顧進(jìn)華，張秀英，龔旭昊，王學(xué)偉，劉自揚(yáng)

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

獸藥是防控動物疫病的重要農(nóng)業(yè)投入品，事關(guān)養(yǎng)殖安全和人民群眾舌尖上的安全。促生長類藥物飼料添加劑，除中藥類以外，在我國已停止生產(chǎn)和應(yīng)用。為了避免片面宣傳藥物的“綠色”、“無殘留”，有效發(fā)揮中藥在綠色養(yǎng)殖中的積極作用，深入研究、客觀評價獸用中藥的毒性和耐藥性安全風(fēng)險顯得尤其重要。

1 中藥的毒性與藥性

中藥的毒性含義較廣，既包括藥物的偏性，又包括毒副作用?！笆撬幦侄尽保兴幎拘缘谋疽馐侵杆幬锏钠?，利用藥物的偏性糾正和影響動物機(jī)體的陰陽平衡，其本質(zhì)是藥性。西漢以前是以“毒藥”作為一切藥物的總稱。故《周禮·天官冢宰》有“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”的說法；明代張景岳《類經(jīng)》云：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也?！蠓部杀傩鞍舱撸煞Q為毒藥，故曰毒藥攻邪也?！边@里所指的毒藥，即是泛指一切藥物，毒性就是藥性。

東漢時代，《神農(nóng)本草經(jīng)》、《黃帝內(nèi)經(jīng)》已把毒性看作是藥物毒副作用大小的標(biāo)志。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣及有毒無毒”[1]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》把可以攻病愈疾的藥物稱為有毒，可以久服補(bǔ)虛的藥物稱為無毒，以藥物毒性的大小、有毒無毒將藥物分為上、中、下三品，并提出了使用毒藥治病的方法：“若有毒藥以療病，先起如黍粟，病去即止……”。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的七編大論中，亦有大毒、常毒、小毒等論述。如“五常政大論”云：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八，無毒治病，十去其九”。后世本草書籍在其藥物性味下標(biāo)明“有毒”、“大毒”、“小毒”等記載，有的是指其毒副作用的大小?，F(xiàn)行版《中國獸藥典》在凡例中明確指出，所收載藥材“性味歸經(jīng)”項(xiàng)下的“有毒”、“大毒”、“小毒”的表述，系沿用了歷代本草的記載，作為臨床用藥的警示性參考。

有關(guān)中藥應(yīng)用于動物的毒性作用，神農(nóng)本草經(jīng)曾有狼毒可以殺飛鳥走獸的記載；魏晉名醫(yī)別錄謂鉤吻可以殺鳥獸，特生譽(yù)石及譽(yù)石兩種礦物對家畜有毒；梁陶宏景說羊吃羊躑躅的葉便躑躅而死，雞吃馬陸便醉悶至死。李時珍認(rèn)為蓖麻子、番木鱉、薄荷等對家畜有毒：蓖麻“或言搗膏以筋點(diǎn)于鵝馬六畜舌根下，即不能食，或點(diǎn)肛內(nèi)，即下血死，其毒可知矣”；“犬食番木鱉則死”；“世傅薄荷醉貓”。李時珍還說馬陸能毒雞犬，說砒石能殺人及禽獸[2]。

一般來說，現(xiàn)代藥物毒性的含義也有兩方面，一是指中毒劑量與治療劑量比較接近，或某些治療量已達(dá)到中毒劑量的范圍，因此治療用藥時安全系數(shù)?。灰皇侵付拘詫C(jī)體組織器官損害劇烈，可產(chǎn)生嚴(yán)重或不可逆的后果。認(rèn)識藥物的毒性可了解藥物作用的峻緩，可有效地防止藥物中毒，并按照中醫(yī)學(xué)理論，通過炮制、制劑等手段，嚴(yán)格控制配伍、療程，最大限度避免毒副作用和不良反應(yīng)。

2 獸醫(yī)常用中藥的毒性研究

中藥毒性是中藥藥性理論的核心之一，掌握藥物毒性強(qiáng)弱對于確保臨床安全用藥具有重要意義。在應(yīng)用時要恰當(dāng)選擇藥物并確定劑量，防止過量和蓄積中毒；嚴(yán)格毒藥的炮制工藝，以降低毒性，并注意配伍禁忌。

