王 偉，蔡繼福，李月春，劉慧斌，姜 波，姜長(zhǎng)春

(1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518000；2.包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)蒙古自治區(qū)腦血管病研究所；3.巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

腦血管介入手術(shù)中發(fā)生動(dòng)脈穿孔是一種少見的并發(fā)癥，其發(fā)生概率為1.1%～9.0%[1]，穿孔后將出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱內(nèi)血腫，導(dǎo)致患者病情加重，甚至致命。目前，對(duì)該并發(fā)癥的報(bào)道多為個(gè)案，缺乏針對(duì)該并發(fā)癥治療現(xiàn)狀的全面綜述。盡早識(shí)別出動(dòng)脈穿孔至關(guān)重要，一旦證實(shí)穿孔甚至是高度懷疑穿孔，必須果斷采取措施應(yīng)對(duì)。通常的補(bǔ)救措施有[2-3]：將收縮壓降至140 mmHg以下；中和抗凝劑，必要時(shí)輸注血小板；密切觀察(出血多為自限性的)；球囊壓迫止血或限制前向血流；如果持續(xù)外滲，將微導(dǎo)管插入穿孔部位，注入液體栓塞材料(Onyx,Glubran)或彈簧圈栓塞止血；必要時(shí)，閉塞責(zé)任血管止血；如果上述方法無(wú)效，可能需要緊急開顱手術(shù)。本文報(bào)道1例使用顱內(nèi)動(dòng)脈支架治療頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery,ICA)末端重度狹窄時(shí)微導(dǎo)絲穿孔導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血的病例，在常規(guī)止血方法不具備的情況下，經(jīng)微導(dǎo)管注射小劑量凝血酶成功封閉穿孔處，挽救了患者生命，旨在提供一種新穎、實(shí)用的補(bǔ)救性止血方法、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例報(bào)告

56歲男性，因左側(cè)肢體無(wú)力伴感覺障礙住院，既往有反復(fù)TIA病史。入院后經(jīng)顱腦及血管磁共振成像證實(shí)右側(cè)大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)供血區(qū)分水嶺腦梗死，右側(cè)ICA末端重度狹窄(為責(zé)任病灶)(圖1a)，擬行支架成形術(shù)。術(shù)前口服阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 1周以上。局麻，全身肝素化后，Synchro-14微導(dǎo)絲與球囊擴(kuò)張支架(Apollo，2.5 mm×8 mm，上海微創(chuàng))同軸，在球囊輔助下將微導(dǎo)絲頭端置于右側(cè)MCA M3段近端，支架準(zhǔn)確定位于右側(cè)ICA末端狹窄段，以命名壓擴(kuò)張并釋放球囊支架，狹窄解除，前向血流改善，支架貼壁良好 (圖1 b-c)。在撤除球囊及微導(dǎo)絲后患者訴右側(cè)顳頂部疼痛，立即復(fù)查造影見右側(cè)中央后溝動(dòng)脈(頂前動(dòng)脈)有造影劑活動(dòng)性外溢，提示該段血管穿孔出血(圖2 a-d)。導(dǎo)管室當(dāng)時(shí)沒有準(zhǔn)備魚精蛋白，不能逆轉(zhuǎn)肝素；亦沒有諸如Onyx、Glubran等液態(tài)栓塞材料。出血部位血管直徑小，球囊無(wú)法放置到位，立即壓迫右側(cè)頸總動(dòng)脈限制前向血流，靜脈使用降壓藥物降低血壓，動(dòng)態(tài)復(fù)查造影，造影劑仍活動(dòng)性外溢，患者頭痛逐漸加重伴惡心。緊急情況下，鑒于既往豐富的治療經(jīng)驗(yàn)[4]，我們決定用凝血酶止血，將一根Echelon-10微導(dǎo)管頭端迅速置于穿孔血管的近端，將500U凝血酶凍干粉針溶于5 mL生理鹽水中，配成100 U/mL的混合溶液，然后使用1 mL注射器由微導(dǎo)管經(jīng)歷約10 s注入約50 U凝血酶溶液。最后血管造影見原穿孔處未再造影劑外溢，止血成功；重要的是遠(yuǎn)端血管通暢、未發(fā)生閉塞，TICI3級(jí)(圖2 e-f)。術(shù)后復(fù)查顱腦CT示局部蛛網(wǎng)膜下腔出血，無(wú)明顯占位效應(yīng)(圖3)，患者頭痛未再加重，神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)顯著變化。術(shù)后監(jiān)測(cè)并控制血壓預(yù)防再出血，次日繼續(xù)雙抗治療。術(shù)后1周復(fù)查顱腦CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血明顯吸收，腦梗死病灶較前無(wú)明顯增大或增多(圖4)，患者出院，未遺留明顯后遺癥，術(shù)后90 d mRS評(píng)分0分。

