賈剛剛，吳承駿，盧利霞，鄭英，王俊科，于曉輝

1 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，蘭州 730030；2 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科

肝纖維化是肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生、正常結(jié)構(gòu)扭曲的病理過(guò)程，是病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及膽汁淤積性肝病等慢性肝病的創(chuàng)傷愈合反應(yīng)。肝纖維化的發(fā)生主要與肝星狀細(xì)胞（HSCs）活化、炎性介質(zhì)釋放、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等因素相關(guān)，但并未完全闡明肝纖維化發(fā)生的分子機(jī)制。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長(zhǎng)度大于200 nt并且可以在多個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)的RNA，其調(diào)控作用主要表現(xiàn)在表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。lncRNA 可以作為海綿分子吸附一些特定的microRNA，進(jìn)而調(diào)控microRNA 靶基因的表達(dá)，這種作用方式被稱為“海綿效應(yīng)”，具備該特征的lncRNA 被 稱為 競(jìng) 爭(zhēng)性 內(nèi) 源RNA（ceRNA）［1］。lncRNA 在肝纖維化發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮不同作用，大部分發(fā)揮促進(jìn)作用，少部分發(fā)揮抑制作用，極少數(shù)lncRNA 具備促進(jìn)和抑制肝纖維化發(fā)生的雙重作用?，F(xiàn)就lncRNA 在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 lncRNA在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的促進(jìn)作用

在肝纖維化發(fā)生進(jìn)程中，有些lncRNA 發(fā)揮促進(jìn)作用，包括肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1、lncLFAR1、lncRNA HULC、lncRNA HEIH、lncRNA-ATB、漿細(xì)胞瘤變型異位因子1、核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1、小核RNA宿主基因7等。

1.1 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1） MALAT1是一種廣泛表達(dá)的lncRNA，在人類的早期非小細(xì)胞肺癌中首次發(fā)現(xiàn)，位于人類染色體11q13.1，長(zhǎng)約8 kb，在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲中發(fā)揮重要作用。MALAT1在各類疾病中的表達(dá)失調(diào)及其作用機(jī)制已被廣泛研究，在肝纖維化方面，WU 等發(fā)現(xiàn)其通過(guò)抑制沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）的表達(dá)和功能促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展［2］。SIRT1 屬于哺乳動(dòng)物sirtuin 蛋白家族的成員，是一種依賴于煙酰胺腺苷二核苷酸的去乙?；福哂袑?duì)底物去乙?；δ艿幕?，參與多種生物過(guò)程，對(duì)一些轉(zhuǎn)錄因子的去乙?；梢员Ｗo(hù)細(xì)胞免受代謝、缺氧及基因等損傷。TGF-β 是一種來(lái)自自分泌或旁分泌途徑的促纖維化細(xì)胞因子，是促進(jìn)HSCs 活化的關(guān)鍵信號(hào)分子，也是肝損傷—炎癥—纖維化病理過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在TGF-β信號(hào)通路中，SIRT1能引起下游蛋白Smad3的去乙?；⑶医档团cSmad3 相關(guān)纖維基因啟動(dòng)子的功能，如膠原蛋白Ⅰ型基因啟動(dòng)子，這意味著SIRT1 的激活能夠減弱TGF-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少膠原蛋白的表達(dá)。據(jù)此推測(cè)MALAT1可能通過(guò)阻斷SIRT1 介導(dǎo)的TGF-β 信號(hào)通路在肝纖維化進(jìn)程中的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)HSC 的激活，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。國(guó)內(nèi)研究［3］發(fā)現(xiàn)，MALAT1 還參與腹膜間皮細(xì)胞纖維化的形成。WANG 等進(jìn)一步通過(guò)對(duì)151 例肝纖維化患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MALAT1 可通過(guò)海綿化miR-181a，作用于TLR4，進(jìn)而激活NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。此外有研究［4］發(fā)現(xiàn)，MALAT1/PTBP1/USP8/TAK1 信號(hào)可以軸通過(guò)巨噬細(xì)胞凋亡和M1 極化促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。MALAT1 還可通過(guò)海綿化miR-101b 來(lái)調(diào)節(jié)RAS 相關(guān)的C3 肉毒毒素底物1（Rac1）的表達(dá)，從而影響HSC 的增殖、細(xì)胞周期及活化［5］。也有研究者發(fā)現(xiàn)，在亞砷酸鹽誘導(dǎo)的肝纖維化中，來(lái)自肝細(xì)胞的外泌體MALAT1 可以通過(guò)海綿化miRNA-26b 參與HSCs的活化。這些研究結(jié)果表明，MALAT1 在肝纖維化的發(fā)生中扮演促進(jìn)作用，同時(shí)提示了參與纖維化發(fā)生的機(jī)制。

