩種結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性也不同。

1.1 抗腫瘤 癌癥的特點(diǎn)是增殖不受控制、抵抗凋亡、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，以及持續(xù)的血管生成[8]。近年來(lái)，人參皂苷Rg3已被證實(shí)可以抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，選擇性抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，提高機(jī)體免疫功能?？偨Y(jié)通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)獲得的人參皂苷Rg3的抗癌活性，根據(jù)現(xiàn)有研究，概述Rg3對(duì)腫瘤的具體作用機(jī)制如下。

1.1.1 抑制腫瘤增殖 正常體細(xì)胞的增殖能力有限，但最終細(xì)胞老化為非增殖狀態(tài)。另一方面，腫瘤細(xì)胞可以避免衰老，并具有無(wú)限增殖的潛力。大量研究表明，Rg3可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。通過(guò)上調(diào)活性氧(ROS)水平來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞系前列腺癌PC3細(xì)胞的生長(zhǎng)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯[9]。此外，Rg3能夠降低組蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)，增加p53的乙?；饔?，從而阻止A375黑色素瘤的增殖[10]。Rg3通過(guò)抑制CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路，對(duì)3種人結(jié)直腸癌細(xì)胞系(HCT116、HT29、SW480)的癌細(xì)胞增殖和裸鼠移植瘤生長(zhǎng)均有抑制作用[11]。Rg3在體內(nèi)異種移植模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)，并在體外中對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用[12]。并通過(guò)改變凋亡相關(guān)基因(Bcl-2、Caspase-3)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路，誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞系(MG-63、U-2OS和SaOS-2)的增殖[13]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Rg3通過(guò)減少胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)的分泌和調(diào)節(jié)Akt/mTOR通路來(lái)抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞(U266、RPMI8226和SKO-007)的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Bcl-2相關(guān)蛋白失衡和Caspase激活)[14]。說(shuō)明Rg3可能通過(guò)靶向PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路和蛋白修飾來(lái)抑制腫瘤增殖。

1.1.2 抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲 腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤從原發(fā)部位擴(kuò)散到遠(yuǎn)端，是導(dǎo)致腫瘤治療失敗和病人死亡的主要原因。Rg3對(duì)多種癌癥具有抑制侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[15]。研究表明，Rg3可以通過(guò)抑制LncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(CCAT1)的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸癌的遷移和侵襲，影響凋亡相關(guān)蛋白(上調(diào)p53、Bax、Caspase-3，下調(diào)Bcl-2的表達(dá))，促進(jìn)Caco-2細(xì)胞凋亡[16]。另有研究證實(shí)，20(S)-Rg3可以通過(guò)上調(diào)脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白1，從而降低缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的表達(dá)，也可能降低NF-κB的表達(dá)，從而抑制人卵巢癌細(xì)胞系(SKOV3和3AO)的遷移[17]。此外，Liu等[18]研究證實(shí)，20(S)-Rg3激活泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)HIF-1α降解，進(jìn)而導(dǎo)致上皮細(xì)胞特異性標(biāo)記鈣黏蛋白E(E-cadherin)上調(diào)，有效抑制卵巢癌細(xì)胞和卵巢癌異種移植模型的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。類似結(jié)果表明，20(R)-Rg3明顯增加上皮標(biāo)記的鈣黏蛋白E的表達(dá)，抑制Snail和間充質(zhì)標(biāo)記波形蛋白上調(diào)，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的A549肺癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制肺癌遷移、侵襲和抗性。以上結(jié)果表明，Rg3抑制腫瘤侵襲和遷移的作用可能與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)控高度相關(guān)[19]。

1.1.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的死亡和更新是多細(xì)胞生物整個(gè)生命過(guò)程中不可或缺的一重要環(huán)節(jié)。它能及時(shí)清除體內(nèi)多余的受損細(xì)胞。研究表明，Rg3對(duì)癌癥模型的療效常與凋亡標(biāo)志物的增加有關(guān)[20]。Sin等[21]報(bào)道20(S)-Rg3通過(guò)Akt和p53/p21依賴的信號(hào)通路上調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶的表達(dá)，誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤癌衰老樣生長(zhǎng)阻滯。Rg3誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡與抑制NF-κB信號(hào)通路，可能是通過(guò)抑制NF-κB與FUT4啟動(dòng)子的結(jié)合，降低NF-κB的易位和轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)NF-κB下游分子的表達(dá)[22]。熱處理西洋參(HAG)產(chǎn)生的活性成分-20(S)-Rg3促進(jìn)人胃癌細(xì)胞凋亡通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的表達(dá)和激活。Rg3增加Bax/Bcl-2，線粒體膜電位的去極化和細(xì)胞色素C增加[23]。同樣，介導(dǎo)的影響是通過(guò)降低細(xì)胞活力和線粒體膜電位，線粒體細(xì)胞色素C的釋放，Caspase-3和Bax蛋白的表達(dá)增加，Bcl-2蛋白的表達(dá)降低。以上研究證明Rg3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用主要是針對(duì)Bax/Bcl-2、Caspase家族、PI3K/Akt、p53/p21、NF-κB/FUT4和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)通路的比例。

