張穎

黑龍江省藥品審核查驗(yàn)中心(哈爾濱 150076)

1 藥品檢查的概述

1.1 定義和內(nèi)涵

藥品檢查是藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)相關(guān)單位遵守法律法規(guī)、執(zhí)行相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品標(biāo)準(zhǔn)等情況進(jìn)行檢查的行為[1]。藥品檢查的基本內(nèi)涵是指藥品監(jiān)督管理部門依照法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范和產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)等，對(duì)行政相對(duì)人從事藥品(含醫(yī)療器械等)研制、生產(chǎn)、流通、使用等進(jìn)行能力適應(yīng)性、行為規(guī)范性和數(shù)據(jù)可靠性的確證以及違法違規(guī)查處的監(jiān)管行為[2]，它是政府實(shí)施藥品監(jiān)管的一個(gè)重要的手段。那么政府監(jiān)管藥品的權(quán)力來自于哪里呢？因?yàn)楣娙狈Ρ匾尼t(yī)藥專業(yè)知識(shí)，將自己的私權(quán)讓渡給政府，由政府來代為評(píng)價(jià)藥品的安全、有效和質(zhì)量。所以藥品檢查員在現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施檢查的時(shí)候，實(shí)際上是幫助公眾來代為履行這種職責(zé)，藥品檢查員對(duì)所有的檢查行為和現(xiàn)場(chǎng)檢查的質(zhì)量的保證就是對(duì)公眾負(fù)責(zé)。

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第一條就明確藥品監(jiān)管的目的，是為了加強(qiáng)藥品管理，保證藥品質(zhì)量，保障公眾用藥安全合法權(quán)益，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。公眾對(duì)于藥品的安全的需求是日益強(qiáng)烈，藥品安全關(guān)系著人民群眾的身體健康和生命安全，因此建立健全藥品檢查制度，強(qiáng)化藥品檢查各項(xiàng)法律法規(guī)，有利于落實(shí)習(xí)近平總書記提出的最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)，四個(gè)“最嚴(yán)”的要求。

1.2 藥品檢查相關(guān)的法律法規(guī)要求

在法律層面，《藥品管理法》第九十九條、《疫苗管理法》第七十條對(duì)藥品檢查的范圍做了明確規(guī)定；從部門規(guī)章方面，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五條和《藥品檢查管理辦法》(試行)第三條規(guī)定了實(shí)施藥品監(jiān)督管理部門的職責(zé)，《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十七條規(guī)定了基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動(dòng)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查等，為藥品檢查的制度的完善提供了法律法規(guī)的依據(jù)。

值得一提的是，2022年3月28日，國(guó)家藥監(jiān)局組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)(征求意見稿)》，全面落實(shí)藥品上市許可持有人對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的主體責(zé)任，進(jìn)一步規(guī)范對(duì)藥品上市許可持有人的監(jiān)督檢查工作，規(guī)定了持有人總體要求、上市放行要求、委托生產(chǎn)管理要求、追溯管理要求、藥物警戒要求[3]，已面向社會(huì)公開征求意見。

2 GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的工作程序

下面以依申請(qǐng)GMP符合性檢查為例，將GMP檢查具體過程和注意事項(xiàng)進(jìn)行了詳細(xì)闡述，為企業(yè)做好迎檢工作提供參考。

GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的工作程序遵循藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)部質(zhì)量體系管理程序。首先召開首次會(huì)議，檢查組明確檢查的類型、目的、具體內(nèi)容，企業(yè)人員對(duì)企業(yè)的實(shí)際情況和項(xiàng)目進(jìn)行詳細(xì)介紹，然后檢查組按照既定的檢查方案對(duì)企業(yè)的硬件(廠房設(shè)施設(shè)備等)和軟件(計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和文件系統(tǒng)等)以及人員培訓(xùn)管理方面進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，最后召開末次會(huì)議，檢查組與企業(yè)就檢查過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行溝通和交流，檢查組提出整改缺陷項(xiàng)，出具現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告。企業(yè)針對(duì)缺陷項(xiàng)進(jìn)行整改，致力于結(jié)果導(dǎo)向完成迎檢工作，GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的工作程序見圖1。

