何智富，伍少霞，馬可澤，盧少晶，陳素君

[東莞市第八人民醫(yī)院(東莞市兒童醫(yī)院) PICU，廣東 東莞 523321]

膿毒癥主要由病毒、細(xì)菌及真菌等微生物引發(fā)，主要表現(xiàn)是組織細(xì)胞受損及微循環(huán)障礙，隨病情發(fā)展可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征、膿毒癥休克等，屬于危重患兒主要死亡原因之一。該病為機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，對(duì)于患者健康造成了極為嚴(yán)重的影響。膿毒癥患兒的PICU治療過(guò)程中，常出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，從而導(dǎo)致有害的病理效應(yīng)出現(xiàn)，患兒免疫功能降低，機(jī)體炎性反應(yīng)增加，而炎性因子會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生破壞，導(dǎo)致患兒的心功能受到損傷。為了有效保障患兒的安全，在治療過(guò)程中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對(duì)患兒血糖數(shù)值進(jìn)行相應(yīng)的管理與控制?，F(xiàn)階段部分研究建議將患兒血糖控制在10.0 mmol/L之內(nèi)。本研究針對(duì)在PICU膿毒癥患兒治療過(guò)程中采用不同血糖控制水平對(duì)于患兒炎性反應(yīng)狀態(tài)與臨床治療效果所造成的影響進(jìn)行了分析與探索，現(xiàn)將研究?jī)?nèi)容整理匯報(bào)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2019年12月期間東莞市第八人民醫(yī)院(東莞市兒童醫(yī)院)收治的PICU膿毒癥患兒中選取50例作為本次研究的對(duì)象，采用隨機(jī)列表法將患兒分為兩組進(jìn)行治療干預(yù)，其中，對(duì)照組男15例，女10例；患兒年齡2～10歲，平均年齡(6.14±0.52)歲；嚴(yán)重膿毒癥11例，一般膿毒癥14例；顱內(nèi)感染3例，泌尿系統(tǒng)感染6例，肺部感染8例，軟組織感染4例，腹腔感染4例。研究組男13例，女12例；患兒年齡3～10歲，平均年齡(6.45±0.39)歲；嚴(yán)重膿毒癥12例，一般膿毒癥13例；顱內(nèi)感染5例，泌尿系統(tǒng)感染5例，肺部感染6例，軟組織感染2例，腹腔感染7例?；純航M間數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。研究?jī)?nèi)容上報(bào)本院倫理委員會(huì)并獲得通過(guò)，患者家長(zhǎng)對(duì)此知情同意并簽字。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(對(duì)于疑似感染患者，膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評(píng)分較基線上升不少于2分就可診斷是膿毒癥)的患兒；(2)年齡不低于30 d的患兒；(3)入住兒科重癥監(jiān)護(hù)病房＞3 d的患兒。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入住兒科重癥監(jiān)護(hù)病房三天以內(nèi)的患兒；(2)在入院時(shí)診斷是糖尿病患者糖耐量減低的患兒；(3)合并腫瘤的患兒；(4)對(duì)于胰島素過(guò)敏的患兒。

1.2 方法

采用微量血糖儀(生產(chǎn)廠家：拜耳(中國(guó))有限公司，產(chǎn)品型號(hào)1455)對(duì)患兒血糖水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。常規(guī)血糖監(jiān)測(cè)頻率為1次/4 h，在對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整后，監(jiān)測(cè)頻率為1次/h。患兒血糖控制方法同糖尿病患者，使用胰島素微量注射泵對(duì)患兒進(jìn)行胰島素持續(xù)泵注。藥物起始劑量依據(jù)患兒體重進(jìn)行計(jì)算，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)為0.1 U/kg，在治療過(guò)程中，依據(jù)患兒血糖實(shí)際情況與目標(biāo)值進(jìn)行藥物用量的有效控制，依據(jù)患者血糖水平和胰島素敏感系數(shù)來(lái)調(diào)整胰島素劑量。在此過(guò)程中，若患兒血糖水平超過(guò)目標(biāo)值范圍，應(yīng)適當(dāng)增加胰島素用量，增加量=(當(dāng)前血糖值-目標(biāo)血糖值)×18/胰島素敏感系數(shù)。若患兒血糖水平低于目標(biāo)值范圍，應(yīng)適當(dāng)靜注適量50%葡萄糖溶液或降低泵注速度。

1.3 觀察標(biāo)準(zhǔn)

治療兩周后，觀察兩組患兒的炎性反應(yīng)指標(biāo)與臨床治療效果：(1)炎性反應(yīng)指標(biāo)：分別于進(jìn)入PICU前、進(jìn)入PICU 1 d、進(jìn)入PICU 3 d、進(jìn)入PICU 7 d后取靜脈血3～5 mL并分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、Wnt5a及白介素-4(IL-4)水平；(2)臨床治療效果：主要包括PICU治療用時(shí)、MODS發(fā)生率(≥2個(gè)器官或系統(tǒng)功能障礙的臨床綜合征)及死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