1.1.4 抑制腫瘤血管生成 當(dāng)腫瘤血管不受控制和不規(guī)則的形成時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)迅速。因此，抑制血管生成被認(rèn)為是抑制腫瘤增殖和遷移的有效手段。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種相對(duì)常見和致命的成人原發(fā)性腦腫瘤。低劑量節(jié)律學(xué)和替莫唑胺通過(guò)靶向血管生成治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。低劑量節(jié)律學(xué)和替莫唑胺聯(lián)合Rg3在大鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的應(yīng)用對(duì)血管生成具有加性抑制作用，可增強(qiáng)低劑量節(jié)律學(xué)和替莫唑胺對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效[24]。Rg3與導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)聯(lián)合治療可縮小腫瘤體積、微血管密度，減少腫瘤轉(zhuǎn)移，抑制CD31和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 2(VEGF-R2)磷酸化的蛋白表達(dá)[25]。Rg3聯(lián)合吉西他濱治療小鼠Lewis 肺癌，不僅可增強(qiáng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，也可增加腫瘤壞死的速度，并明顯減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，縮小微血管密度以及血流和收縮速度峰值(PSV)[26]。此外，Guo等[27]認(rèn)為Rg3通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cadherin)、Ephrina型受體2(EphA-2)的表達(dá)，明顯抑制胰腺癌中血管生成擬態(tài)的形成，基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)蛋白及mRNA水平。Chen等[28]研究表明，Rg3在缺氧條件下作用于人食管癌細(xì)胞系Eca-109和786-0細(xì)胞，抑制缺氧誘導(dǎo)的HIF-1α、環(huán)氧化酶-2(COX-2)和NF-κB表達(dá)，降低缺氧誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)和JNK磷酸化，下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制腫瘤血管生成。Rg3被認(rèn)為可以抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的增殖、細(xì)胞遷移、EPC管形成，并在體外減弱VEGF依賴的p38/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)的磷酸化級(jí)聯(lián)，同時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)VEGF依賴的腫瘤血管生成[29]?？傊?，Rg3抑制血管生成的機(jī)制主要以VEGF、p38/ERK信號(hào)通路和ephrin受體為靶點(diǎn)。

1.1.5 改善免疫功能 現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展表明，免疫功能的穩(wěn)定性在腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)和回歸中起著重要作用。Rg3緩解環(huán)磷酰胺(CTX)誘導(dǎo)免疫抑制通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬，增加相關(guān)免疫因子的釋放[免疫球蛋白G(IgG)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)]和T細(xì)胞活動(dòng)，并調(diào)節(jié)Th1/Th2 CTX誘導(dǎo)免疫抑制小鼠[30]。研究證實(shí)，肝細(xì)胞癌H22移植腫瘤20(S)-Rg3和20(R)-Rg3治療后的生長(zhǎng)明顯抑制，含H22的小鼠免疫更強(qiáng)，這可能是歸因于刺激Cona誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖和增加Th1型細(xì)胞因子、IL-2和干擾素-γ(IFN-γ)[31]。Rg3增強(qiáng)紅參制劑(Rg3-RGP)對(duì)人非小細(xì)胞肺癌(H460)具有細(xì)胞毒性，促進(jìn)體內(nèi)淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)血液巨噬細(xì)胞的碳顆粒吞噬指數(shù)，說(shuō)明Rg3-RGP通過(guò)間接增強(qiáng)免疫力發(fā)揮重要的抗腫瘤作用[32]。