2.1 毒性藥材

2.1.1 獸醫(yī)常用的毒性藥材 獸醫(yī)常用的“有大毒”的藥材有：川烏、馬錢子、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、草烏、鉤吻、斑蝥等；另有“有毒”藥材30余種，如山豆根、甘遂、仙茅、白附子、洋金花、狼毒、商陸、蟾酥等；有“小毒”藥材20余種，如川楝子、鳳仙透骨草、水蛭、紅大戟、苦杏仁、草烏葉，綿馬貫眾、榜嘎、辣蓼等。見表1。

表1 獸醫(yī)常用藥材毒性記載[3]

2.1.2 不同動物的中藥毒性有差異 中藥的品種、質(zhì)量，以及中藥的炮制、配伍、藥證對應(yīng)、劑量、療程等因素是中藥毒性產(chǎn)生的外因，動物機(jī)體的體質(zhì)因素是中藥毒性產(chǎn)生的內(nèi)因，外因通過內(nèi)因發(fā)揮作用[4]。中藥除對動物和人的毒性存在一定差異外，對不同種屬動物來說毒性也是不同的，如巴豆又稱“肥鼠子”；鉤吻對牛、羊、豬毒性較小，但對馬、禽類有大毒；酊劑、含乙醇的流浸膏劑適用于畜禽動物，但用于犬、貓極易出現(xiàn)嘔吐等中毒反應(yīng)。

2.1.3 現(xiàn)代臨床研究的啟示 現(xiàn)代臨床上，出現(xiàn)了大量中藥中毒報告，僅單味藥引起中毒就達(dá)上百種之多，其中植物藥九十多種，動物藥及礦物藥各十多種。中藥產(chǎn)生毒性的主要原因是用量過大或時間過長，文獻(xiàn)記載為小毒、微毒，甚至無毒的中藥，使用不當(dāng)同樣也會產(chǎn)生中毒。以馬兜鈴酸引發(fā)的腎毒性為例，馬兜鈴酸天然存在于馬兜鈴、關(guān)木通等馬兜鈴科植物中，相關(guān)中藥主要用于治療風(fēng)濕、痛風(fēng)等多種病癥，并廣泛地應(yīng)用在減肥和減輕經(jīng)期癥狀上。長期服用含有馬兜鈴酸的中藥或中成藥，即使停藥，在數(shù)年后仍可導(dǎo)致慢性腎功能不全甚至腎衰竭，腎盂、輸尿管、膀胱移行細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯增加。2003年，WHO國際癌癥研究中心將馬兜鈴酸列為“一類致癌物”。我國醫(yī)藥領(lǐng)域已禁用含馬兜鈴酸較高的關(guān)木通、廣防己、青木香等藥材。獸醫(yī)臨床雖未禁用相關(guān)藥材，但也要嚴(yán)格掌握用藥的適應(yīng)癥及劑量與療程，慎用含馬兜鈴酸的藥材。

2.2 避免毒性風(fēng)險的措施

2.2.1 炮制去毒 在長期實(shí)踐基礎(chǔ)上，中藥形成了系統(tǒng)的炮制規(guī)范。通過水制、火制、水火共制或加輔料炮制，能夠有效減輕或消除藥物毒性作用。烏頭含有劇毒的烏頭堿，遇水或加熱容易水解成毒性較小的烏頭原堿，而療效與烏頭堿相似；斑蝥所含斑蝥素高溫時易升華，采用炒制法可減輕對皮膚粘膜的刺激作用；馬錢子所含士的寧通過炒制受熱分解，含量下降，從而降低毒性；巴豆去油制霜，可降低毒性，緩和瀉下作用。炮制對于保證中藥質(zhì)量和安全、提高療效，具有不可忽視的重要作用。

2.2.2 避免配伍禁忌 “相須、相使、相畏、相惡、相殺、相反”是中醫(yī)臨床總結(jié)的中藥配伍經(jīng)驗(yàn)，其中的“相反”是需要避免的易產(chǎn)生或增強(qiáng)毒性或副作用的配伍禁忌，主要體現(xiàn)在“十八反”：甘草反甘遂、京大戟、海藻、芫花；烏頭反貝母、瓜蔞、半夏、白蘞、白芨；藜蘆反人參、沙參、丹參、玄參、苦參、細(xì)辛、芍藥。此外還有影響藥性的“十九畏”配伍禁忌：硫黃畏樸硝，水銀畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牽牛，丁香畏郁金，川烏、草烏畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏石脂，人參畏五靈脂。雖然歷代本草醫(yī)籍中記載的十八反中藥數(shù)量有所不同，也有醫(yī)案或研究證實(shí)了個別反藥/畏藥配伍的合理性，但十八反十九畏仍然是中藥配伍避免相畏相殺的基本遵循，可以有效地避免中藥配伍的毒性風(fēng)險。