圖1 右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端支架置入術(shù)前及術(shù)中造影圖

2 討論

動(dòng)脈穿孔是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，多由于操作過程中導(dǎo)絲、導(dǎo)管、支架等直接刺破血管壁造成[3,5-6]。規(guī)范的、輕柔的手術(shù)操作很重要，但該并發(fā)癥尚不能完全規(guī)避。術(shù)中動(dòng)脈穿孔的傳統(tǒng)補(bǔ)救策略分3類：保守治療(如控制血壓和逆轉(zhuǎn)肝素)[7]；永久性閉塞穿孔區(qū)域(如使用彈簧圈或液體栓塞材料)；暫時(shí)性阻塞穿孔部位(如球囊控制近端血流、球囊局部壓迫)。永久性止血法多數(shù)需要閉塞穿孔的責(zé)任動(dòng)脈，有導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)；而臨時(shí)性止血法可能面臨出血復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)的補(bǔ)救方法也存在以下缺陷：(1)逆轉(zhuǎn)肝素有支架內(nèi)血栓形成和急性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)[8]。(2)Onyx除了可能閉塞穿孔部位的主體血管外，還可能發(fā)生異位栓塞。盡管“微導(dǎo)管回撤技術(shù)”降低了栓塞主體血管的風(fēng)險(xiǎn)[6]，但Onyx從準(zhǔn)備到使用至少需要15 min，操作耗時(shí)。此外，Onyx溶劑二甲基亞砜(DMSO)具有全身毒性副作用[9]。(3)使用球囊有血栓形成和腦低灌注風(fēng)險(xiǎn)[8-10]，再者，單純球囊壓迫對(duì)于已充分抗血小板、肝素化未逆轉(zhuǎn)的病人止血效果不好[11]。

圖2 腦動(dòng)脈穿孔及凝血酶治療前后造影圖

圖3 術(shù)后即刻顱腦CT檢查圖

圖4 術(shù)后1周復(fù)查顱腦CT圖

本病例是在極其特殊情況下采取的補(bǔ)救性措施。我們的確意識(shí)到使用凝血酶有動(dòng)脈血栓形成、導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)，但盡快止血挽救生命最重要，即使部分血管閉塞，后期康復(fù)訓(xùn)練也可能改善病人預(yù)后，加之我們中心之前有使用凝血酶治療腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)中急性破裂出血的成功經(jīng)驗(yàn)[4]。最終，我們使用凝血酶再次止血成功(圖2 f)。該方法為介入術(shù)中動(dòng)脈穿孔止血又提供了一種新思路，一種新的補(bǔ)救措施，可能挽救更多患者的生命。但鑒于凝血酶應(yīng)用于腦血管介入術(shù)中止血的臨床病例少[4]，尤其是目前尚無(wú)凝血酶用于缺血性腦血管介入術(shù)中止血的文獻(xiàn)報(bào)道，該方法是否具有可復(fù)制性，是否有較強(qiáng)的臨床可行性及實(shí)用性，仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