1.2 肝纖維化相關(guān)的lncRNA1（lncLFAR1）lncLFAR1轉(zhuǎn)錄本最初在小鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)，位于人類染色體4q25，長(zhǎng)約734 nt。lncLFAR1 的啟動(dòng)子中有三個(gè)潛在的Smad2/3 結(jié)合位點(diǎn)，Smad2/3 可以與lncLFAR1 基因的啟動(dòng)子結(jié)合并促進(jìn)其表達(dá)，在肝纖維中，lncLFAR1 可以上調(diào)Smad2/3 的表達(dá)并促進(jìn)其磷酸化［6］。Smad2/3 的磷酸化進(jìn)一步增強(qiáng)了其與目標(biāo)啟動(dòng)子結(jié)合的能力，如Ⅰ型膠原蛋白基因。因此，lncLFAR1 可能通過(guò)與TGF-β 信號(hào)通路相互作用誘導(dǎo)HSCs 活化促進(jìn)肝纖維化。研究還發(fā)現(xiàn)，lncLFAR1 可以通過(guò)Notch 通路促進(jìn)肝纖維化。

1.3 lncRNA HULC、HEIH lncRNA HULC 和lncRNA HEIH 均在肝癌中首次發(fā)現(xiàn)。HULC 基因位于人類染色體6p24.3，長(zhǎng)約500 個(gè)核苷酸。在非酒精性脂肪性肝病的大鼠模型中，抑制HULC 可以通過(guò)MAPK信號(hào)通路改善肝纖維化和肝細(xì)胞凋亡。在HBV 相關(guān)肝硬化患者的血漿中，Treg 細(xì)胞和HULC表達(dá)明顯上調(diào)，HULC通過(guò)直接下調(diào)p18水平來(lái)調(diào)節(jié)Tregs 細(xì)胞的表達(dá)及功能，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維［7］。此外，HEIH、HULC還可通過(guò)調(diào)控乙肝病毒X蛋白結(jié)合蛋白影響HBV 相關(guān)肝纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生和進(jìn)展。因此，對(duì)CHB 患者，HULC 和HEIH 可能是肝纖維化潛在的診斷標(biāo)志物。

1.4 TGFβ 激 活 的 lncRNA （lncRNA-ATB）lncRNA-ATB 是一種新發(fā)現(xiàn)的致癌lncRNA，位于人類第14 號(hào)染色體，長(zhǎng)約80 kb。HCV 相關(guān)肝纖維化患者的肝組織和血漿中l(wèi)ncRNA-ATB 表達(dá)水平升高，并且在血漿中其水平與肝纖維化階段明顯相關(guān)，lncRNA-ATB 的敲除抑制α-SMA 和Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)。lncRNA-ATB通過(guò)與miR-425-5p、miR-200a競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來(lái)激活HSC 并且增加膠原蛋白的產(chǎn)生，從而促進(jìn)HCV 誘導(dǎo)的肝纖維化。最近研究發(fā)現(xiàn)，血漿lncRNA-ATB 可作為HBV 相關(guān)肝硬化的特異性生物標(biāo)志物，其靈敏度為61.36%，特異度70.00%。據(jù)此，對(duì)于HBV、HCV 的患者，lncRNAATB可以作為其潛在診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