2 人參皂苷Rg3治療心血管疾病

研究證明，人參皂苷Rg3對(duì)心血管疾病存在重要影響(見圖1)。Guo等[33]研究表明，20(S)-Rg3可抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，20(S)-Rg3治療后，斑塊縮小，血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖受到抑制。Rg3還可以通過(guò)降低三酰甘油、低密度脂蛋白。在低密度脂蛋白基因敲除(LDLR-/-)小鼠中，逆轉(zhuǎn)M1型極化為M2表型，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化損傷穩(wěn)定性，并通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)依賴機(jī)制減輕斑塊負(fù)荷[34]。在晚期糖基化終末產(chǎn)物處理的巨噬細(xì)胞和糖尿病小鼠模型中，富含Rg3的紅參提取物(Rg3-RGE)不僅具有有效的降壓作用，降低自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)病人的收縮壓和舒張壓，提高主動(dòng)脈內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化水平[35]。并且Rb1和Rg3共同給予SHR大鼠，可改善心室重構(gòu)，減弱SHR心肌腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性，降低TGF-β1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和內(nèi)皮素-1(ET-1)水平[36]。Rg3可明顯降低收縮壓、舒張壓和腎素活性(RA)，增強(qiáng)對(duì)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶的抑制作用，增加一氧化氮(NO)的含量，發(fā)揮降壓作用[37]。Rg3通過(guò)增加左室縮短和射血分?jǐn)?shù)，降低左室舒張末期內(nèi)徑、收縮壓和左室內(nèi)壓變化速率(±dp/dt)，抑制凋亡細(xì)胞Caspase-3活化，降低TNF-α和IL-1水平，誘導(dǎo)心肌缺血再灌注SD大鼠心功能障礙[7]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)利用心肌缺血再灌注損傷大鼠模型和新生大鼠心肌細(xì)胞(NRC)來(lái)研究Rg3的藥理作用，結(jié)果表明，Rg3通過(guò)Akt/eNOS信號(hào)和Bcl-2/Bax通路發(fā)揮心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的心臟保護(hù)作用。Rg3可降低左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室短軸縮短率，促進(jìn)細(xì)胞活力，減少氧化損傷和細(xì)胞凋亡，從而改善阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性[38]，并且F127膠束聯(lián)合使用阿霉素可降低阿霉素的心臟毒性，改善線粒體和代謝功能，減少ROS的產(chǎn)生，從而對(duì)心臟發(fā)揮保護(hù)作用[39]。

圖1 人參皂苷Rg3治療心血管疾病

3 人參皂苷Rg3對(duì)其他疾病的藥理活性

人參皂苷Rg3除了對(duì)腫瘤、心血管疾病有明顯的藥理作用，另外有部分文獻(xiàn)表明，Rg3還具有抗炎、抗病毒、抗抑郁、抗疲勞、抗衰老、減輕肺損傷的藥理特性。

3.1 神經(jīng)保護(hù)作用 Rg3是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的原人參二醇。Kim等[40]研究了Rg3對(duì)大鼠脊髓損傷(SCI)的神經(jīng)保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Rg3可抑制脊髓損傷后的神經(jīng)元凋亡和炎癥反應(yīng)，可明顯恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，減少脊髓組織損傷。Rg3可以保護(hù)神經(jīng)元免受朊病毒蛋白(PrP)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和由自噬通量引起的線粒體損傷。Rg3降低cocl2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷模型的ROS，抑制缺血/再灌注損傷大鼠細(xì)胞凋亡，增加線粒體膜電位，縮小腦梗死體積，改善顱神經(jīng)功能障礙[41]。糖皮質(zhì)激素地塞米松降低神經(jīng)SHSY-5Y細(xì)胞活力，增加大鼠腦器官類型海馬切片培養(yǎng)細(xì)胞mRNA表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而Rg3和Rb1可以逆轉(zhuǎn)地塞米松的損傷作用[42]。因此，Rg3主要通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)毒性對(duì)神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)作用。

