魏海濤 劉瑞 荀偉 王敏 劉中陽 張文龍 王晶

1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院骨二科，包頭 014030；2內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨二科，包頭 014010；3內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化科，包頭 014030

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，其病理機(jī)制中的主要因素可能是遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用［1］。近年來，臨床中常見長期飲酒者骨質(zhì)疏松癥較正常人加重現(xiàn)象［2］，且伴發(fā)多器官損害，其中酒精性肝病與酒精性骨質(zhì)疏松相伴隨最為常見，但其關(guān)系如何，具體發(fā)病機(jī)制怎樣尚無確切報(bào)道。本文研究了健康對照組、酒精性肝病、酒精性骨質(zhì)疏松與血清骨鈣素（osteocalcin，OC）、25-羥基維生素D［25（OH）D3］及腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的關(guān)系，旨在探討酒精性骨質(zhì)疏松、酒精性肝病的關(guān)系，并深入研究其發(fā)病機(jī)制。

資料與方法

1、一般資料

回顧性研究2016 年3 月至2020 年12 月內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院及第二附屬醫(yī)院收治的122 例飲酒超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d 的患者為研究對象，男82例，女40例，年齡（40.0±14.6）歲。至少符合骨質(zhì)疏松癥2017 年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》［1］或2018 年《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》［3］中的一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1年內(nèi)有骨折史；惡性腫瘤病史；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病所致的骨代謝異常；近期或長期服用影響骨代謝藥物者；有其他肝臟疾病病史。所有研究對象均知情同意。

所有研究對象根據(jù)骨密度檢查結(jié)果、肝功能檢測結(jié)果及腹部彩超分為3組，酒精性肝病組45例，酒精性肝病合并骨質(zhì)疏松癥組42例，酒精性骨質(zhì)疏松癥組35例。選擇同期性別及年齡相匹配的體檢健康者45例，納入健康對照組。

2、方法

采用雙能X 射線骨密度測定儀測量骨密度，并采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行肝功測定，使用放射免疫法檢測血清OC、25（OH）D3 及TNF-α 及腹部彩色多普勒對于肝臟及其他腹部臟器進(jìn)行檢測。

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組比較采用F檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

酒精性骨質(zhì)疏松組、酒精性肝病組、酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組的OC、25（OH）D3均不同程度地低于健康對照組，酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組OC、25（OH）D3 均低于酒精性骨質(zhì)疏松組和酒精性肝病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），酒精性骨質(zhì)疏松組OC、25（OH）D3雖低于酒精性肝病組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。酒精性骨質(zhì)疏松組、酒精性肝病組、酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組TNF-α 均不同程度地高于健康對照組，酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組高于酒精性骨質(zhì)疏松組和酒精性肝病組，酒精性骨質(zhì)疏松組低于酒精性肝病組，差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表1。

表1 4組研究對象的TNF-α、OC、25（OH）D3水平比較（）

表1 4組研究對象的TNF-α、OC、25（OH）D3水平比較（）

注：根據(jù)骨密度檢查結(jié)果、肝功能檢測結(jié)果及腹部彩超分為酒精性肝病組、酒精性肝病合并骨質(zhì)疏松癥組、骨質(zhì)疏松癥組，健康對照組為體檢健康者；OC為血清骨鈣素，25（OH）D3為25-羥基維生素D，TNF-α為腫瘤壞死因子α；與健康對照組相比，aP<0.05，cP<0.01，與酒精性骨質(zhì)疏松癥組比，bP<0.05，與酒精性肝病組相比，dP<0.05

25（OH）D3（μg/L）30.21±4.22 22.47±2.82a 25.63±3.84a 16.87±4.33bcd 96.554<0.001組別健康對照組酒精性骨質(zhì)疏松癥組酒精性肝病組酒精性肝病合并骨質(zhì)疏松癥組F值P值例數(shù)45 35 45 42 TNF-α（pg/ml）5.54±2.39 10.33±3.41a 13.23±4.02ab 16.94±3.92bcd 52.110<0.001 OC（μg/L）32.65±3.27 24.73±3.66a 27.34±2.94a 17.44±3.09bcd 98.414<0.001

討 論

骨是一個(gè)動(dòng)態(tài)器官，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡是維持其功能的必需條件，失衡將會(huì)導(dǎo)致各種骨病的發(fā)生。長期飲酒影響骨轉(zhuǎn)換，易導(dǎo)致人類骨量減少和骨質(zhì)疏松癥［4］。試驗(yàn)表明乙醇抑制成骨細(xì)胞的活性和增殖，并且呈劑量依賴性［5-6］。乙醇是酒精的主要成分，可直接損傷成骨細(xì)胞；乙醇代謝產(chǎn)物乙醛，與蛋白質(zhì)形成穩(wěn)定的毒性復(fù)合物，其可較長時(shí)間內(nèi)存在于組織中并產(chǎn)生間接損傷；乙醇及乙醛不但直接或間接地抑制成骨細(xì)胞生長，還抑制其前體細(xì)胞的形成。試驗(yàn)表明乙醇抑制成骨細(xì)胞的活性和增殖，并與飲酒劑量有相關(guān)性。目前研究表明酒精性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制有以下途徑：（1）乙醇可作用于成骨細(xì)胞，減少骨的形成［7］；（2）乙醇作用于破骨細(xì)胞，增強(qiáng)骨的轉(zhuǎn)化［8］；（3）乙醇作用于骨前體細(xì)胞，抑制分化；（4）乙醇通過影響肝腎功能、糖及蛋白質(zhì)代謝及內(nèi)分泌等其他途徑［9-11］。

