樊捷婷 劉戴維 趙 寧 李占林 胡嘉芮 耿艷琴

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，河北 張家口 075000)

結(jié)腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，由于其發(fā)病早期多無明顯癥狀，多數(shù)患者確診時已經(jīng)失去手術(shù)根治的最佳時機，已成為威脅人們生命健康的重要疾病之一[1]。目前，對于晚期結(jié)腸癌首選化療治療，自伊立替康、奧沙利鉑等藥物問世后，化療療效得到一定程度的提高。近年來，惡性腫瘤的靶向藥物治療也取得明顯進展，在接受傳統(tǒng)化療治療的同時，聯(lián)合單克隆抗體靶向藥物治療能夠明顯延長晚期結(jié)腸癌患者的存活時間，具有廣闊的運用前景[2]。西妥昔單抗是表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑(EGFRIs)類的代表藥物之一，其對表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞具有顯著抑制作用，目前在頭頸部鱗癌、結(jié)腸癌、直腸癌等治療中運用廣泛。但EGFRIs類藥物同樣可抑制皮膚的EGFR，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞分泌的角蛋白異常聚集，炎癥因子大量分泌、聚集，局部炎性反應(yīng)加劇，而出現(xiàn)以皮膚紅疹、瘙癢等為表現(xiàn)的痤瘡樣皮疹[3-4]。西醫(yī)對于痤瘡樣皮疹的治療主要為常規(guī)抗炎、糖皮質(zhì)激素藥物等對癥治療，但效果較為局限，隨著中醫(yī)在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用，越來越多的研究表明中醫(yī)藥對EGFRIs類藥物引起的痤瘡樣皮疹也有很好的療效[5]。2020年8月至2021年8月我們采用止癢平膚液治療晚期結(jié)腸癌西妥昔單抗痤瘡樣皮疹40例，并與西醫(yī)常規(guī)治療40例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科晚期結(jié)腸癌西妥昔單抗痤瘡樣皮疹患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男26例，女14例；年齡38～75歲，平均(57.28±5.22)歲；TNM分期均為Ⅳ期；病理類型均為腺癌，其中高分化10例，中分化18例，低分化12例。對照組40例，男23例，女17例；年齡39～74歲，平均(56.96±5.28)歲；TNM分期均為Ⅳ期；病理類型均為腺癌，其中高分化9例，中分化20例，低分化11例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)腸癌參照《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)結(jié)直腸癌診療指南2019》中結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；痤瘡樣皮疹診斷參照美國國家癌癥研究所不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)4.0版(NCI-CTCAE 4.0)中EGFRIs類藥物痤瘡樣皮疹的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；TNM分期為Ⅳ期，預(yù)計生存時間>3個月；基因檢測結(jié)果提示RAS、BRAF均為野生型，原發(fā)灶位于左側(cè)結(jié)腸；均采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI化療方案(伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)治療；患者及家屬知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)計生存期<3個月者；患有嚴(yán)重皮膚疾病或過敏體質(zhì)者；合并心、腦血管等嚴(yán)重疾病者；患有精神障礙類疾病或語言表達(dá)有障礙，不能順利完成本研究治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 參照NCI-CTCAE 4.0中相關(guān)內(nèi)容指導(dǎo)予西醫(yī)常規(guī)治療。1～2級皮疹：鹽酸克林霉素乳膏(上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080363)適量，每日2次外用；氫化可的松軟膏(哈藥集團制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H23021867)適量，每日2次外用。3級皮疹：在上述1～2級皮疹治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素膠囊(瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20174080)100 mg，每日2次口服。4級皮疹：采用3級皮疹相同的治療方法，并考慮停用西妥昔單抗1個周期。