3.2 抗炎作用 炎癥是一種重要的生理反應(yīng)，由于炎癥介質(zhì)的持續(xù)釋放，炎癥與大多數(shù)疾病有關(guān)。Rg3通過(guò)抑制NF-κB介導(dǎo)的細(xì)胞因子/趨化因子[如白細(xì)胞介素-4(IL-4)、TNF-α、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子]，調(diào)節(jié)NF-κB的活性，對(duì)A549細(xì)胞和人哮喘氣道上皮組織中IL-1誘導(dǎo)的炎癥產(chǎn)生抗炎作用[43]。Rg3在人類肥大細(xì)胞-1(HMC-1)和大鼠嗜堿性細(xì)胞白血病細(xì)胞RBL-2H3中，通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平和鈣流入減少組胺釋放激活肥大細(xì)胞，調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/NF-κB和受體相互作用蛋白激酶2(RIP2)/Caspase-1信號(hào)通路發(fā)揮抗過(guò)敏作用[44]。Rg3通過(guò)誘導(dǎo)M2標(biāo)記基因的表達(dá)，抑制M1標(biāo)記基因的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，加速炎癥反應(yīng)的消退[45]。20(R)-Rg3通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，減輕肝細(xì)胞壞死和凋亡。Hou等[3]用Rg3和Rh2治療三甲基素中毒誘導(dǎo)的小鼠模型的神經(jīng)退行性變，結(jié)果表明，Rg3和Rh2可明顯降低三甲基素誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作和行為改變，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，選擇性上調(diào)PI3K/Akt，抑制ERK激活。Rg3能夠通過(guò)調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)來(lái)抑制NO的產(chǎn)生，從而抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)的致死性內(nèi)毒素休克和炎癥小體的s-亞硝基化和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的產(chǎn)生。Rg3還能抑制脂多糖或紫外線照射誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和人永生化表皮細(xì)胞(HaCaT)中的ROS水平，從而防止脾細(xì)胞凋亡。因此，Rg3可能作為治療炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的雙重治療調(diào)節(jié)劑[46]，并主要靶向PI3K/AKT、MAPK/NF-κB信號(hào)通路和炎性因子。

3.3 抗病毒 據(jù)報(bào)道，口服Rb2及其水解液20(S)-Rg3可以預(yù)防輪狀病毒(RV)感染。研究人員使用1.5×10斑塊形成單位/RV菌株SA11治療新生小鼠(10 d齡)，評(píng)價(jià)人參皂苷對(duì)RV感染的保護(hù)作用。結(jié)果表明，持續(xù)給藥20(S)-Rg3可降低RV感染小鼠腸道內(nèi)的病毒滴度，并預(yù)防了RV感染[47]。此外，Rg3治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的細(xì)胞，使HCV核心蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)p21表達(dá)水平的降低，這是增加周期蛋白依賴性激酶1活性所必需的。在HCV誘導(dǎo)的線粒體裂變后，Rg3也能恢復(fù)HCV誘導(dǎo)的線粒體裂變后的線粒體自噬[4]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Rg3通過(guò)降解腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子活化激酶-1和抑制c-Junn端激酶/AP-1信號(hào)通路，減少了乙肝表面抗原、e抗原和乙肝病毒顆粒的分泌[48]。

3.4 抗抑郁 抑郁癥是一種心理健康問(wèn)題，定義為無(wú)休止的抑郁情緒。疲勞、疼痛、對(duì)預(yù)期活動(dòng)失去興趣和睡眠障礙是抑郁情緒中出現(xiàn)的一些身體特征。Rg3可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗抑郁作用。Kang等[49]在尾懸掛試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)抑郁動(dòng)物模型中通過(guò)脂多糖誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為。Rg3治療后，小鼠血漿IL-6和TNF-α水平升高，吲哚-2，3-雙加氧酶(IDO)mRNA表達(dá)降低，色氨酸-犬尿氨酸代謝恢復(fù)。此外，Rg3通過(guò)改變N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)處理的HT22小鼠海馬神經(jīng)元的細(xì)胞周期來(lái)恢復(fù)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡。Rg3通過(guò)磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和激活腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)抗抑郁作用，從而介導(dǎo)慢性輕度應(yīng)激模型中明顯的生理和行為變化[50]。在慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激(CSDS)抑郁模型中，Rg3恢復(fù)了CSDS誘導(dǎo)的海馬BDNF信號(hào)通路的衰減，并預(yù)防了CSDS引起的抑郁癥狀[6]。