圖1 GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的工作程序

3 GMP檢查的具體過程

3.1 召開首次會(huì)議

檢查組長(zhǎng)介紹檢查小組成員、檢查目的和日程安排，說明其他檢查員工作分工并與企業(yè)相關(guān)人員對(duì)接。

企業(yè)方介紹企業(yè)的整體情況和此次接受檢查的項(xiàng)目情況和關(guān)鍵人員，包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人等工作人員的姓名和職務(wù)。介紹人員過程中，相關(guān)負(fù)責(zé)人就檢查員提出的問題進(jìn)行簡(jiǎn)要回答。

3.2 現(xiàn)場(chǎng)檢查的步驟和內(nèi)容

3.2.1 現(xiàn)場(chǎng)檢查的順序和步驟

(1)檢查組對(duì)進(jìn)行廠房設(shè)施現(xiàn)場(chǎng)檢查前，對(duì)企業(yè)提供的圖紙?jiān)敿?xì)了解，在現(xiàn)場(chǎng)逐一核對(duì)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查的通常順序?yàn)?，廠房的外圍環(huán)境、倉(cāng)庫(kù)、取樣室、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室以及公用工程等。(2)按照現(xiàn)場(chǎng)檢查的通常順序，觀看企業(yè)人員現(xiàn)場(chǎng)操作情況，重點(diǎn)檢查藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)、關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)與現(xiàn)場(chǎng)情況和記錄的一致性，也可能要求企業(yè)工作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作演示。檢查員在現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中會(huì)審閱崗位的SOP，如果企業(yè)員工回答或操作與SOP不一致，檢查員會(huì)對(duì)相關(guān)細(xì)節(jié)進(jìn)行進(jìn)一步深入檢查。檢查員現(xiàn)場(chǎng)記錄工藝參數(shù)的關(guān)鍵控制點(diǎn)，后續(xù)與相關(guān)文件記錄進(jìn)行核對(duì)。需要注意的是，進(jìn)入潔凈區(qū)檢查時(shí)，陪同人員應(yīng)向檢查員介紹進(jìn)入該區(qū)的注意事項(xiàng)，按照規(guī)定要求執(zhí)行。在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，所檢查的生產(chǎn)車間或?qū)嶒?yàn)室應(yīng)盡量保持正常的生產(chǎn)活動(dòng)。

3.2.2 文件檢查的具體內(nèi)容

3.2.2.1 工藝規(guī)程和藥品主文件(DMF) (1)檢查組檢查的重點(diǎn)是生產(chǎn)工藝規(guī)程和關(guān)鍵工藝參數(shù)，企業(yè)執(zhí)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程非常重要，注冊(cè)工藝應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)的工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、現(xiàn)場(chǎng)SOP操作的保持一致。(2)檢查組對(duì)批記錄與現(xiàn)場(chǎng)操作步驟進(jìn)行核對(duì)時(shí)，會(huì)以批生產(chǎn)記錄為核心，進(jìn)行橫向和縱向檢查。比如批記錄用了哪些物料，如何進(jìn)行中間控制，控制點(diǎn)是什么，產(chǎn)品怎么檢測(cè)，擴(kuò)展查到質(zhì)量控制(QC)，產(chǎn)品如何放行，有沒有變更和偏差。整個(gè)涉及原材料的供應(yīng)、入廠的檢測(cè)、過程控制、產(chǎn)品檢驗(yàn)以及最終的產(chǎn)品放行，這是縱向檢查。橫向檢查是比較檢查，比如這一批這樣做的，前后臨近批是怎么樣做的，會(huì)核對(duì)工藝規(guī)程和不同批次的批記錄等，這是檢查現(xiàn)場(chǎng)的重中之重，包括對(duì)批檢驗(yàn)記錄的檢查等。