1.5 漿細(xì)胞瘤變型異位因子1（PVT1） PVT1 是lncRNA 的一種，人類PVT1 基因位于染色體8q24，參與腫瘤的增值、遷移等過(guò)程，在胃癌、膽囊癌等組織中高表達(dá)。研究［8］表明，PVT1 在肝纖維化組織和活化的HSC 中高表達(dá)，PVT1 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-152 下調(diào)Hedgehog 通路中PTCH1 表達(dá)，從而促進(jìn)肝纖維化中的EMT 過(guò)程。在小鼠肝纖維化組織中，PVT1過(guò)表達(dá)并且自噬水平明顯升高，PVT1和自噬均與缺氧有關(guān)，缺氧誘導(dǎo)的自噬依賴于HSC 中PVT1 和miR-152 的表達(dá)，熒光素酶基因檢測(cè)表明自噬相關(guān)基因14（ATG14）是miR-152 的直接靶標(biāo)，PVT1/miR-152/ATG14 信號(hào)軸介導(dǎo)缺氧條件下HSC的激活，并且自噬水平升高［9］。綜上，lncRNA-PVT1作為ceRNA 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-152促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生，但具體機(jī)制仍不明確。

1.6 核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1（NEAT1） NEAT1 是細(xì)胞核中亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)旁斑中的重要組成元件，在旁斑的構(gòu)建和mRNA 的出核中發(fā)揮重要作用。NEAT1在胃腺癌［10］、肝癌［11］等腫瘤中表達(dá)上調(diào)。臨床研究［12］發(fā)現(xiàn)，肝纖維化患者血清NEAT1 明顯高于非肝纖維化患者。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠肝臟中NEAT1表達(dá)增加，而抑制NEAT1可逆轉(zhuǎn)肝纖維化，同時(shí)降低α-SMA和Ⅰ型膠原纖維含量，這在NEAT1 敲除實(shí)驗(yàn)和過(guò)表達(dá)試驗(yàn)中得到證實(shí)。NEAT1 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-122促進(jìn)HSC 活化，還可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-122 加速肝纖維化的進(jìn)展。酒精性脂肪性肝炎患者M(jìn)iR-129-5p 的水平降低，而NEAT1 和細(xì)胞因子信號(hào)2（SOCS2）升高，抑制NEAT1或過(guò)表達(dá)miR-129-5p可抑制乙醇刺激的AML-12 細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)和肝纖維化，此外NEAT1 可 以靶向SOCS2 負(fù)調(diào)節(jié)miR-129-5p［13］。熒光共定位分析顯示，NEAT1 與miR-139-5p 均表達(dá)于活化的HSCs 細(xì)胞質(zhì)中，miR-139-5p 上調(diào)可以抑制β-catenin表達(dá)，β-catenin過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)HSCs的活化。NEAT1 的敲除和miR-139-5p 過(guò)表達(dá)可以減輕小鼠肝纖維化，NEAT1 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-139-5p而加劇肝纖維化［14］。體外模型研究［15］證實(shí)，NEAT1通過(guò)海綿化miR-506 靶向GLI3 促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化。最近研究［16］表明，NEAT1 基因通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-148a-3p 和miR-22-3p 來(lái)調(diào)控哺乳動(dòng)物中與胰島素變構(gòu)信號(hào)相關(guān)的細(xì)胞黏著因子3的表達(dá)，來(lái)抑制肝纖維化和造血干細(xì)胞的活化過(guò)程，這表明抑制NEAT1可以抑制肝纖維化，NEAT1可成為肝纖維化的潛在治療靶點(diǎn)。