3.5 抗疲勞 Rg3被證明可以緩解疲勞，疲勞這是一種伴隨各種情況的非特異性癥狀。有研究建立大鼠術(shù)后疲勞綜合征(POFS)模型，結(jié)果表明，Rg3明顯增加了進(jìn)食頻率，減緩了休息時(shí)間，激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)，抑制了p53的轉(zhuǎn)錄活性，因此，Rg3可能通過(guò)提高運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和增加沉默信息調(diào)節(jié)因子1去乙?；富钚詠?lái)預(yù)防疲勞[5]。采用多步乳化法制備了裝載Rg3的殼聚糖微球，發(fā)現(xiàn)裝載Rg3的殼聚糖微球可延長(zhǎng)小鼠負(fù)重游泳時(shí)間，上調(diào)肝糖原、乳酸脫氫酶水平，降低乳酸和血清尿素氮水平，從而發(fā)揮抗疲勞作用[51]。在疲勞動(dòng)物模型中建立負(fù)重強(qiáng)迫游泳，發(fā)現(xiàn)疲勞導(dǎo)致多巴胺的減少，這可能部分是由于酪氨酸羥化酶表達(dá)和磷酸化的變化，而Rg3逆轉(zhuǎn)了這些疲勞誘導(dǎo)的病理變化?？赡艿臋C(jī)制包括調(diào)控蛋白激酶Aα(PKAα)、ERK1/2、Akt和α-突觸核蛋白活性(α-synuclein)[52]。

3.6 抗衰老 近年來(lái)，從面霜到面膜，抗衰老補(bǔ)充劑都被用于延緩或中止衰老。這些補(bǔ)充劑大多含有來(lái)自天然來(lái)源的成分或天然產(chǎn)品。20(S)-Rg3通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt、mTOR和激活sirtuin3/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC1α)來(lái)促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，從而逆轉(zhuǎn)人真皮成纖維細(xì)胞(HDFs)的復(fù)制衰老[53]。蛋白質(zhì)組學(xué)方法表明，20(S)-Rg3通過(guò)誘導(dǎo)線粒體過(guò)氧化物還原蛋白(PRDX3)的轉(zhuǎn)錄和翻譯增加，至少部分逆轉(zhuǎn)了HDFs的衰老[54]。Lee等[55]發(fā)現(xiàn)Rg3可以恢復(fù)三磷酸腺苷(ATP)和膜電位，增加紫外線輻射誘導(dǎo)的損傷皮膚細(xì)胞的細(xì)胞增殖基因和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)。這說(shuō)明Rg3通過(guò)靶向PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)線粒體功能，發(fā)揮抗衰老作用。

3.7 減輕肺損傷 急性肺損傷是一種常見的臨床疾病。Yang等[56]研究了Rg3對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷的影響，發(fā)現(xiàn)Rg3降低了促炎介質(zhì)(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)水平，并增加了抗炎細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-10(IL-10)和腫瘤壞死因子-β(TGF-β)]的產(chǎn)生，以減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷。其潛在的機(jī)制是通過(guò)MERTK依賴的激活和下游的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)的。此外，脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷導(dǎo)致病理改變，包括上調(diào)NF-κB/p65磷酸化和下游COX-2表達(dá)，觸發(fā)肺組織中NF-κB信號(hào)，增加肺干重比(W/D)和促炎細(xì)胞因子水平。與預(yù)期的一樣，Rg3干預(yù)逆轉(zhuǎn)了脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷的病理改變[57]。雖然Rg3對(duì)BEAS-2B細(xì)胞的增殖和凋亡沒(méi)有明顯影響，但Rg3通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和激活PI3K和MAPK信號(hào)通路來(lái)預(yù)防高血糖誘導(dǎo)的肺損傷[58]。因此，Rg3減少肺損傷的靶點(diǎn)始終圍繞著PI3K/Akt/mTOR/NF-κB/MAPK信號(hào)通路抑制炎癥。

4 小結(jié)與展望

人參皂苷Rg3作為一種活血產(chǎn)品，預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，具有廣闊的發(fā)展前景。Rg3還能抵抗心血管疾病，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，以及抗炎、抗病毒、抗抑郁、抗疲勞、抗衰老，減輕肝、肺損傷。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)Rg3作用于心臟、肝、肺、腎、骨髓和神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，它是相對(duì)安全的。然而，Rg3有其局限性。首先，Rg3在全球范圍內(nèi)的應(yīng)用范圍較窄，而Rg3在我國(guó)主要用于癌癥治療，在心血管疾病，神經(jīng)保護(hù)等方面的藥理作用并未得到有效的開發(fā)，Rg3的口服生物利用度較低也限制了Rg3的應(yīng)用。仍有必要評(píng)估這些優(yōu)化療法的體內(nèi)療效,開發(fā)新的Rg3類似物提高生物利用度特性。而且，基于這些研究，還沒(méi)有進(jìn)行實(shí)際的臨床治療。目前迫切需要對(duì)Rg3的詳細(xì)、合理的分子機(jī)制進(jìn)行研究，以證實(shí)其有效性和更好的臨床應(yīng)用。