3.2.2.2 重點(diǎn)檢查的記錄 檢查組在檢查過程中會(huì)抽查1～3批的原始批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄；驗(yàn)證主計(jì)劃以及完成情況，工藝驗(yàn)證文件、清潔驗(yàn)證文件、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證文件、分析方法確認(rèn)與驗(yàn)證記錄、偏差清單和記錄、檢驗(yàn)結(jié)果偏差(OOS)清單及記錄、穩(wěn)定性試驗(yàn)的記錄、產(chǎn)品年度回顧結(jié)果等文件，這些都是企業(yè)應(yīng)該重點(diǎn)準(zhǔn)備的迎檢資料。

3.2.2.3 數(shù)據(jù)可靠性的完善 2020年12月1日國(guó)家藥監(jiān)局頒布實(shí)施《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求(試行)》，要求企業(yè)建立計(jì)算機(jī)化管理體系(CSV)、數(shù)據(jù)生命周期管理體系和基于風(fēng)險(xiǎn)記錄和數(shù)據(jù)檢查機(jī)制等方面完整性的數(shù)據(jù)管理體系，因此企業(yè)一定要重視數(shù)據(jù)可靠性的完善。那么企業(yè)如何管理好數(shù)據(jù)記錄呢？提出以下幾點(diǎn)建議。第一，做好計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的分類，對(duì)軟件的使用級(jí)別進(jìn)行分類，逐一驗(yàn)證，列清單，分清職責(zé)和權(quán)限劃分，建立一套可控的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理的體系。第二，要建立一套規(guī)范數(shù)據(jù)管理生命周期的管理文件。例如數(shù)據(jù)如何生成，怎么采集和記錄，是打印還是手工記錄的數(shù)據(jù)，如何處理數(shù)據(jù)、審核、報(bào)告、儲(chǔ)存、備份和恢復(fù)到最后的銷毀，按照這個(gè)步驟建立數(shù)據(jù)整個(gè)生命周期的管理體系。另外，還要對(duì)這些技術(shù)數(shù)據(jù)建立一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查的機(jī)制，特別是藥品上市許可持有人(MAH)去檢查藥品委托生產(chǎn)企業(yè)(CMO)，檢查哪些是高風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，建立這個(gè)機(jī)制十分重要。因此企業(yè)應(yīng)當(dāng)重視和認(rèn)真落實(shí)《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求(試行)》的內(nèi)容，這是文件管理方面數(shù)據(jù)可靠性的具體要求。

3.3 召開末次會(huì)議以及缺陷整改

檢查的末次會(huì)議，檢查組就檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題與企業(yè)進(jìn)行溝通交流，提出檢查缺陷項(xiàng)，撰寫檢查報(bào)告。檢查結(jié)束后，企業(yè)在20個(gè)工作日內(nèi)完成整改，并提交整改材料。企業(yè)在整改時(shí)提供相應(yīng)文件和照片等證據(jù)落實(shí)缺陷整改項(xiàng)，對(duì)企業(yè)來說也是一個(gè)推動(dòng)自身管理水平的機(jī)會(huì)，在檢查中獲得管理經(jīng)驗(yàn)的提升。