2.2.3 辨證論治，掌握劑量 辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識疾病和治療疾病的基本原則，也是防止臨床中藥毒副反應(yīng)的重要措施，有些藥物雖有大毒，但辯證準(zhǔn)確，亦可發(fā)揮其療效。如馬錢子治療風(fēng)濕痹癥，土鱉蟲破血逐淤等均是如此。若隨意濫用藥物，也會對動物造成意想不到的傷害。西方有句古老的格言“only the dose makes a poison(只有劑量才會產(chǎn)生毒藥)”，如果劑量太大，大多數(shù)有效藥物都是有毒的。為確保安全，要科學(xué)掌握用藥劑量，有毒中藥一般應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加至較大劑量；如果要長時間使用某一藥物，必須持續(xù)密切關(guān)注，以防蓄積中毒。

3 藥食同源品種的安全性

藥食同源物質(zhì)或品種在我國發(fā)展歷史悠久，據(jù)考證，其理論最早出現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，后世本草又對其進(jìn)行了不同程度的完善，至唐代出現(xiàn)我國現(xiàn)存最早的食療專著——《食療本草》。從古至今，藥食同源品種不僅應(yīng)用于人類疾病治療與保健，在動物疾病及養(yǎng)殖方面亦有廣泛應(yīng)用。

據(jù)《周禮·天官》記載，醫(yī)分疾(普通病)醫(yī)、瘍(外科)醫(yī)、食醫(yī)(食療)和獸醫(yī)。治獸瘍，則采用“灌而劀之，以發(fā)其惡，然后藥之，養(yǎng)之，食之”。能“據(jù)病之所宜，以五谷養(yǎng)之”，即能依病之所需，配合食療法[5]。

唐代《食療本草》對“多汁祠料”育肥優(yōu)越性已有充分認(rèn)識，如冬瓜，“取瓜一顆，和桐葉與豬食之，一冬天不要與諸食物，自然不饑，長三、四倍也”。

明朝李時珍《本草綱目》不但收錄大量的獸醫(yī)用藥，還對家畜家禽的生態(tài)和生理，以及繁殖都有系統(tǒng)的描述，對羊麻、茺蔚、谷精草、鉤吻、牛妳藤、苜蓿、莧、橡實(shí)、木天蓼、原蠶沙、蜉蝣、馬陸、仙茅等家畜家禽飼料也有明確的記載。

我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部目前規(guī)定了117種天然植物可以直接作為飼料原料使用，且包括經(jīng)過水提或醇提的粗提物[6-8]，大部分為藥食同源(或稱藥飼同源)品種，安全性風(fēng)險低，替抗前景廣闊[9]，可以大力推廣應(yīng)用。

此類品種需要注意防范外源性污染物的風(fēng)險，或稱有害殘留物，即農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素、生物毒素等[10]。世界衛(wèi)生組織(WHO)及多個國家相關(guān)組織已明確規(guī)定此類污染物的最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)(MRLs)[11]?！吨袊F藥典》(2020 年版，二部)也明確了中藥中典型外源性有害污染物的檢測方法，最大殘留限量值以及初步風(fēng)險評估方法等。

4 獸用中藥提取物應(yīng)用風(fēng)險評估

隨著中藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，中藥提取物的應(yīng)用越來越普遍。通過水煎法、水醇法、醇水法或其他提取分離純化方法得到的各類中藥提取物，體現(xiàn)出不同的藥性和毒性。

與劑量大容易產(chǎn)生毒性類似，植物提取的活性成分純度與毒性存在一定的相關(guān)性。如金雞納樹皮臨床安全性較好，金雞納樹皮制得的金雞納霜活性成分含量提高，在部分對奎寧敏感的患者身上會出現(xiàn)輕度副反應(yīng)，提取為單體奎寧時，如過量使用則會產(chǎn)生劇毒[12]。

4.1 毒性風(fēng)險分析 近年來，獸用中藥提取物的研究得到快速發(fā)展，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)的中藥提取物及其制劑，表現(xiàn)出良好的臨床安全性。有關(guān)品種見表2。

