嚴(yán)子淳，陳曉婭，曾 春，鄭 橋，史卓偉，李詠梅

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis， MS)為自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘病變，患者存在大腦皮層及深部灰質(zhì)損傷[1-2]，與其殘疾程度、認(rèn)知障礙及繼發(fā)進(jìn)展型MS密切相關(guān)[3-4]。高分辨率結(jié)構(gòu)MRI可區(qū)分大腦灰質(zhì)與白質(zhì)等結(jié)構(gòu)并量化皮層厚度；雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)(double inversion recovery， DIR)序列可提高皮層與病灶的對(duì)比度[5]，提高對(duì)于早期MS皮層病灶的檢出率[6]。本研究聯(lián)合采用高分辨率結(jié)構(gòu)MRI和DIR觀察復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting MS， RRMS)患者大腦皮層厚度改變，并探討其與皮層病灶及認(rèn)知功能損害的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年6月—2020年12月41例于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的RRMS患者(RRMS組)，男13例，女28例，年齡19～61歲，平均(34.4±10.8)歲；平均數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(digit span test， DST)評(píng)分(13.2±2.6)分，平均符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)(symbol digit modalities test， SDMT)評(píng)分(45.3±16.9)分；符合文獻(xiàn)[7]診斷RRMS標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并神經(jīng)系統(tǒng)其他疾??；②臨床信息不完整或圖像存在偽影；③MR掃描禁忌證。同期納入30名年齡、性別相匹配的健康志愿者作為對(duì)照組，男9名，女21名，年齡22～50歲，平均(37.8±8.4)歲；中位DST評(píng)分14.5(14.0，16.0)分，平均SDMT評(píng)分(53.5±8.9)分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。檢查前所有受檢者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR掃描儀，32通道標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈；顱腦3D-T1W：TR 2 300 ms，TE 2.26 ms，F(xiàn)A 8°，矩陣256×256，層厚1.0 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm；3D液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery， FLAIR)序列：TR 5 000 ms，TE 388 ms，矩陣256×256，層厚1.0 mm，體素0.5 mm×0.5 mm×1 mm；3D-DIR序列，TR 7 500 ms，TE 318 ms，矩陣256×256，層厚1.0 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 勾畫病灶與測(cè)量 由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射科醫(yī)師采用ITK-SNAP(www.itksnap.org)軟件于軸位、矢狀位和冠狀位3D-DIR圖像中同時(shí)識(shí)別病灶并手動(dòng)進(jìn)行3D分割，記錄病灶數(shù)量，軟件自動(dòng)計(jì)算病灶體積；將皮層病灶分為近皮質(zhì)病灶、單純皮質(zhì)內(nèi)病灶及白質(zhì)-皮質(zhì)混合病灶[8]，見圖1。

2.2 顱腦體積 RRMS組患者灰質(zhì)體積小于對(duì)照組(P<0.05)、白質(zhì)體積大于對(duì)照組(P<0.05)；組間顱內(nèi)總體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.3 皮層病灶 41例RRMS患者中，36例(36/41，87.80%)可見皮層病灶；共檢出186個(gè)皮層病灶，總體積16 880 mm3；每例患者皮層病灶中位數(shù)為4.0(2.0，7.0)，皮層病灶體積中位數(shù)為219.0(107.0，681.0)mm3。相比對(duì)照組，RRMS組存在廣泛皮層萎縮(P均<0.05)，主要集中于額葉和顳葉，見圖2及表2。

1.3.3 皮層厚度 基于CAT12(http://www.neuro.uni-jena.de/CAT/)軟件對(duì)3D-T1WI進(jìn)行原點(diǎn)定位、線性和非線性配準(zhǔn)，分割后得到灰質(zhì)、白質(zhì)及顱內(nèi)總體積；以仿射變換算法將原始圖像配準(zhǔn)至蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)模板，納入分割質(zhì)量控制等級(jí)為B+及以上的圖像。選取CAT12中ROI板塊，獲取各腦區(qū)皮層厚度圖，以15 mm半高全寬高斯核對(duì)皮層厚度圖進(jìn)行平滑處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件及CAT12軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間行雙樣本t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用χ2檢驗(yàn)比較組間性別差異。以年齡、性別及顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量，對(duì)皮層厚度圖進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，并經(jīng)FWE校正。采用Spearman相關(guān)性分析評(píng)估RRMS患者皮層厚度與皮層病灶數(shù)量、體積、DST和SDMT評(píng)分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