1.3.2 治療組 予止癢平膚液治療。止癢平膚液主要成分為黃芩、馬齒莧、苦參、白鮮皮，由河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院制劑室負(fù)責(zé)加工制成外用藥液。1～2級皮疹：根據(jù)皮疹面積及部位取適量藥液，面部采用面膜濕敷法，軀干、四肢采用紗布濕敷法，手指、腳趾采用藥液浸洗法，每日早、晚各1次，每次治療30 min。3級皮疹：在上述1～2級皮疹治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素膠囊100 mg，每日2次口服。4級皮疹：采用3級皮疹相同治療方法，并考慮停用西妥昔單抗1個周期。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療14 d后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)內(nèi)容自擬評分標(biāo)準(zhǔn)，包括皮損部位、皮損面積、皮疹顏色、皮損程度、瘙癢與疼痛、舌象、脈象，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為無、輕、中、重，分別評為0、2、4、6分，得分越高表示中醫(yī)證候越嚴(yán)重。②比較2組治療前后皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度分級變化情況，參照NCI-CTCAE 4.0[9]中的分級標(biāo)準(zhǔn)。0級：無皮疹；1級：皮疹和(或)膿皰皮損面積<體表面積的10%，可伴或不伴有瘙癢和壓痛；2級：皮疹和(或)膿皰皮損面積為體表面積的10%～30%，可伴或不伴有瘙癢和壓痛，造成心理影響，輔助性日常生活受限；3級：皮疹和(或)膿皰皮損面積>體表面積的30%，可伴或不伴有瘙癢和壓痛，日常生活自理受限，伴有局部感染，需要口服抗生素；4級：皮疹和(或)膿皰皮損面積為體表面積的任意比例，可伴或不伴有瘙癢和壓痛，伴有廣泛性感染，需要靜脈給予抗生素，并有生命危險；5級：死亡。③比較2組治療前后炎癥因子血清白細(xì)胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平變化情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測，試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照美國EGFRIs相關(guān)皮膚毒性研討會共識[10]擬定。痊愈：皮疹消失，無瘙癢、疼痛癥狀，無感染；好轉(zhuǎn)：皮膚反應(yīng)嚴(yán)重分級下降1級及以上；無效：皮膚反應(yīng)嚴(yán)重分級下降不滿1級或加重?？傆行?(痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總病例×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評分變化比較 與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)證候皮損部位、皮損面積、皮疹顏色、皮損程度、瘙癢與疼痛、舌象、脈象評分均降低(P<0.05)，且治療組治療后中醫(yī)證候各項評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分變化比較 分，

2.2 2組療效比較 治療后，治療組總有效率90.0%(36/40)，對照組總有效率70.0%(28/40)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 例

2.3 2組治療前后皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度分級變化比較 經(jīng)秩和檢驗，與本組治療前比較，2組治療后皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度分級均有減輕(P<0.05)，且治療組治療后皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度分級輕于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度分級變化比較 例

2.4 2組治療前后血清IL-6及TNF-α水平變化比較 與本在治療前比較，2組治療后血清IL-6及TNF-α水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后血清IL-6及TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清IL-6及TNF-α水平變化比較

3 討論

EGFR是人表皮受體(HER)家族的重要組成，隨著對惡性腫瘤研究的深入，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的侵襲、擴散等過程聯(lián)系密切，高表達(dá)EGFR的患者預(yù)后不良風(fēng)險更高。有報道顯示，晚期結(jié)腸癌患者中EGFR高表達(dá)的患者占比超過75%，因此在惡性腫瘤的治療中，采用EGFRIs類藥物阻斷EGFR及其信號傳導(dǎo)通路對控制腫瘤進展具有重要意義，也成為晚期結(jié)腸癌治療的理想方案之一[11]。西妥昔單抗是一種對EGFR具有特異性阻斷作用的生物靶向藥物，能夠抑制腫瘤細(xì)胞表面EGFR與生長因子等配體的結(jié)合，阻斷EGFR細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而對腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用，并具有促進腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[12]。但同時EGFR也與表皮細(xì)胞增殖分化有關(guān)，如刺激表皮細(xì)胞生長、抑制分化等，因此應(yīng)用EGFRIs類藥物也會抑制皮膚細(xì)胞的EGFR，導(dǎo)致痤瘡樣皮疹等并發(fā)癥，給患者造成不同程度身心傷害的同時，更可能因嚴(yán)重皮膚反應(yīng)而停藥，甚至中斷治療，影響疾病預(yù)后[13]。目前，西醫(yī)治療西妥昔單抗痤瘡樣皮疹以局部外用藥物治療為主，包括克林霉素、氫化可的松等，通過局部消炎、抗過敏、止癢、減少滲出等作用改善患者的臨床癥狀，嚴(yán)重合并感染者可予米諾環(huán)素等抗菌治療，但西藥效果局限，病情易反復(fù)，口服米諾環(huán)素還可能出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道副反應(yīng)。因此，如何預(yù)防和治療西妥昔單抗痤瘡樣皮疹的發(fā)生，提升西妥昔單抗治療的耐受性，已經(jīng)成為臨床研究的熱點[14]。