1.7 小核RNA 宿主基因7（SNHG7） SNHG7 是一種全長(zhǎng)2 176 bp 的致癌lncRNA，位于人類染色體9q34.3，在癌癥中被廣泛研究。在肝纖維化小鼠模型中，SNHG7 表達(dá)增加，SNHG7 敲除實(shí)驗(yàn)顯示α-SMA 和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)水平下降。在肝纖維化小鼠模型中，SNHG7 表達(dá)增加，SNHG7 敲除后肝纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)下降［17］。自噬相關(guān)基因Beclin1 是自噬過(guò)程中重要的正調(diào)節(jié)因子，主要誘導(dǎo)自噬的啟動(dòng)，微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（LC3）是自噬小體形成的關(guān)鍵蛋白，下調(diào)SNHG7 可以降低Beclin1、LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ的表達(dá)水平，說(shuō)明下調(diào)SNHG7 具有抑制HSCs 自噬的作用，而自噬可以促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。進(jìn)一步機(jī)制研究［17］發(fā)現(xiàn)，SNHG7 的下調(diào)與DNMT3A 的低表達(dá)水平顯著相關(guān)，SNHG7 作為ceRNA 通過(guò)與miR-29b 結(jié)合來(lái)影響下游靶基因DNMT3A 的表達(dá)，進(jìn)而影響HSCs 的活化、促進(jìn)自噬和增殖。SNHG7還可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-378a-3p促進(jìn)HSCs 的活化。總之，SNHG7 與肝纖維化密切相關(guān)，但具體機(jī)制仍不明確。

1.8 牛磺酸上調(diào)基因1（TUG1） TUG1 除了參與腫瘤發(fā)生，還調(diào)控不同癌細(xì)胞的生物學(xué)行為和分子機(jī)制，包括細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡、分化、遷移等過(guò)程。小鼠模型研究顯示，TUG1 水平在肝纖維化組織和活化的HSCs 中明顯升高，沉默TUG1 通過(guò)抑制TGF-β1信號(hào)通路改善肝纖維化病理?yè)p害。TUG1 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-29b 參與肝纖維化的發(fā)展和HSCs的激活［18］，此外還可海綿化miR-142-3p調(diào)節(jié)自噬調(diào)控的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮的EMT，進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展［19］。對(duì)LPS誘導(dǎo)的肝炎小鼠模型的研究表明，沉默TUG1 可以通過(guò)miR-140，直接靶向TNF-α 而減輕肝臟炎癥反應(yīng)。TUG1 在肝臟炎癥和纖維化的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1.9 同源盒轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOTAIR） HOTAIR是一種癌癥相關(guān)的lncRNA，位于染色體位點(diǎn)7p15，長(zhǎng)約4 665 bp。研究［20］發(fā)現(xiàn)，在CCI4 誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中，HOTAIR 高表達(dá)，體外研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)HOTAIR 可促肝細(xì)胞增殖和活化。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MiR-29b 表觀調(diào)控抑癌基因PTEN 表達(dá)，以此促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展［21］。過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）是核受體家族的成員，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞核基因表達(dá)的一種蛋白，功能多樣，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、發(fā)育和新陳代謝等方面發(fā)揮重要作用。羅格列酮是PPAR 高效激動(dòng)劑，其通過(guò)上調(diào)MiR-124-3p 抑制HSCs 活化以減輕肝纖維化，并且羅格列酮的抗肝纖維化作用可以被HOTAIR的表達(dá)所逆轉(zhuǎn)［22］。

2 lncRNA在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的抑制作用

參與調(diào)控肝纖維化的lncRNA 大部分發(fā)揮促進(jìn)作用，少部分發(fā)揮抑制作用，包括母系表達(dá)基因3（MEG3）、生長(zhǎng)停滯特異轉(zhuǎn)錄因5（GAS5）、長(zhǎng)基因間非編碼RNA-p21（lincRNA-P21）。