1.簽署CRS MCAA，正式確認(rèn)實(shí)施AEOI。AEOI于2014年7月由OECD正式發(fā)布之后，全球許多國(guó)家和地區(qū)紛紛簽署金融賬戶稅收信息自動(dòng)交換的多邊協(xié)議(CRS MCAA)或者雙邊協(xié)議(CRS BCAA)，正式確認(rèn)實(shí)施AEOI。2014年10月29日，51個(gè)國(guó)家和地區(qū)派代表在柏林首次現(xiàn)場(chǎng)簽署了CRS MCAA。2016年5月12日，以色列與俄羅斯完成了CRS MCAA的簽署。根據(jù)OECD官方網(wǎng)站披露的信息，在G20的推動(dòng)下，截至2016年9月底，已有101個(gè)國(guó)家和地區(qū)承諾實(shí)施AEOI，其中，84個(gè)國(guó)家和地區(qū)簽署了CRS MCAA，包括G20全體成員在內(nèi)，正式確認(rèn)實(shí)施AEOI。

我慶幸自己作了這個(gè)選擇，我戰(zhàn)勝了自己的擔(dān)憂和不自信，也感悟到，凡事不要說不可能，也不要輕易否認(rèn)自己在某方面的潛能，最好的辦法就是去行動(dòng)去嘗試，誰能保證你不能收獲一個(gè)全新的自己呢。

1.3.2 結(jié)構(gòu)圖像預(yù)處理 采用MRIcron軟件(http://www.nitrc.org/projects/mricron)將3D-T1WI和3D-FLAIR圖像的DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為NIFTI格式文件。

裴主事有些緊張：“華老板從地?cái)偵鲜諄硪恢慌f香囊，繡工很精，說興許是宮里流出來的，只是太臟太舊。老板讓廚娘清洗一下，看看再說。廚娘將里面的殘香倒出來，放在窗臺(tái)上曬。黑咕隆咚的一小坨，也看不出好壞?！?/p>

表1 RRMS患者與健康人顱腦體積比較(cm3)

對(duì)原始圖像進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，排除運(yùn)動(dòng)偽影明顯的圖像。基于Matlab R2016a平臺(tái)，以病灶分割軟件[9]和SPM12軟件獲得FLAIR病灶蒙板；利用病灶填充軟件[10]填充RRMS患者結(jié)構(gòu)T1WI所示病灶。

2.1 基本資料 RRMS組與對(duì)照組性別(χ2=0.154，P=0.878)及年齡(t=-1.445，P=0.153)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RRMS組DST(Z=-3.279，P=0.001)及SDMT(t=-2.380，P=0.020)評(píng)分均低于對(duì)照組。

表2 RRMS患者與健康人大腦皮層厚度比較(mm)

2.4 相關(guān)性分析 皮層厚度與皮層病灶數(shù)量呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)包括左側(cè)島回、右側(cè)梭狀回和顳上回、雙側(cè)嗅皮質(zhì)、顳中回和額下回(r：-0.33～-0.49，P均<0.05)；與皮層病灶體積呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)包括左側(cè)外側(cè)眶額、旁中央小葉、頂上小葉、額極、額中回上部和島回、右側(cè)中央后回、顳下回和顳上回、雙側(cè)嗅皮質(zhì)、中央前回、顳極、顳中回、額中回下部、額下回和梭狀回(r：-0.33～-0.49，P均<0.05)；與DST評(píng)分呈正相關(guān)的腦區(qū)包括左側(cè)距狀旁回和右側(cè)額下回眶部(r=0.33、0.35，P均<0.05)；皮層厚度與SDMT評(píng)分未見顯著相關(guān)(P均>0.05)。

MS以白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)椴±順?biāo)志，同時(shí)存在廣泛皮層受累[7]。ERTAN等[11]以MR FLAIR序列進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)50% MS患者皮層存在病灶。與傳統(tǒng)的FLAIR序列相比，3D-DIR可在提高M(jìn)S病變對(duì)比度的同時(shí)實(shí)現(xiàn)高分辨率三維成像，并可無間隙掃描，采集各向同性數(shù)據(jù)后進(jìn)行任意層面重建，能夠更精確地定位病灶位置，進(jìn)而提高對(duì)于皮層病灶的檢出率[12]。本研究中87.80%(36/41)RRMS患者存在皮層病灶，與既往研究[11，13]結(jié)果相符。PARRA CORRAL等[13]于38例RRMS患者檢出328個(gè)皮層病灶，總體積為32 831 mm3；本組186個(gè)皮層病灶的總體積僅為16 880 mm3，可能本組患者年齡較小、病程較短，故皮層病灶數(shù)量及總體積較小，也可能與本研究同時(shí)于軸位、冠狀位、矢狀位圖像中識(shí)別病灶，判斷更加準(zhǔn)確有關(guān)。

