李婧 熊瑛 劉建英 萬修華 王寧利

目前，普遍認(rèn)為圓錐角膜的發(fā)生與中央角膜變薄及角膜的組織學(xué)特性相關(guān)的生物力學(xué)改變有關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn)在圓錐角膜患者中除了中央角膜變薄之外，周邊厚度與中央角膜厚度（CCT）的差異明顯大于正常人。也有研究者通過有限元法模擬圓錐角膜的發(fā)生過程后發(fā)現(xiàn)，如果周邊角膜厚度不變或減少，CCT是圓錐角膜發(fā)生的重要原因之一。在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)角膜屈光手術(shù)后醫(yī)源性圓錐角膜患者同樣也存在中央與周邊角膜厚度差異的增大，而這種差異是否會導(dǎo)致角膜生物力學(xué)特性的改變，進(jìn)而導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生，目前還沒有一致的結(jié)論。本研究旨在運(yùn)用眼反應(yīng)分析儀（Ocular response analyzer，ORA）測量健康人群眼角膜生物力學(xué)相關(guān)參數(shù)，結(jié)合Orbscan-II測量角膜厚度，探討角膜生物力學(xué)特性與角膜厚度的相關(guān)性，了解正常人眼角膜周邊與中央厚度的差異是否影響角膜生物力學(xué)特性。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究回顧了2006年10月至2007年10月邯鄲眼病研究中在邯鄲眼科醫(yī)院連續(xù)采集的健康人群數(shù)據(jù)，共入選336例（336眼）。納入標(biāo)準(zhǔn)：30歲以上人群；排除標(biāo)準(zhǔn)：患有系統(tǒng)性疾病及孕期、哺乳期婦女；通過常規(guī)眼科檢查除外相關(guān)眼病，包括角膜疾病、鞏膜疾病、脈絡(luò)膜疾病、眼內(nèi)手術(shù)史、屈光手術(shù)史、青光眼及視網(wǎng)膜疾病。所有研究對象均選取右眼作為統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。本研究遵循赫爾辛基宣言，所有研究對象均知情同意。

1.2 方法

角膜生物力學(xué)測量：采用ORA（美國萊卡公司）測量研究對象角膜生物力學(xué)相關(guān)參數(shù)，包括角膜遲滯系數(shù)（Corneal hysteresis，CH）和角膜阻力因子（Corneal resistance factor，CRF）。

角膜厚度測量：運(yùn)用Orbscan-II（美國博士倫公司）測量角膜厚度，并通過Orbscan CTS軟件分析得到角膜不同區(qū)域的厚度值。

屈光度測量：通過電腦驗(yàn)光儀Canon RK5（日本佳能公司）測量非睫狀肌麻痹狀態(tài)下的屈光度，測量3次，取其平均值。

角膜厚度指數(shù)（Corneal thickness index，CTI）的定義：平均3、4、5、6、7 mm區(qū)域角膜厚度與中央厚度的比值。平均周邊角膜厚度是3、4、5、6、7 mm區(qū)域角膜上方、顳側(cè)、下方和鼻側(cè)厚度的平均值，CTI 3、4、5、6、7 mm可以反映不同區(qū)域角膜厚度與中角膜厚度的結(jié)構(gòu)性差異。7 mm CTI分為最大5%和最小5%這2組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

回顧性系列病例研究。采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Pearson相關(guān)和Spearman相關(guān)檢驗(yàn)變量之間的相關(guān)性。采用獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)確定男女組間和7 mm CTI位于總體分布中兩端的最大5%與最小5%間CH、CRF的差異。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的年齡、性別和屈光狀態(tài)分布

通過常規(guī)眼科檢查，本研究共納入除外眼部相關(guān)疾病的健康人群共336 例（336 眼），其中為男135例，占40.2%，女201例，占59.8%；年齡30～87（51.0±10.4）歲；等效球鏡度為（-0.05±1.4）D。

2.2 角膜生物力學(xué)參數(shù)分布

研究對象CH 為5.4～15.2（10.64±1.50）mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[95%置信區(qū)間(Confidence interval，

CI

)：7.7～13.5 mmHg]；CRF為5.7～14.8（10.36±1.62）mmHg (95%CI：7.5～13.5 mmHg)，二者均服從正態(tài)分布，見圖1。C H 與年齡無明顯相關(guān)性(

r

=-0.11，

P

=0.051)；CRF 與年齡呈負(fù)相關(guān)(

r

=-0.1 5，

P

=0.006)。CH和CRF與等效球鏡度均無明顯相關(guān)性（

r

=0.03，

P

=0.450；

r

=-0.021，

P

＝0.070）。CH和CRF在男女組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=-0.565、-0.716，均

