茆麗娜， 董艷彬， 張忠滿， 王 喆， 周 春， 劉 圣， 李相成

腫瘤自發(fā)破裂出血，是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）不常見但嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與腫瘤短期迅速生長、肝功能惡化、血流動力學(xué)改變以及凝血功能異常等因素有關(guān)［1］。文獻(xiàn)報道，肝癌破裂出血患者急性期病死率為34%～71%；此外，腫瘤進(jìn)展迅速，復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率較高，患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差［1-2］。目前，日本的LCSGJ 腫瘤分期［3］和美國的AJCC/UICC腫瘤分期［4］，將破裂肝癌都劃分到TNM 分期中的Ⅳ期，即腫瘤終末期。

破裂出血肝癌的治療方式主要有保守治療、經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)或化療栓塞術(shù)（transarterial embolization/transarterial chemoembolization，TAE/TACE）和外科切除術(shù)。 保守治療主要適用于腫瘤終末期，肝功能嚴(yán)重惡化患者。對于肝功能欠佳或多灶性破裂HCC患者，介入治療（TAE/TACE）被證實是最佳的治療方式［5］。而對于可切除腫瘤患者，肝部分切除術(shù)也是一種較好的治療方式，優(yōu)于其他治療方式，患者遠(yuǎn)期預(yù)后相對較好［6］。 由于接受不同治療方式患者的基線資料異質(zhì)性較大，如腫瘤分期或肝功能狀態(tài)不同， 肝癌破裂出血急性期是直接行一期肝切除術(shù)，還是初診介入栓塞聯(lián)合分步肝切除術(shù)，目前尚沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)意見［6-8］。

本研究回顧性分析了149 例可切除破裂肝癌患者的臨床資料，以及影響患者生存期的預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012 年6 月至2018 年12 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的149 例急診可切除破裂出血肝癌患者的臨床資料。 原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》［9］，破裂出血診斷根據(jù)患者入院癥狀（突發(fā)性腹痛病史，低血壓等休克表現(xiàn)），結(jié)合影像學(xué)檢查（增強(qiáng)CT 或MR），部分患者腹腔穿刺抽出不凝血。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為可切除破裂出血肝癌；②破裂出血前無既往腫瘤治療病史；③臨床及隨訪資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不可切除的破裂出血肝癌；②破裂出血前接受過治療的復(fù)發(fā)性腫瘤；③術(shù)前及術(shù)后臨床資料不完整。 可切除破裂出血肝癌一般指：①患者肝功能Child-Pugh 分級A 級或B 級；②患者ECOG 體能評分≤2 分；③肝內(nèi)單發(fā)腫瘤或2～3 個腫瘤，但最大腫瘤直徑≤3 cm；④無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移。

1.2 治療策略

在決定患者治療方案前， 根據(jù)患者體能評分、肝功能情況、急診超聲、增強(qiáng)CT 和（或）MRI 等影像學(xué)檢查結(jié)果評估肝內(nèi)腫瘤的可切除性。 最終治療方案根據(jù)多學(xué)科會診（急診科、介入放射科及肝膽外科）的綜合臨床判斷，并結(jié)合患者或家屬的治療意愿執(zhí)行。

介入治療指患者首次住院，考慮肝癌破裂出血急性期，僅行TAE 治療：經(jīng)股動脈鞘插入5 F 肝管（美國Cook 公司）至腹腔動脈、肝總動脈及腸系膜上動脈造影，確定腫瘤范圍、破裂出血部位及血供情況。 診斷明確后采用同軸插管技術(shù)將2.7 F 的微導(dǎo)管（Progreat，日本泰爾茂公司）超選插管至腫瘤供血動脈分支內(nèi)。 在透視下通過微導(dǎo)管緩慢注射栓塞劑［碘油聯(lián)合明膠海綿顆?；騿渭働VA 顆粒（300～500 μm，美國COOK 公司）］直至血流停滯［10］。 隨訪期間發(fā)現(xiàn)接受首次TAE 患者肝內(nèi)殘余活性病灶，則再次住院行TACE 治療，術(shù)中常用的肝動脈灌注化療藥物包括雷替曲塞（4～6 mg）及洛鉑（20～30 mg），各類藥物的劑量根據(jù)患者的體表面積計算。 一期肝切除指破裂出血肝癌患者在首次住院期間，直接行肝部分切除術(shù)。 分步肝切除指患者首次住院期間先行TAE 止血治療，待患者病情穩(wěn)定，從破裂出血急性期恢復(fù)后， 在2 周至2 個月后再次行肝部分切除術(shù)。