3 討論

3.2.2 數(shù)據(jù)獲取測(cè)試 該部分是測(cè)試?yán)ハx生境移動(dòng)監(jiān)測(cè)軟件的數(shù)據(jù)獲取功能模塊在連接Bmob后端云服務(wù)器后能否正常監(jiān)聽到數(shù)據(jù)庫的更新，并將更新的數(shù)據(jù)獲取下來，步驟如下：

皮層厚度指大腦軟腦膜與白質(zhì)皮層外之間的距離，主要與神經(jīng)元密度有關(guān)，是更為直接的皮層形態(tài)學(xué)定量觀察指標(biāo)。本研究顯示，相比健康人，RRMS患者存在廣泛皮質(zhì)萎縮，主要集中于額葉和顳葉，表明RRMS神經(jīng)退行性變的病理性過程可致不可逆神經(jīng)元組織丟失，與既往研究[14]相似，但對(duì)其具體機(jī)制尚不清楚。STEENWIJK等[15]認(rèn)為皮質(zhì)萎縮與白質(zhì)病理改變相關(guān)；而GEISSELER等[16]提出局部皮質(zhì)脫髓鞘為皮質(zhì)組織丟失的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，RRMS患者部分額葉、顳葉及島葉皮層病灶數(shù)量與皮層厚度呈負(fù)相關(guān)；部分額葉、顳葉頂葉及島葉的皮層病灶體積與皮層厚度呈負(fù)相關(guān)，提示皮層病灶數(shù)量和體積可能影響皮層廣泛萎縮，但并非涉及所有萎縮區(qū)域，且相關(guān)度較低，即皮層病灶分布位置并不與皮層萎縮部位完全重疊，皮質(zhì)脫髓鞘很少與皮質(zhì)萎縮共同定位，與既往研究[13]相符。本研究并未對(duì)皮層病灶分布進(jìn)行分析，但既往研究[13]結(jié)果顯示皮層病灶主要分布在額葉、顳葉及頂葉，故推測(cè)皮層病灶數(shù)量及體積與皮層厚度的高相關(guān)性可能受病灶分布的影響，與分布概率呈正相關(guān)。

額葉皮層通過引導(dǎo)外部刺激可影響工作記憶功能[17]，臨床可根據(jù)DST評(píng)分評(píng)估MS患者工作記憶是否受損。距狀旁回屬枕葉皮層，參與視覺聯(lián)想，不斷與顳葉及頂葉大腦其他結(jié)構(gòu)進(jìn)行交流以形成完整圖像，與邊緣系統(tǒng)關(guān)系密切；而邊緣系統(tǒng)則影響大腦記憶功能。本研究結(jié)果顯示，RRMS患者左側(cè)距狀旁回、右側(cè)額下回眶部皮層厚度與其DST評(píng)分呈正相關(guān)，提示RRMS患者工作記憶受損與相關(guān)功能皮層萎縮有關(guān)。

1.2.1 腹式呼吸訓(xùn)練 患者取仰臥位、半臥位或半坐臥位，兩膝輕輕彎曲，使腹肌松弛，一手放在胸骨柄部控制胸部起伏，另一手放在臍部，以感覺腹部隆起程度和呼吸時(shí)幫助腹肌收縮。深吸氣腹部徐徐凸起后，憋氣約2 s，然后縮唇慢呼氣，呼氣時(shí)間是吸氣時(shí)間的2倍。每分鐘6次。每天進(jìn)行3次，每次訓(xùn)練20 min。

綜上所述，RRMS患者存在廣泛大腦皮層萎縮，且與皮層病灶數(shù)量、體積及認(rèn)知功能損害相關(guān)。但本研究樣本量小，所涉及神經(jīng)量表種類較少，且手動(dòng)勾畫皮層病灶，可能存在誤差，有待后續(xù)進(jìn)一步觀察。