P

＞0.05）

2.3 不同區(qū)域角膜厚度與CTI的分布及其與年齡的相關(guān)性

角膜最薄點(diǎn)厚度、CCT及3、4、5、6、7 mm區(qū)域角膜厚度分別為（526±42）μm、（539±33）μm、（560±32）μm、（575±32）μm、（591±32）μm、（606±33）μm、（622±36）μm。中央角膜及3、4、5、6、7 mm 角膜厚度均服從正態(tài)分布。3、4、5、6、7 mm CTI分別為1.04±0.01、1.07±0.02、1.10±0.03，1.13±0.04、1.16±0.05。

相關(guān)性分析顯示，4、5、6、7 mm角膜厚度與年齡呈負(fù)相關(guān)，且相關(guān)性隨直徑增大逐漸增加（

r

=-0.15，

P

=0.003；

r

=-0.23，

P

＜0.001；

r

=-0.33，

P

＜0.001；

r

=-0.41，

P

＜0.001）。角膜最薄點(diǎn)厚度、CCT及3 mm區(qū)域角膜厚度與年齡無相關(guān)性（

r

=-0.09，

P

=0.116；

r

=0.02，

P

=0.797；

r

=-0.07，

P

=0.127）。5、6、7 mm CTI與年齡呈負(fù)相關(guān)（

r

=-0.18，

P

=0.001；

r

=-0.27，

P

＜0.001；

r

=-0.27，

P

＜0.001）；3、4 mm CTI與年齡無明顯相關(guān)性（

r

=0.07，

P

=0.208；

r

=-0.06，

P

=0.258）。

2.4 不同區(qū)域角膜厚度和CTI與CH及CRF的相關(guān)性

CH與角膜最薄點(diǎn)厚度、CCT及3、4、5、6、7 mm區(qū)域角膜厚度均呈正相關(guān)（

r

=0.25、0.35、0.36、0.36、0.36、0.35、0.33，均

P

＜0.001）；CH與角膜最薄點(diǎn)位置無相關(guān)性（

r

=-0.02，

P

=0.735）。CRF與角膜最薄點(diǎn)厚度、CCT及3～7 mm區(qū)域角膜厚度均呈正相關(guān)（

r

=0.26、0.41、0.42、0.42、0.41、0.40、0.39，均

P

＜0.001）；CRF與角膜最薄點(diǎn)位置無相關(guān)性（

r

=-0.01，

P

=0.844）。CH與3、4、5、6 mm CTI呈負(fù)相關(guān)（

r

=-0.13，

P

=0.023；

r

=-0.14，

P

=0.010；

r

=-0.15，

P

=0.008；

r

=-0.13，

P

=0.019）。CRF與3、4、5、6 mm CTI呈負(fù)相關(guān)（

r

=-0.21，

P

＜0.001；

r

=-0.24，

P

＜0.001；

r

=-0.26，

P

＜0.001；

r

=-0.16，

P

=0.005）。CH、CRF與7 mm CTI無明顯相關(guān)性（

r

=-0.10，

P

=0.068；

r

=-0.09，

P

=0.089），7 mm CTI位于總體分布中兩端的最大5%與最小5%組間比較，CH和CRF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=2.93，

P

=0.006；

t

=2.78，

P

=0.009），見圖2。7 mm CTI位于總體分布中兩端的最大5%與最小5%的年齡分別為（51.4±13.7）歲和（63.9±10.4）歲，2組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=4.62，

P

＜0.001）。

3 討論

本研究共測量了30～87歲336例健康人群角膜的生物力學(xué)參數(shù)及角膜厚度參數(shù)，其中生物力學(xué)參數(shù)CH和CRF分別為（10.6±1.5）mmHg和（10.4±1.6）mmHg。Shah等測量了207 例18～87 歲人群CH，為（10.7±2.0）mmHg。Ortiz 等測量了9～80 歲的165 例健康人群，CH和CRF分別為（10.8±1.5）mmHg和（11.6±1.6）mmHg。在本研究中，采用Orbscan II測量角膜不同區(qū)域的厚度，包括CCT、中周部3、4、5、6、7 mm直徑2 mm寬環(huán)形區(qū)域的厚度以及角膜最薄點(diǎn)厚度。Obscan-II的角膜測厚與超聲測量具有高度的相關(guān)性。本研究采用CTI衡量角膜周邊與中央厚度的差異，6 mm區(qū)域CTI為1.13±0.04，與Pflugfelder等測量正常人群的CTI接近，較圓錐角膜患者小。本研究結(jié)果顯示CH、CRF與CCT相關(guān)，與Qiu等相關(guān)研究結(jié)果一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)角膜CH、CRF與角膜最薄點(diǎn)的厚度及周邊角膜厚度之間也存在相關(guān)性，與角膜最薄點(diǎn)的位置無相關(guān)性。