1.3 術(shù)后觀察及隨訪

隨訪期間，每個月測量AFP 水平，6～8 周行增強(qiáng)CT 或MR 掃描，監(jiān)測肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。如果增強(qiáng)CT 或MR 發(fā)現(xiàn)有腫瘤復(fù)發(fā)， 則建議患者再次入院接受治療。 評價患者治療有效性的主要指標(biāo)為總體生存期，生存期計算方法為患者初診接受手術(shù)治療至死亡或末次隨訪。

1.4 變量分析

收集12 項可能影響可切除破裂出血肝癌患者生存預(yù)后的因素。 主要分為4 類：患者的一般情況（性別、年齡、術(shù)前休克史、乙肝史、肝硬化史）、肝功能狀態(tài)（Child-Pugh 分級）、腫瘤進(jìn)展情況（術(shù)前的AFP 值、破裂腫瘤位置、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、BCLC 分期）及治療方式。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。 采用Kaplan-Meier 法計算累積生存率。 采用單因素Cox回歸模型初步篩選患者生存期的影響因素，將單因素分析中P＜0.05 的變量納入多因素Cox 回歸，分析影響患者生存期的獨立預(yù)后因素。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

149 例可切除破裂出血肝癌患者中， 男性129例，女性20 例，年齡為（56.5±13.5）歲，范圍為20～84 歲。其中127 例（85.2%）患者有HBV 感染史，106例（71.1%）患者合并肝硬化，43 例（28.9%）患者術(shù)前有休克癥狀。 肝功能Child-Pugh 分級A 級患者107 例，B 級患者42 例。 術(shù)前影像學(xué)檢查顯示98 例（65.8%）患者破裂腫瘤位于肝臟左葉，110 例（73.8%）患者為單發(fā)病灶。 149 例患者中，46 例（30.9%）患者接受單獨介入治療（TAE/TACE），82 例（55.0%）患者接受一期肝切除治療，21 例（14.1%）患者接受分步肝切除治療。 見表1。

2.2 生存期

149 例可切除破裂出血肝癌患者中位生存期為772 d，隨訪期間死亡84 例。 其中46 例接受單獨介入治療的患者中位生存期為374 d，半年、1 年、2 年生存率分別為49.5%、35.7%、10.9%；82 例接受一期肝切除治療的患者中位生存期為895 d，半年、1 年、2 年生存率分別為87.8%、75.2%、55.0%；21 例接受分步肝切除治療的患者中位生存期為1 054 d，半年、1 年、2 年生存率分別為95.2%、80.2%、75.2%。

2.3 患者預(yù)后的影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、術(shù)前休克史、肝硬化病史、乙型肝炎史、破裂腫瘤位置、術(shù)前的AFP 及肝功能Child-Pugh 分級對患者的預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、BCLC 分期和治療方式與患者的預(yù)后顯著相關(guān)，見表1。 將單因素分析中P＜0.5 的變量納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果術(shù)前休克史、腫瘤最大直徑、Child-Pugh 分級和治療方式是可切除破裂出血肝癌患者預(yù)后的獨立影響因素，見表2，圖1。

3 討論

目前，臨床上對于初診可切除破裂出血肝癌患者，經(jīng)過積極有效的治療，可獲得較長時間的生存率。 本研究149 例可切除破裂出血肝癌患者，中位生存期為772 d。 多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前有休克史、腫瘤直徑較大、肝功能較差是患者長期預(yù)后的獨立危險因素，而一期或者分步肝切除治療效果優(yōu)于單獨介入治療，是患者長期預(yù)后的獨立保護(hù)因素。