表2 2011-2021年新批準(zhǔn)獸用中藥提取物及其制劑

以下例舉博落回提取物、香菇多糖、博普總堿、白頭翁皂苷提取物等及其制劑。

4.1.1 博落回提取物及制劑 博落回提取物來源于罌粟科植物博落回Macleayacordata(Willd)R.Br.。含血根堿(C20H14NO4)和白屈菜紅堿(C21H18NO4)總量不少于60.0%，其中血根堿不少于40.0%。

博落回散由博落回提取物加工制成的散劑，含血根堿和白屈菜紅堿總量不少于2.25%，其中血根堿不少于1.5%。博落回散具有抗菌消炎，開胃，促生長功能；用于促進(jìn)豬雞生長。博落回散允許長期添加使用，采用混飼給藥，每1 kg飼料中，豬用20～50 mg，仔雞用30～50 mg，成年雞用20～30 mg，安全性良好。

4.1.2 博普總堿及制劑 博普總堿(Macleaya Cordata Total Protopine Alkoloids)來源于罌粟科植物博落回Macleayacordata(Willd)R.Br.的果實(shí)。博普總堿含原阿片堿和別隱品堿的總量不少于50.0%，其中原阿片堿不少于35.0%。

博普總堿散由博普總堿與淀粉配制而成，含原阿片堿(C20H19NO5)和別隱品堿(C21H23NO5)的總量不少于 1.5%，其中原阿片堿不少于 1.0%。具有抗炎功能，用于治療雞大腸桿菌病引起的腹瀉。博普總堿散采用混飼給藥，每1 kg飼料，雞0.4 g，連用7 d。

有研究表明，博落回總堿的LD50為1657 mg/kg，其95%可信區(qū)間為1171.13～2344.99 mg/kg。博落回總堿按毒性分級標(biāo)準(zhǔn)屬于大毒性[13]。

中藥資源與中獸藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)研究認(rèn)為，博落回散和博普總堿散中4種主要生物堿及其2種主要代謝物(二氫血根堿、二氫白屈菜紅堿)具有良好的生物學(xué)活性和低毒性，代謝速度快，殘留量低且消除較快等特點(diǎn)。但以上生物堿在動物體內(nèi)的吸收過程較復(fù)雜，組織分布和排泄情況有待更系統(tǒng)的研究[14]。

4.1.3 香菇多糖及制劑 香菇多糖(Lentinan)來源于側(cè)耳科真菌香菇Lentinulaedode(s Berk.)pegler 的干燥子實(shí)體，香菇多糖含量以無水葡萄糖計(jì)，不少于58%。

香菇多糖粉由香菇多糖與甘露醇制成，含2.5%香菇多糖。香菇多糖粉具有扶正補(bǔ)虛功能；用于提高雞對新城疫疫苗的免疫應(yīng)答。香菇多糖粉采用飲水給藥，混飲，每1L水中，雞用0.5 g，連用3日，安全性有保障。

4.1.4 益母草提取物制劑 益母草提取物散由益母草提取制備而成，含鹽酸水蘇堿(C7H13NO2·HCl)不少于1.5%。具有活血化瘀功能；用于蛋雞產(chǎn)蛋后期的產(chǎn)蛋率下降。益母草提取物散采用混飼給藥，每1 Kg飼料，蛋雞用0.5 g，產(chǎn)蛋后期連續(xù)添加使用，安全性高。

4.1.5 白頭翁皂苷提取物及制劑 白頭翁皂苷提取物來源于毛茛科植物白頭翁Pulsatillachinensis(Bge.)Regel的干燥根。含白頭翁皂苷B4(C59H96O26)60.0%～70.0%。

白頭翁皂苷提取物注射液含白頭翁皂苷B4(C59H96O26)3～3.5%。具有清熱解毒，抗炎功能；用于治療奶牛臨床型乳房炎。白頭翁皂苷提取物注射液采用肌內(nèi)注射，每1 kg體重，奶牛用0.05 mL, 每日一次，連用5～7 d，有較高的安全性。

4.2 耐藥性風(fēng)險隱患 耐藥性形成機(jī)制與藥物成分單一及長期低劑量使用有直接關(guān)系。很多中藥成分復(fù)雜，單味藥也是多靶點(diǎn)藥物，抗藥性增長相對較慢。相對來講，提取成分越單一，耐藥性風(fēng)險越高。

青蒿素是一種安全性良好的抗瘧藥物，然而，青蒿素在治療瘧疾的過程中已產(chǎn)生耐藥性。后續(xù)開發(fā)的雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素類藥物雖具有速效、低毒等特點(diǎn)，但耐藥性問題難以解決。青蒿琥酯在獸醫(yī)領(lǐng)域用作抗原蟲藥，2020年已發(fā)現(xiàn)針對青蒿琥酯的抗藥性瘧原蟲[15]。