骨鈣素是成骨細(xì)胞分泌的酸性蛋白，在骨基質(zhì)中含量特別豐富，不易受骨吸收因素等的影響，反映成骨細(xì)胞的活性和骨形成的能力，尤其是新形成成骨細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)，被骨質(zhì)疏松癥診斷指南中認(rèn)可的骨形成標(biāo)志物之一［12］。本次研究中，酒精性骨質(zhì)疏松組、酒精性肝病組、酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組的OC均不同程度地低于健康對照組，酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組低于酒精性骨質(zhì)疏松組和酒精性肝病組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），酒精性骨質(zhì)疏松組雖低于酒精性肝病組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。產(chǎn)生此現(xiàn)象的原因可能為：（1）酒精性肝病患者肝功能損傷導(dǎo)致維生素K 缺乏引起骨鈣素的合成減少；（2）乙醇及代謝產(chǎn)物直接或間接的毒性作用于骨細(xì)胞及肝細(xì)胞造成損傷［13］；（3）乙醇代謝過程中刺激機(jī)體產(chǎn)生某些炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而損害不同靶器官［14-15］。

維生素D（vitamin D，VitD）是骨質(zhì)疏松鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)，25（OH）D3 由肝臟產(chǎn)生，是血液循環(huán)系統(tǒng)中較為穩(wěn)定的VitD，其含量可以用于評估機(jī)體內(nèi)VitD 的總水平；其代謝產(chǎn)物1，25（OH）2D3 能夠促進(jìn)小腸細(xì)胞合成鈣結(jié)合蛋白，從而增加小腸黏膜對鈣的吸收，增加磷吸收；1，25（OH）2D3還能增加近端腎小管對鈣、磷的重吸收，升高血鈣水平，并增加骨密度。生理劑量時(shí)，1，25（OH）2D3 可直接調(diào)控骨的礦物質(zhì)代謝，進(jìn)而促進(jìn)骨基質(zhì)形成及類骨質(zhì)礦化。大劑量時(shí)，1，25（OH）2D3促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，加快骨吸收。本次研究中，酒精性骨質(zhì)疏松組、酒精性肝病組、酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組的25（OH）D3 均不同程度地低于正常對照組，酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組低于酒精性骨質(zhì)疏松組和酒精性肝病組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），酒精性骨質(zhì)疏松組雖低于酒精性肝病組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。分析其具體原因可能為：（1）人體無法自體合成25（OH）D3，須從外界獲得；長期飲酒造成腸道菌群紊亂，易導(dǎo)致吸收減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的可能。（2）飲酒可導(dǎo)致肝代謝能力下降，引起VitD 缺乏，正常骨小梁的礦化能力被破壞、骨質(zhì)軟化、骨小梁骨折［16］。體內(nèi)25（OH）D3 缺乏可加重酒精性肝病病情進(jìn)展，主要機(jī)制包括代謝和遺傳兩方面：血清25（OH）D3 缺乏加重乙醇破壞肝細(xì)胞膜的完整性及加速消耗還原性谷胱甘肽，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死［17］；血清25（OH）D3缺乏增強(qiáng)了乙醇誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，以及強(qiáng)化三酰甘油在肝臟內(nèi)合成和沉積的誘導(dǎo)效應(yīng)，促使體內(nèi)產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，可加重肝臟脂肪變性及纖維化程度；25（OH）D3 缺乏影響控制機(jī)體氧化應(yīng)激水平的相關(guān)基因表達(dá)，導(dǎo)致肝臟的抗氧化應(yīng)激能力降低［18-20］。

在乙醇相關(guān)的肝損害和骨質(zhì)疏松的研究報(bào)道中我們發(fā)現(xiàn)大量相同的細(xì)胞因子如TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1 等［21-25］，說明兩者發(fā)病機(jī)制存在一定的聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)，酒精性骨質(zhì)疏松組、酒精性肝病組、酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組的TNF-α 均不同程度地高于健康對照組，酒精性肝病伴骨質(zhì)疏松組高于酒精性骨質(zhì)疏松組和酒精性肝病組，酒精性骨質(zhì)疏松組低于酒精性肝病組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。文獻(xiàn)報(bào)道TNF-α等炎癥因子可通過抑制多種疾病共有信號通路Wnt途徑調(diào)控細(xì)胞增殖［26-29］；TNF-α 亦可以引起肝細(xì)胞及成骨細(xì)胞的程序性壞死導(dǎo)致酒精性肝病及酒精性骨質(zhì)疏松；綜上考慮TNF-α參與了酒精性肝硬化及骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展，其可能是二者發(fā)病的共同機(jī)制。

綜上所述，我們考慮酒精性肝病、酒精性骨質(zhì)疏松在發(fā)病過程中呈相輔相成的作用。OC、25（OH）D3、TNF-α 可能為其共同的發(fā)病機(jī)理，其既是發(fā)病的始動(dòng)因素，又是其導(dǎo)致的結(jié)果。在臨床中我們診治酒精性疾病時(shí)應(yīng)關(guān)注其伴隨疾病，以達(dá)到對患者的全面診治；更應(yīng)對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)及生活指導(dǎo)，幫助他們及早戒酒，健康生活，規(guī)避危險(xiǎn)因素，減少疾病發(fā)生及快速進(jìn)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突