2.1 母系表達(dá)基因3（MEG3） MEG3 是lncRNA 的一種，編碼MEG3 的核苷酸長(zhǎng)度約為1.6 kb，位于人染色體14q32。MEG3在胃癌、前列腺癌等惡性腫瘤中均有抑癌作用［23］。在CCI4 誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域受體家族含CRAD 結(jié)構(gòu)域-5（NLRC5）可能是MEG3作用的靶點(diǎn)，MEG3可能通過(guò)靶向NLRC5 抑制HSCs 的活化，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎（CHB）患者血清外泌體MEG3 低表達(dá)，與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)［24］。因此，lncRNA MEG3可作為CHB 患者的一種預(yù)后標(biāo)志物。YU 等［25］指出，Hedgehog 通路可以調(diào)控肝纖維進(jìn)程中的EMT，通路中的激活性受體SMO 蛋白參與其中，MEG3 可以作為ceRNA與miR-212 互相作用，MEG3 和miR-212 相互作用靶向SMO蛋白抑制Hedgehog通路介導(dǎo)的EMT，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成。PPAR 在肝纖維化的發(fā)生中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，MEG3 可以作為ceRNA 海綿化miR-145 靶向PPARγ 而影響HSCs 的活化［26］。研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)MEG3/蛋白酶激活受體2（PAR2）/NF-κB 軸減輕與肝硬化相關(guān)的周圍神經(jīng)病變。因此，MEG3 可能是肝纖維化潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2 生長(zhǎng)停滯特異轉(zhuǎn)錄因5（GAS5） GAS5基因位于人染色體1q25，由12 個(gè)外顯子組成。研究發(fā)現(xiàn)，晚期纖維化患者的血漿GAS5 的表達(dá)顯著高于非纖維化患者，并且隨著纖維化的進(jìn)展，血漿中的GAS5表達(dá)增加。細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)，GAS5低表達(dá)促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程，這一過(guò)程與啟動(dòng)子甲基化有關(guān)［27］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，肝纖維化的進(jìn)展與血漿GAS5 的表達(dá)呈線性相關(guān)，這提示血漿GAS5 可能成為慢性肝病患者肝纖維化的診斷標(biāo)志物。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，GAS5 可以海綿化miR-23a，進(jìn)而調(diào)控PTEN 的轉(zhuǎn)錄，抑制肝纖維化的進(jìn)展。體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了GAS5還可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-433-3p/TLR10 軸調(diào)控NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子來(lái)抑制LX-2 細(xì)胞的活化。因此，GAS5 可作為慢性肝病患者肝纖維化診斷的生物標(biāo)志物［28］。

2.3 長(zhǎng)基因間非編碼RNA-p21（lincRNA-P21）lincRNA-p21 位于人類染色體6p21.2，長(zhǎng)度約3.0 kb，在DNA 損傷反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、增殖等不同生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)研究顯示，肝纖維化患者血清lincRNA-p21 的水平與α-SMA 和Ⅰ型膠原蛋白呈負(fù)相關(guān)，lincRNA-p21 過(guò)表達(dá)有助于抑制HSC 活化、增殖并誘導(dǎo)α-SMA 和Ⅰ型膠原蛋白顯著減少［29］。機(jī)制研究表明lincRNA-p21 的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了p21 在mRNA 和蛋白質(zhì)水平上的上調(diào)［30］。同時(shí)，lincRNA-p21 誘導(dǎo)的這些作用可被PTEN 的缺失所阻斷，lincRNA-p21 除了通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-181b增強(qiáng)PTEN 表達(dá)，還可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-17-5p，作用于β-catenin 通路來(lái)逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展。綜上所述，血清lincRNA-p21 可作為肝纖維化潛在的治療靶點(diǎn)。

