陳 培 李洪輝 湯小康 丁建輝 葉貴生 唐成劍

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種臨床常見的慢性、非炎癥性關(guān)節(jié)疾病，臨床主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、活動受限、關(guān)節(jié)畸形及骨擦音等[1-3]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[4]顯示KOA多發(fā)于中年以后人群，其中65歲以上膝痛人群患病率超50%，75歲以上膝痛人群患病率超80%，且本病發(fā)病趨勢日益年輕化。由于KOA的西醫(yī)病因至今仍未明確，故西醫(yī)尚無特效治療[5]。保守治療如KOA金字塔型的階梯化分級治療策略，是目前國內(nèi)外眾多KOA指南及專家共識首選治療方法[1-7]。階梯化分級治療中非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)及糖皮質(zhì)激素類藥物在KOA藥物治療中有著重要地位[4]。但NSAIDs類藥物長期服用帶來的胃腸道副作用，反復(fù)使用激素對關(guān)節(jié)軟骨等組織嚴(yán)重?fù)p害，發(fā)病人群既往有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病病史特殊性，加大臨床治療的難度及影響了患者戰(zhàn)勝疾病的信心。因此如何提高KOA治療效率、改善患者的生活質(zhì)量、縮短治療周期、降低不良反應(yīng)等一系列問題是臨床亟需解決的。補(bǔ)腎活血湯出自清代趙竹泉著《傷科大成》，由補(bǔ)腎、活血類中藥組成[8-9]，較多文獻(xiàn)報(bào)道了補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)方法在解決上述問題的同時(shí)可安全有效的治療KOA。筆者檢索國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫，均未見關(guān)于補(bǔ)腎活血湯治療KOA的系統(tǒng)性評價(jià)，故筆者擬用Meta分析系統(tǒng)評價(jià)補(bǔ)腎活血湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性，對臨床治療KOA提供循證醫(yī)學(xué)上的幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普、PubMed NEW、Google scholar、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎活血方、補(bǔ)腎活血湯、膝骨關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)病；英文檢索題名或關(guān)鍵詞為bushenhuoxue、BSHX、knee osteoarthritis、KOA，通過連接詞組成檢索式。檢索時(shí)間范圍為自建庫到2021年7月1日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入實(shí)驗(yàn):隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；②研究對象：符合中西醫(yī)膝骨關(guān)節(jié)炎診斷；③干預(yù)內(nèi)容：研究組為補(bǔ)腎活血湯加對照組措施；④結(jié)局指標(biāo)：需至少含有以下指標(biāo)中一項(xiàng)：臨床治療總有效率、視覺模擬評分法(visual analogue scale/score，VAS)、西安大略湖和麥馬斯特大學(xué)(WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法獲取全文者；②非RCT；③碩博畢業(yè)論文、名家醫(yī)案、動物實(shí)驗(yàn)等；④數(shù)據(jù)或設(shè)計(jì)方面明顯缺陷等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 兩位研究成員借助Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，如有不同意見經(jīng)彼此商榷后仍存在爭議可求助第三位研究成員協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究借助RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，假設(shè)P=0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。二分類變量和計(jì)數(shù)資料分別使用比值比(OR)及相對危險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)指標(biāo)；取95%CI，計(jì)量資料單位統(tǒng)一則使用均數(shù)差(MD)，反之則用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)；卡方χ2檢驗(yàn)(α=0.1)配合I2值決定納入數(shù)據(jù)異質(zhì)性。當(dāng)P>0.05，I2<50%，納入數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。反之，分析異質(zhì)性來源后采用亞組分析或敏感性分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)189篇文獻(xiàn)，NOTE Express軟件去重后納入139篇，人工閱讀去重后納入134篇。閱讀標(biāo)題及摘要后，剩余30篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除20篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)10篇，均為中文期刊文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入文獻(xiàn)10篇[10-19]，均為2組隨機(jī)對照設(shè)計(jì),故實(shí)際納入10項(xiàng)研究。共計(jì)949例患者(試驗(yàn)組481例，對照組468例)，納入文獻(xiàn)中最大樣本量120例，最小樣本量58例。見表1。

表1 文獻(xiàn)基本特征表

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入10篇文獻(xiàn)[10-19]中4篇有具體的隨機(jī)方法，1篇就診先后順序分組，1篇就基礎(chǔ)信息配對分配，兩篇就隨機(jī)數(shù)字表發(fā)分配，其他未介紹具體隨機(jī)方法。因需湯劑服用方法，故無法限制盲法；納入文獻(xiàn)中無數(shù)據(jù)脫落和分配隱藏報(bào)道，選擇性報(bào)告及偏倚分析詳見表2、圖2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表

2.3 文獻(xiàn)分析

2.3.1 總有效率 納入的10項(xiàng)研究[10-19]報(bào)告了總有效率；數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.75，I2=0%)，表明所納入的研究有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果研究組在總有效率方面療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.80,95%CI(2.53，5.72),Z=6.42,P<0.00001]。如圖3所示。

2.3.2 Womac評分 納入的3項(xiàng)研究[13, 15, 17]報(bào)告了Womac評分；數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.0001，I2=91%)，表明所納入的研究有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果研究組在Womac評分方面療效與對照組無明顯差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.65,95%CI(-3.43，2.13),Z=0.46,P=0.65]。如圖4所示。