我國晉·葛洪《肘后備急方》記載常山抗瘧。1967年，美國人工合成氫溴酸常山酮(Halofuginone Hydrobromide)成功，由于氫溴酸常山酮具有廣譜抗球蟲的作用，毒副作用小，與其他抗球蟲藥無交叉耐藥性，被廣泛用來預(yù)防和治療球蟲病。20世紀(jì)80年代，氫溴酸常山酮預(yù)混劑進(jìn)入我國獸藥市場，成為我國用量較大的抗球蟲藥物。2020年，我國成功合成氫溴酸常山酮并完成二類新獸藥注冊。隨著氫溴酸常山酮更加廣泛的應(yīng)用，其耐藥性風(fēng)險應(yīng)得到進(jìn)一步關(guān)注。

4.3 風(fēng)險防范措施 長期的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證明，中藥的配伍使用是不易產(chǎn)生耐藥性的重要原因。研究表明，通過消除細(xì)菌的耐藥質(zhì)粒或降低細(xì)菌耐藥質(zhì)粒中耐藥基因的表達(dá)，中藥可以提高耐藥細(xì)菌對抗生素的敏感性，達(dá)到降低或消除細(xì)菌的耐藥性的目的。而中藥復(fù)方對細(xì)菌耐藥質(zhì)粒的消除率高于單味中藥，如黃連解毒湯對大腸桿菌耐藥質(zhì)粒的消除率顯著高于黃連[16]。針對抗瘧藥耐藥性，醫(yī)藥臨床一般采用更換配伍藥，或增加一種配伍藥物，通過兩種配伍藥物提供相互保護(hù)，以防止耐藥性的傳播。如WHO建議青蒿素及其衍生物不作為單藥用于瘧疾的治療，青蒿琥酯加四環(huán)素、多西環(huán)素或克林霉素治療嚴(yán)重瘧疾成為推薦方案[17]。

適度提取、合理使用，是保證藥效、避免毒性和耐藥性的有效手段。一些科學(xué)家把植物純粹看作是新化合物的來源，用來開發(fā)現(xiàn)代藥物。但是，既然已經(jīng)從這些植物中分離并開發(fā)出高效的化合物作為藥物的同時，為什么金雞納霜和青蒿仍然被用作草藥？研究表明，金雞納樹皮粗提物，盡管成分不同，在治療間日瘧和惡性瘧方面與奎寧一樣有效，而且在惡性瘧進(jìn)化出對奎寧的耐藥性的地區(qū)可能確實(shí)更有效。青蒿素A可以抗瘧疾，但是藥材青蒿/植物黃花蒿里的其他20種過氧基團(tuán)，如青蒿素B，能增強(qiáng)青蒿素A的抗瘧效果。目前，國內(nèi)外專家普遍認(rèn)為，除了容易獲得、耐受性更好、副作用更少以外，以上草藥及其粗提物是天然的組合，含有多種活性成分，可以延緩耐藥性的發(fā)展。

獸用中藥，尤其是中藥提取物的毒性殘留與耐藥性風(fēng)險監(jiān)控，是一項(xiàng)嶄新的命題，也是中藥現(xiàn)代化不可逾越的一道關(guān)口。我國開展上市藥風(fēng)險評估研究起步較晚，尤其是中藥尚未建立完善的風(fēng)險評估研究相關(guān)的技術(shù)規(guī)范[18]。如何在確保目標(biāo)藥性的前提下，最大限度地減少毒性；特別是促進(jìn)動物生長領(lǐng)域，要在“有效性”、“減少毒性”和“避免耐藥性”三者之間找到最佳平衡點(diǎn)，需要通過長期的研究和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

5 結(jié) 語

在中藥國際化的進(jìn)程中，必須闡明中獸醫(yī)理論基礎(chǔ)上的獸用中藥的毒性及殘留和耐藥性風(fēng)險可控性，并從不同的角度去闡釋獸用中藥毒性殘留與耐藥性風(fēng)險，講好中藥故事。

既要按照中獸醫(yī)理論合理使用毒性藥物，“以毒攻毒”，讓毒性中藥更好地為臨床服務(wù)，又要密切關(guān)注中藥提取物的發(fā)展，掌握好提取物尤其是單體提取物的有效性和毒性的界限，最大限度地保證用藥安全。