中醫(yī)學(xué)并無痤瘡樣皮疹的病名，但根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于“粉刺”“肺風(fēng)”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病與風(fēng)、熱、濕、毒有關(guān)[15-17]，歷代醫(yī)家對此多有記載?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗费裕骸昂钩鲆姖瘢松畀X……勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤。”隋·巢元方《諸病源候論》言：“面皰者，謂面上有風(fēng)熱氣生皰，……此由肌腠受于風(fēng)邪，搏于津液，津液之氣，因虛作之也。”清·吳謙《醫(yī)宗金鑒》言：“肺風(fēng)粉刺肺經(jīng)熱，面鼻疙瘩赤腫疼，破出粉汁或結(jié)屑?！鼻濉り懲⒄洹读驐l辨》記載：“斑為陽明熱毒，疹為太陰風(fēng)熱?！鼻濉び嗔亍兑哒钜坏谩氛J(rèn)為疫疹“由乎淫熱，侵及肺胃，布散十二經(jīng)所致”。癌癥導(dǎo)致患者稟賦不足，癌毒內(nèi)侵，又受西妥昔單抗等大溫大熱藥物內(nèi)擾，感受藥毒之邪，導(dǎo)致風(fēng)、熱、濕、毒等邪氣外布肌膚而發(fā)病，故中醫(yī)治療應(yīng)注重祛風(fēng)、清熱、利濕、解毒。我們所用止癢平膚液方中黃芩味苦，性苦寒，清熱燥濕，瀉火解毒，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其能“逐水，下血閉，惡瘡疽蝕，火瘍”；馬齒莧味酸，性寒，清熱利濕，解毒消腫；苦參味苦，性寒，清熱燥濕，殺蟲止癢；白鮮皮味苦，性寒，燥濕清熱，祛風(fēng)解毒。全方共奏清熱解毒、燥濕消瘡、消腫止痛、祛風(fēng)止癢之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，EGFRIs類藥物可削弱EGFR對皮膚紫外線損傷的保護作用，故而導(dǎo)致痤瘡樣皮疹的發(fā)生，而黃芩中的黃酮類成分被證實有吸收紫外線的作用，能夠一定程度上降低EGFRIs類藥物通過該途徑對皮膚造成的損傷，此外黃芩黃酮還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗氧化、抗腫瘤、抑菌等多種藥理學(xué)作用[18-19]；馬齒莧具有抗菌、促進皮膚愈合、抑制炎性反應(yīng)的作用，其中馬齒莧含有維A酸類物質(zhì)，外用能夠促進上皮細(xì)胞功能恢復(fù)，促進創(chuàng)面、潰瘍愈合[20-21]；苦參具有抗菌、抗炎、止癢的作用，其提取物苦參總堿能夠平衡皮膚油脂分泌，疏通、收斂毛孔，清除內(nèi)毒素雜質(zhì)，且苦參本草營養(yǎng)豐富，對受損血管神經(jīng)細(xì)胞具有修復(fù)作用[22-23]；白鮮皮具有抗炎、抗菌的作用，白鮮皮提取液對酪氨酸酶活性抑制率超過90%，還具有美白、潤膚效果[24-25]。

研究表明，西妥昔單抗可抑制皮膚EGFR，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞分泌的角蛋白異常聚集，同時促進大量炎癥因子分泌和聚集，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)加劇，而出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，其中IL-6能夠促進輔助性T淋巴細(xì)胞1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，加劇炎癥損傷，TNF-α則是一種由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，兩者都參與了炎性反應(yīng)的過程，與痤瘡樣皮疹的發(fā)生關(guān)系密切[26-27]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后中醫(yī)證候皮損部位、皮損面積、皮疹顏色、皮損程度、瘙癢與疼痛、舌象、脈象評分均低于對照組(P<0.05)，皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度分級輕于對照組(P<0.05)，血清IL-6及TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。提示止癢平膚液治療晚期結(jié)腸癌西妥昔單抗痤瘡樣皮疹療效確切，可有效改善患者中醫(yī)證候表現(xiàn)，減輕皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度，降低IL-6及TNF-α水平，抑制局部炎性反應(yīng)，值得臨床借鑒參考。