2.3.3 VAS評分 納入的3項(xiàng)研究[15, 17, 19]報(bào)道了VAS評分；納入文獻(xiàn)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖5示,[MD=-1.60,95%CI(-2.57，-0.63),P=0.001]，表明補(bǔ)腎活血湯研究組在降低VAS評分，緩解疼痛方面療效優(yōu)于對照組。

2.3.4 白細(xì)胞介素-1(IL-1) 納入的3組研究[14, 18-19]報(bào)道了對白細(xì)胞介素-1(IL-1)的影響，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性(P<0.0001，I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖6示:[SMD=-1.34,95%CI(-2.21，-0.47),P=0.003]，表明研究組在降低白細(xì)胞介素-1方面遠(yuǎn)優(yōu)于對照組。

2.3.5 不良反應(yīng) 納入的3組研究[12-13, 18]報(bào)道了不良反應(yīng)，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性(P=0.23，I2=31%)，故采用固定效應(yīng)模型。如圖7示[OR=0.28,95%CI(0.09，0.88),P=0.03]，表明研究組在減少不良反應(yīng)方面情況優(yōu)于對照組。

2.3.6 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 將總有效率、VAS評分、IL-1、Womac評分、不良反應(yīng)五組結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，按序先后刪減納入文獻(xiàn)，森林圖方向及分析結(jié)果無明顯逆轉(zhuǎn)，研究結(jié)果可信。使用研究組與對照組的總有效率比較，經(jīng)RevMan 5.3軟件自動生成發(fā)表偏倚評估漏斗圖(圖8)。漏斗圖可見左右兩側(cè)不對稱，提示存在發(fā)表偏倚?？紤]發(fā)表偏倚可能與納入文獻(xiàn)樣本大小及納入文獻(xiàn)全陽性結(jié)果相關(guān)。

3 討論

本次Meta分析納入10組研究。通過對研究組與對照組療效與安全性對比表明，補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)藥物可更安全有效的治療KOA，具體表現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯治療KOA可提高治療總有效率、降低VAS評分、抑制IL-1炎癥因子、減少不良反應(yīng)等方面，但在改善Womac評分方面未見明顯差異。

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)，查詢中醫(yī)古籍文獻(xiàn)無此病名，但現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者將本病歸于“痹病”之“骨痹”“膝痹”[20]，認(rèn)為肝腎虧虛及慢性勞損是導(dǎo)致本病發(fā)生發(fā)展的主要病因病機(jī)，治療以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀為主[21]。《張氏醫(yī)通》曾言：“膝痛無有不因肝腎虛者”，認(rèn)為診治本病時(shí)因從整體出發(fā)重視補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)調(diào)了肝腎虧虛是本病的發(fā)病因素之一。王清任所著《醫(yī)林改錯》中記載“痹癥亦是瘀血痹阻所致”，認(rèn)為治“痹”之要訣，在明白氣血，并進(jìn)一步提出“無論外感傷內(nèi)，所傷者無非氣血”。補(bǔ)腎活血湯出自清代趙竹泉(濂)著《傷科大成》，由補(bǔ)腎、活血類中藥組成，可補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨，亦可活血化瘀?，F(xiàn)代研究表明補(bǔ)腎活血湯可抑制炎性因子[22-25]、減輕疼痛[8, 26-28]、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[23-24]、改善關(guān)節(jié)活動度[25-28]、改善基質(zhì)代謝[26]、調(diào)節(jié)氧自由基[22]、降低骨內(nèi)壓[23]等作用，可有效針對性治療KOA。

結(jié)合本次Meta分析結(jié)果，借助主觀評價(jià)表及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可知曉補(bǔ)腎活血湯在配合常規(guī)藥物治療本病時(shí)，可通過抑制炎癥因子，降低VAS評分減輕疼痛等相關(guān)癥狀；改善WOMAC評分及關(guān)節(jié)活動度，提高患者生活質(zhì)量；提高治療效率及減少不良反應(yīng)緩解了患者的家庭經(jīng)濟(jì)壓力及心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)給予了患者配合醫(yī)師戰(zhàn)勝疾病的信心。

本次分析局限性主要存在以下幾個(gè)方面：①本次納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，無外文文獻(xiàn)，研究范圍有所局限，且納入文獻(xiàn)研究樣本量較少；②發(fā)表偏倚可能與陰性結(jié)果文獻(xiàn)未納入相關(guān)；③納入文獻(xiàn)用藥治療周期及病情嚴(yán)重情況不一；④較多納入研究缺少隨訪，難以評估遠(yuǎn)期療效。

綜上，補(bǔ)腎活血湯可安全有效的治療KOA，配合目前常用的治療方法可進(jìn)一步提高當(dāng)下治療的有效率，減輕不良反應(yīng)，縮短治療周期?？紤]到本次納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、質(zhì)量評價(jià)較低，且結(jié)果存在發(fā)表偏倚致使本次研究結(jié)果存在一定限制，本次研究結(jié)果有待進(jìn)一步開展基于多中心、大樣本的RCT研究。