4 企業(yè)在迎接檢查時(shí)應(yīng)注意的問題

在企業(yè)迎檢過程中，與檢查員要保持溝通，盡量減少誤解，增進(jìn)理解，當(dāng)遇到檢查員的理解和企業(yè)人員理解不一樣問題的時(shí)候，企業(yè)相關(guān)人員要詳細(xì)地說明企業(yè)的實(shí)際的情況，才能相互了解。針對(duì)落實(shí)的缺陷項(xiàng)，企業(yè)要積極地進(jìn)行整改，回應(yīng)缺陷，致力于結(jié)果導(dǎo)向，才能順利通過檢查。企業(yè)在迎檢時(shí)還應(yīng)注意以下事項(xiàng)：(1)學(xué)會(huì)傾聽。就檢查員提出的問題，確保理解清楚，再進(jìn)行回答，可能給了一個(gè)不正確答案，又引發(fā)了其他的問題，所以聽明白再回答是非常重要的。(2)反應(yīng)迅速。對(duì)檢查員需要的查看材料，應(yīng)該認(rèn)真做好記錄，及時(shí)反應(yīng)調(diào)取，答應(yīng)提供又沒提供，或者過了很長(zhǎng)的時(shí)間才提供，這顯然是不合適的，也有資料造假的嫌疑。(3)回答問題要慎重，前后保持一致。企業(yè)相關(guān)人員在回答問題的時(shí)候，不要慌忙，一有問題，沒有經(jīng)過思考或不明確的答案時(shí)，就匆忙回答，可能回答結(jié)果不對(duì)。或者同一個(gè)問題不同的崗位的人，可能回答的結(jié)果不一樣，這時(shí)候千萬不要有多種解釋，不要相互矛盾，找最適合一個(gè)人員來回答這個(gè)問題，不要搶答。因?yàn)闄z查員沒有指定必須讓誰回答時(shí)，企業(yè)誰最熟悉或者直接進(jìn)行崗位操作的人回答才是最合適的。(4)重視信息傳遞的重要性。信息傳遞也非常重要，就是說，我們可以說這個(gè)問題我確實(shí)不太清楚，誰負(fù)責(zé)這個(gè)工作，把他找過來，把信息傳遞給他，實(shí)際上也是找最合適的人來回答問題。比如檢查員檢查倉(cāng)庫(kù)，把某個(gè)人名記錄下來，企業(yè)跟隨檢查的相關(guān)記錄的人員，把這個(gè)信息傳遞出去，可能現(xiàn)場(chǎng)提問或者調(diào)取這個(gè)人的培訓(xùn)記錄、考勤記錄、人員檔案等，及時(shí)信息傳遞也是反應(yīng)迅速的一個(gè)方面。(5)對(duì)迎檢人員進(jìn)行必要的培訓(xùn)。有必要對(duì)現(xiàn)場(chǎng)迎檢人員和現(xiàn)場(chǎng)操作人員進(jìn)行一定的迎檢培訓(xùn)和迎檢演練。在迎接檢查時(shí)，正常做好日常的工作，按照培訓(xùn)崗位操作SOP和崗位職責(zé)，保持正常的工作狀態(tài)回應(yīng)檢查員的提問，這樣才能使員工更有信心迎接檢查。必要時(shí)可以請(qǐng)第三方進(jìn)行審計(jì)和演練培訓(xùn)。

5 結(jié)語

以上介紹了GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的一系列過程，企業(yè)按照GMP管理規(guī)范做好日常工作，任何時(shí)候都能隨時(shí)接受檢查，這就是GMP迎檢的一個(gè)實(shí)質(zhì)。

從2010版GMP頒布實(shí)施，到近幾年《藥品管理法》、《疫苗管理法》和其他相關(guān)的配套法規(guī)的不斷完善，從整體來說，通過這樣一個(gè)立法過程，來保護(hù)實(shí)現(xiàn)對(duì)于患者的用藥安全，這是GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的根本目的。因?yàn)槲覀兠恳粋€(gè)人，不管是藥品生產(chǎn)者還是消費(fèi)者，都可能會(huì)用到這些藥品，通過立法和進(jìn)行監(jiān)督檢查，是為了保護(hù)我們整個(gè)的公眾的健康。所以對(duì)制藥企業(yè)和行業(yè)來說，是一個(gè)管理非常嚴(yán)格的行業(yè)，通過依法監(jiān)督、依法行政的形式進(jìn)行GMP監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程是否有風(fēng)險(xiǎn)存在，對(duì)藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也是為了推動(dòng)制藥行業(yè)的一個(gè)健康的發(fā)展。