對年齡與角膜生物力學(xué)及角膜厚度的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，CRF與年齡呈負(fù)相關(guān)，CH與年齡無明顯相關(guān)性，表明隨著年齡增加角膜的彈性隨之下降。有研究顯示，隨年齡增加角膜組織會發(fā)生膠原蛋白的沉積，基質(zhì)層纖維之間發(fā)生交聯(lián)，使得角膜硬度隨年齡增加而變大，這種角膜的組織學(xué)變化導(dǎo)致了角膜彈性下降，從而增加了角膜組織對于眼內(nèi)壓的抵抗。通過分析角膜厚度與年齡的相關(guān)性，我們發(fā)現(xiàn)角膜厚度在人的一生中并非固定不變，有研究顯示隨年齡增加，角膜逐漸變薄。本研究發(fā)現(xiàn)年齡與周邊角膜厚度具有相關(guān)性，隨年齡增加周邊角膜逐漸變薄，而3 mm以內(nèi)范圍角膜厚度相對較為穩(wěn)定。隨年齡增加，周邊角膜厚度的變化可能與年齡相關(guān)的角膜退行性改變有關(guān)。有研究表明CCT與年齡無明顯相關(guān)性，周邊角膜厚度隨年齡增加逐漸減小，本研究結(jié)果顯示隨年齡增加周邊角膜和CCT的差異也逐漸減小。

圖1.336例健康研究對象角膜遲滯系數(shù)和角膜阻力因子的分布Figure 1. Distribution of corneal hysteresis and corneal resistance factor in 336 healthy subjects.

圖2.7 mm角膜厚度指數(shù)位于總體分布中兩端的最大5%與最小5%間的CH和CRF的分布Figure 2. Distribution of corneal hysteresis and corneal resistance factor with a 7 mm corneal thickness index between the largest and smallest 5% of the overall distribution.

Xiang等在離體角膜的生物力學(xué)研究中顯示，角膜厚度和角膜組織學(xué)特點(diǎn)均可以影響角膜的生物力學(xué)特性。由于角膜一直受力于眼內(nèi)壓，局部的角膜變薄可以導(dǎo)致局部組織的膨出，從而影響角膜局部的屈光力，甚至導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生。有研究者發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者周邊角膜與CCT的差異與正常人相比明顯增大。Gefen等通過模擬改變角膜厚度觀察角膜的生物力學(xué)變化研究發(fā)現(xiàn)，在周邊角膜厚度保持不變的情況下，局部角膜變薄對于角膜發(fā)生圓錐樣變化有明顯影響。

從力學(xué)角度分析，角膜在眼內(nèi)壓的作用下保持著近球面的形態(tài)，當(dāng)角膜各處厚度差異較小時(shí)，整個(gè)角膜保持著較為一致的突出狀態(tài)，當(dāng)角膜某些位置厚度明顯低于周圍角膜組織，那么薄弱處的突出將會比周圍組織更加明顯。本研究中3、4、5、6 mm CTI與CH、CRF呈負(fù)相關(guān)，表明中央與周邊角膜厚度差異越小，角膜抵抗外力的作用越強(qiáng)。本研究比較7 mm CTI最大5%和最小5%這2 組間的CH和CRF，結(jié)合年齡發(fā)現(xiàn)，CTI較大組的CH和CRF較低且年齡較小，CTI較小組的CH和CRF較高且年齡較大。年齡增大角膜硬度隨之增加，而周邊角膜厚度逐漸降低，這種變化可能使角膜整體對抗眼內(nèi)壓的能力增加。在臨床工作中，圓錐角膜通常發(fā)病于青春期，并逐漸進(jìn)展，直到40 歲以后相對靜止，這可能與年齡增加角膜中央與周邊厚度差異減小有關(guān)。

本研究回顧了邯鄲眼病研究中招募的30～87歲健康人群的CH和CRF，發(fā)現(xiàn)角膜的生物力學(xué)特性除了與CCT相關(guān)外，還與角膜周邊厚度、角膜最薄點(diǎn)及角膜的結(jié)構(gòu)性厚度差異有關(guān)。此外，年齡與角膜中央周邊厚度差異及角膜生物力學(xué)特性具有相關(guān)性。以上提示，在角膜激光矯正近視的手術(shù)中，關(guān)注CCT的同時(shí)也要關(guān)注周邊與中央角膜厚度的差異及年齡的綜合因素對角膜生物力學(xué)特性的影響。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

志 謝

邯鄲眼病研究課題組

作者貢獻(xiàn)聲明

李婧、王寧利：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。熊瑛、萬修華：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。劉建英：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修。