在進(jìn)入PICU前，兩組患兒TNF-α、Wnt5a及IL-4指標(biāo)之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。在進(jìn)入PICU 1 d、進(jìn)入PICU 3 d、進(jìn)入PICU 7 d后，兩組患兒TNF-α與Wnt5a水平均出現(xiàn)降低趨勢(shì)，且研究組下降幅度大于對(duì)照組，差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。經(jīng)過(guò)治療后，兩組患兒IL-4指標(biāo)均出現(xiàn)明顯波動(dòng)，在進(jìn)入PICU 1 d、進(jìn)入PICU 3 d時(shí)，該指標(biāo)明顯上升。經(jīng)過(guò)治療后，隨著患兒炎癥情況的緩解，在進(jìn)入PICU 7 d時(shí)，該指標(biāo)出現(xiàn)下降趨勢(shì)，在其過(guò)程中，研究組在進(jìn)入PICU 1 d時(shí)，該指標(biāo)高于對(duì)照組，在進(jìn)入PICU 3 d、進(jìn)入PICU 7 d時(shí)，該指標(biāo)低于對(duì)照組，差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒炎性反應(yīng)指標(biāo)比較(± s )

2.2 兩組患兒臨床治療效果比較

研究組PICU治療用時(shí)短于對(duì)照組，顯示差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；研究組MODS發(fā)生率與死亡率低于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床治療效果比較[± s ，n(%)]

3 討 論

相關(guān)研究表明，膿毒癥主要表現(xiàn)為全身性炎癥反應(yīng)，可對(duì)組織細(xì)胞造成損傷，同時(shí)伴有微循環(huán)功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)MODS出現(xiàn)，最終造成患者死亡。實(shí)踐表明，在該病治療過(guò)程中，患者血糖數(shù)值往往容易出現(xiàn)升高趨勢(shì)。對(duì)于患兒而言，治療過(guò)程中出現(xiàn)的應(yīng)激性高血糖反應(yīng)會(huì)對(duì)其身體造成不良影響，從而誘發(fā)病理反應(yīng)的出現(xiàn)，進(jìn)而削弱患兒機(jī)體免疫功能，造成炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加劇，從而造成患兒心功能出現(xiàn)受損情況，極大地威脅了患兒的生命安全。

膿毒癥患者常出現(xiàn)機(jī)體高代謝情況，即便是患者有糖尿病病史，也易出現(xiàn)糖耐量異常及高血糖。分析原因是在感染應(yīng)激下，膿毒癥患者的胰島素反向調(diào)節(jié)激素分泌明顯增加，比如糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素及胰高血糖素等，大量釋放致炎細(xì)胞因子，且急性免疫反應(yīng)被啟動(dòng)，導(dǎo)致全身性胰島素抵抗，出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖。而高血糖對(duì)會(huì)產(chǎn)生較多的危害：(1)高血糖會(huì)增加機(jī)體的分解代謝、影響負(fù)氮平衡、減少瘦組織量、影響創(chuàng)口愈合、增加感染率風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)血糖水平達(dá)11.12 mmol/L后，會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞趨化、吞噬和黏附功能降低等情況，殺菌活性受到損傷，天然免疫系統(tǒng)抵御感染源的能力下降，并且會(huì)損害補(bǔ)體活性，同時(shí)可導(dǎo)致黏附分子增加，上述異常易致使感染出現(xiàn)。(2)高血糖會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)紊亂，形成高滲透壓，出現(xiàn)高滲性脫水及滲透性利尿，而導(dǎo)致水電解質(zhì)、酸堿等平衡紊亂，如果處理不及時(shí)，會(huì)出現(xiàn)糖尿病高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸酸中毒等情況，可致使患者死亡。代謝紊亂、酸中毒會(huì)對(duì)心肌的收縮力及外周血管的張力產(chǎn)生抑制，尤其是對(duì)既往合并心肌病、周?chē)懿∽?、冠心病的重癥患者來(lái)說(shuō)，會(huì)使血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定程度加重，進(jìn)而導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫程度加重。(3)機(jī)體血糖升高后，炎癥反應(yīng)程度、血管內(nèi)皮損傷程度會(huì)加重，利于血栓的形成。所以，醫(yī)療人員應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)清高血糖對(duì)于患兒預(yù)后的影響，從而合理做好血糖控制工作的開(kāi)展與落實(shí)。