對于未破裂肝癌， 意大利CLIP 肝癌評分系統(tǒng)［11］和日本JIS 肝癌評分系統(tǒng)［12］均認(rèn)為腫瘤負(fù)荷及患者肝功能狀態(tài)是預(yù)測肝癌患者預(yù)后的重要因素。 對于破裂出血肝癌患者， 本研究多因素Cox 回歸分析也顯示腫瘤最大直徑及肝功能Child-Pugh 分級是患者長期生存的重要預(yù)后因素， 與既往研究結(jié)果相仿［2，13］。 本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前休克史是破裂出血肝癌患者預(yù)后的獨立危險因素。 一方面，術(shù)前休克史提示患者急性破裂期失血量較多， 生命體征不穩(wěn)定，內(nèi)臟的缺血進(jìn)一步加重患者肝功能損傷，急性期手術(shù)的并發(fā)癥及病死率相對較高； 另一方面，休克狀態(tài)意味著腫瘤包膜局部破裂明顯，腹盆腔短期內(nèi)大量積血，腫瘤細(xì)胞可能隨血液播散，增加遠(yuǎn)期多器官轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，影響患者的長期預(yù)后［10］。

表1 149 例可切除破裂出血肝癌患者的基線資料

表2 多因素Cox 回歸分析患者預(yù)后的影響因素

圖1 不同影響因素的生存曲線

BCLC 分期系統(tǒng)作為一種普遍接受的肝癌臨床分期系統(tǒng)， 已為HCC 的不同階段提供了相應(yīng)的治療策略， 同時也可以有效預(yù)測肝癌患者的預(yù)后［14］。本研究中， 盡管單因素分析顯示BCLC 分期與患者預(yù)后相關(guān)，但是多因素結(jié)果顯示，BCLC 分期并不是患者預(yù)后的獨立影響因素。 腫瘤破裂出血是初診HCC 的不常見急癥并發(fā)癥之一，Aoki 等［2］的研究結(jié)果顯示， 破裂出血對肝癌患者的基礎(chǔ)生存期有額外的負(fù)影響，相當(dāng)于將TNM 腫瘤分期向前推進(jìn)了0.5～2 個級別， 但該指標(biāo)尚未單獨納入BCLC 分期系統(tǒng)中，這可能是BCLC 分期在本組破裂HCC 患者預(yù)后中未顯示出較好的同質(zhì)性和區(qū)分能力的原因之一。 未來需要更大樣本的研究，進(jìn)一步驗證BCLC分期系統(tǒng)對破裂出血肝癌患者的預(yù)測價值。

目前對肝癌破裂出血患者的治療方式還沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)方案，現(xiàn)在主要有保守治療、介入（TAE/TACE）和外科切除術(shù)。 對于肝功能欠佳、肝內(nèi)多發(fā)腫瘤、伴發(fā)門靜脈/肝靜脈癌栓及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不可切除肝癌破裂出血患者，TAE/TACE 治療已顯示出明顯的優(yōu)越性［5］。本研究結(jié)果表明，對于初診可切除破裂出血肝癌患者，部分肝切除術(shù)治療效果優(yōu)于單獨介入治療，可以有效延長患者的生存期，是患者預(yù)后的獨立影響因素。 目前，部分肝切除術(shù)主要分為兩種策略，即一期肝切除和分步肝切除。 有學(xué)者建議， 在肝癌破裂出血急性期直接進(jìn)行一期肝切除術(shù)，在達(dá)到止血目標(biāo)的同時，也對腫瘤進(jìn)行了根除［7］。 然而，在肝癌破裂出血急性期，肝功能儲備往往評估不足，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，一期肝切除圍手術(shù)期患者的并發(fā)癥和病死率相對較高［1］。因此，對于可切除破裂出血肝癌患者，急性期介入栓塞聯(lián)合分步肝切除，可能會使患者達(dá)到最大生存獲益。 Ou 等［15］的研究報道，接受分步肝切除患者比一期肝切除患者具有更長的無疾病進(jìn)展期和中位生存期。 本研究也顯示，與接受一期肝切除相比，分步肝切除患者有更明顯的生存獲益傾向。

本研究還有一些不足之處， 回顧性分析的固有缺陷并不能避免； 另外由于肝癌破裂出血在臨床上的發(fā)生率并不高，本研究的病例數(shù)有限，未來需要開展更大樣本或多中心的研究， 進(jìn)一步驗證結(jié)果。