3 lncRNA在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的雙重作用

lncRNA H19在肝纖維化調(diào)控中發(fā)揮雙重作用，即發(fā)揮促進(jìn)作用，也發(fā)揮抑制作用。

3.1 lncRNA H19 的促進(jìn)作用 lncRNA H19 是由H19 基因編碼的一種lncRNA 分子，位于人染色體11p15.5，長(zhǎng)約2.3 kb，在很多種癌癥中過(guò)度表達(dá)。無(wú)論是小鼠模型還是原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者，肝臟H19 的水平都與肝纖維化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，膽管細(xì)胞來(lái)源的外泌體H19 通過(guò)促進(jìn)HSC 的活化，在膽汁淤積性肝纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用［31］。ZEB1 是鋅指蛋白相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，可以與靶基因啟動(dòng)子上E-box 基序結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。研究［32］發(fā)現(xiàn)，肝臟中l(wèi)ncRNA H19 通過(guò)與ZEB1 轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合而促進(jìn)小鼠膽汁淤積性肝纖維化。除此之外，在膽道閉鎖相關(guān)性肝纖維化中，其肝損傷程度與H19 水平也相關(guān)，H19 不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸誘導(dǎo)的鞘氨醇1-磷酸受體2（S1PR2）和鞘氨醇激酶2（SphK2）的表達(dá)和激活促進(jìn)肝纖維化，還可海綿化microRNA let-7 導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性轉(zhuǎn)錄因子HMGA2 的上調(diào)，上述兩種機(jī)制在膽汁淤積性肝纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用［33］。研究［34］表明，單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞CD11B mRNA水平在膽道閉鎖患者的肝臟中顯著增加，并且與肝臟炎癥和纖維化的程度呈正相關(guān)，條件性巨噬細(xì)胞耗竭可以通過(guò)H19抑制膽汁淤積性肝損傷和纖維化。此外，lncRNA-H19可以通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，加速脂滴降解和脂質(zhì)氧化而促進(jìn)肝纖維化，雙氫青蒿素可以通過(guò)減少由缺氧誘導(dǎo)因子1 亞基α（HIF1α）驅(qū)動(dòng)的H19 轉(zhuǎn)錄進(jìn)而抑制由AMPK磷酸化介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化來(lái)逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生。綜上，膽管細(xì)胞來(lái)源的外泌體H19在膽汁淤積性肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可能成為膽汁淤積性肝纖維化的治療靶點(diǎn)和非侵入性診斷標(biāo)志物。

3.2 lncRNA H19 的抑制作用 lncRNA H19 在肝纖維化中的作用尚不明確且機(jī)制復(fù)雜?；罨腍SCs和大鼠肝纖維化組織中H19的表達(dá)降低，同時(shí)伴有DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）的過(guò)表達(dá)和H19啟動(dòng)子的甲基化，并且DNMT1的敲除可以提高活化HSCs 中H19 的表達(dá)，而DNMT1 的過(guò)表達(dá)抑制了活化HSCs中H19表達(dá)。這提示lncRNA H19可能通過(guò)調(diào)控靶基因的甲基化進(jìn)而抑制肝纖維化的發(fā)生。CpG 結(jié)合蛋白2（MeCP2）是甲基化結(jié)合蛋白家族中的主要成員，可以通過(guò)與甲基化DNA 的結(jié)合抑制其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。H19是造血干細(xì)胞中胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體（IGF1R）的潛在調(diào)控因子，H19 的MeCP2 沉默可使IGF1R 過(guò)表達(dá)，從而促進(jìn)HSCs 增殖，H19 的過(guò)表達(dá)可抑制IGF1R 的表達(dá)和HSC 的激活。綜上，lncRNA H19 可能通過(guò)調(diào)控DNA 甲基化影響IGF1R的表達(dá)抑制肝纖維化的進(jìn)展。MeCP2是肝纖維化潛在的治療靶點(diǎn)。

綜上所述，lncRNA 可能參與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，在肝纖維化中發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)為促進(jìn)、抑制及雙重作用。lncRNA 可能是臨床診斷肝纖維化的生物標(biāo)志物，lncRNA 本身及其互作蛋白或靶基因有可能成為肝纖維化新的治療靶點(diǎn)。