TNF-α、Wnt5a及IL-4在炎癥反應(yīng)控制方面具有重要的指導(dǎo)意義。其中，TNF-α作為促炎介質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)炎癥因子的誘導(dǎo)，從而導(dǎo)致炎癥問(wèn)題的出現(xiàn)，在膿毒癥的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，TNF-α是最先合成的一種促炎介質(zhì)，同時(shí)也是炎性反應(yīng)最主要的一個(gè)啟動(dòng)因子，通過(guò)對(duì)其他炎性介質(zhì)釋放產(chǎn)生刺激而導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子出現(xiàn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)過(guò)度的炎性反應(yīng)、凝血障礙、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等癥狀，還易導(dǎo)致患者出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征，甚至是死亡；Wnt5a可對(duì)患者炎癥反應(yīng)進(jìn)行介導(dǎo)，其屬于具有高度特異性的旁分泌和自分泌的巨噬細(xì)胞來(lái)源的一種效應(yīng)因子，介導(dǎo)了患者全身或者局部的炎性反應(yīng)，當(dāng)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)受到病原體的刺激后，TLR被活化，在持續(xù)活化的情況下，TLR對(duì)核因子κB產(chǎn)生刺激，使Wnt5a表達(dá)提高，如果Wnt5a過(guò)度表達(dá)，且對(duì)Wnt/Frizzled信號(hào)通路進(jìn)行激活，則促炎因子及趨化因子的表達(dá)上調(diào)，使患者的炎性反應(yīng)加重。相比之下，作為抗炎介質(zhì)，IL-4可以有效實(shí)現(xiàn)患兒炎癥情況的干預(yù)，對(duì)于患兒健康的保障具有積極價(jià)值。IL-4主要是由肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及Th2細(xì)胞等產(chǎn)生，可驅(qū)動(dòng)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞亞群的繁殖，對(duì)TH1細(xì)胞的活化和促炎介質(zhì)的分泌進(jìn)行抑制，確保Th1細(xì)胞/Th2細(xì)胞維持動(dòng)態(tài)平衡，而達(dá)到免疫保護(hù)的作用。與TNF-α與Wnt5a變化情況相比，IL-4表現(xiàn)出先高后低的變化趨勢(shì)。對(duì)此，研究人員表示，這與患兒炎癥情況的變化之間具有密切聯(lián)系。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)對(duì)血糖進(jìn)行合理管控，有利于實(shí)現(xiàn)患兒TNF-α與Wnt5a指標(biāo)的可以控制，從而有利于其炎性反應(yīng)的抑制。同時(shí)，在IL-4指標(biāo)方面，通過(guò)對(duì)患兒病情進(jìn)行控制，該指標(biāo)可以得到合理的提升與優(yōu)化，對(duì)于患兒健康的維系具有重要的意義與價(jià)值?；谘强刂?，有利于促進(jìn)患兒治療效果的合理提升與顯著優(yōu)化。

研究顯示，研究組患兒在炎癥指標(biāo)改善情況與治療時(shí)間方面均優(yōu)于對(duì)照組，由此表明血糖控制水平的降低有利于其治療效果的優(yōu)化。而且，研究組患兒在MODS發(fā)生率與死亡率方面均優(yōu)于對(duì)照組，由此表明血糖控制水平的降低可降低MODS、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，同血糖指標(biāo)控制在6.1～8.5 mmol/L的膿毒癥患兒相比，把膿毒癥患兒的血糖指標(biāo)控制在4.5～6.0 mmol/L，更能夠抑制Wnt5a及TNF-α的表達(dá)，使患兒炎性反應(yīng)減輕，改善預(yù)后。分析原因可能是：當(dāng)膿毒癥患兒的血糖水平控制在4.5～6.0 mmol/L時(shí)，可改善患兒的血流動(dòng)力學(xué)和代謝紊亂，抑制TNF-α表達(dá)；當(dāng)TNF-α水平下降時(shí)，對(duì)核因子κB產(chǎn)生的刺激減輕，再加上血糖被可追蹤4.5～6.0 mmol/L，患兒的巨噬細(xì)胞功能損害受限，改善免疫功能，最終降低Wnt5a的水平?；純篒L-4水平先升高后降低，分析原因可能是：患兒前期病情比較重，存在強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，為抗炎及促炎因子達(dá)到平衡，機(jī)體會(huì)大量釋放IL-4，使其水平急劇升高，隨著患兒病情好轉(zhuǎn)，其水平降低。同時(shí)還說(shuō)明血糖控制在4.5～6.0 mmol/L時(shí)，膿毒癥患兒的IL-4表達(dá)水平比較高，可促進(jìn)患兒更早實(shí)現(xiàn)抗炎及促炎因子的平衡，改善預(yù)后。值得注意的是，在患者的血糖控制在4.5～6.0 mmol/L時(shí)，重癥患者已出現(xiàn)低血糖，特別是對(duì)患兒來(lái)說(shuō)，因?yàn)槠浯嬖谝葝u素抵抗現(xiàn)象及胰島β細(xì)胞功能不完善等，更易出現(xiàn)低血糖。所以要做好患兒的血糖管理，在胰島素應(yīng)用中，增加患兒血糖水平的監(jiān)測(cè)頻率，根據(jù)實(shí)際情況和目標(biāo)值調(diào)整藥物用量。通過(guò)有效的血糖管理，研究組患兒均未發(fā)生低血糖。

綜上所述，在膿毒癥患兒治療過(guò)程中，通過(guò)將其血糖控制在4.5～6.0 mmol/L內(nèi)，對(duì)于患兒治療質(zhì)量的提升具有積極作用，值得應(yīng)用。