凝血酶凍干粉主要成份為牛血或豬血中提取的凝血酶原，經(jīng)激活而得的供口服或局部止血用。凝血酶凍干粉的藥理作用機(jī)制為促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，應(yīng)用于創(chuàng)口，使血液凝固而止血。鑒于可能繼發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，一般嚴(yán)禁將凝血酶血管內(nèi)注射，但近年來(lái)，臨床上應(yīng)用超聲或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引導(dǎo)下血管內(nèi)注射凝血酶成功治療相關(guān)疾病的經(jīng)驗(yàn)也越來(lái)越多被報(bào)道，患者從中獲益。例如：超聲引導(dǎo)下局部注射凝血酶治療假性動(dòng)脈瘤[12-14]，Maluenda等[15]使用微導(dǎo)管由血管穿孔部位注射“凝血酶-血貼片”治療導(dǎo)管相關(guān)性動(dòng)脈穿孔；Fischell等[16-17]報(bào)道了使用微導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射凝血酶治療導(dǎo)絲性冠狀動(dòng)脈穿孔，但這些報(bào)道都僅限于針對(duì)外周血管的治療，亦存在一定風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥[12-17]，需要嚴(yán)格篩選病例并在超聲或DSA嚴(yán)密引導(dǎo)下謹(jǐn)慎進(jìn)行，尚未廣泛推廣。本文作者曾報(bào)道了在DSA引導(dǎo)下使用凝血酶治療腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)中急性破裂出血的成功經(jīng)驗(yàn)[4]，而除本病例外，目前尚無(wú)使用凝血酶治療缺血性腦血管介入治療術(shù)中出血并發(fā)癥的報(bào)道。本病例中，我們應(yīng)用凝血酶治療腦動(dòng)脈穿孔止血成功，且遠(yuǎn)端血管通暢未發(fā)生閉塞，我們推測(cè)可能的機(jī)制為：在流動(dòng)的血液中，一定劑量范圍的凝血酶在局部止血和廣泛血栓形成之間達(dá)到了平衡。在非抗凝、非抗血小板治療條件下，小動(dòng)脈輕微出血有一定自限性，這歸因于生理性止血機(jī)制。當(dāng)血管損傷時(shí)，內(nèi)皮下膠原暴露，2 s內(nèi)即有少量血小板附著于內(nèi)皮下的膠原上，此為形成血栓的第一步；通過血小板的黏附，機(jī)體會(huì)準(zhǔn)確識(shí)別損傷處，使血栓形成定位準(zhǔn)確；血流中的血小板進(jìn)一步聚集、黏附在內(nèi)皮膠原上的血小板周圍。損傷血管啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，在局部迅速發(fā)生血液凝固，其中凝血酶(凝血因子Ⅱa)具有重要作用，它使血漿中可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白，嵌入血小板間并交織成網(wǎng)、成栓，加固止血。正常情況下組織因子不存在于循環(huán)中或不與循環(huán)血液接觸,只有當(dāng)血管壁的完整性遭到破壞時(shí)組織因子才暴露于循環(huán)血液，從而通過激活凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮止血作用。止血栓只局限于損傷血管局部，而不殃及未損傷部位，其生理機(jī)制在于：首先，完整的血管內(nèi)皮細(xì)胞可防止血液凝固進(jìn)一步蔓延；其次，纖維蛋白與凝血酶高度親和，在凝血過程中所形成的凝血酶，近90%可被纖維蛋白吸附，這不僅有助于加速局部凝血反應(yīng)的進(jìn)行，也可避免凝血酶向周圍擴(kuò)散；此外，進(jìn)入血液循環(huán)的額外的活化凝血因子可被血流稀釋，并被血漿中的抗凝物質(zhì)滅活和被單核巨噬細(xì)胞吞噬。綜上，當(dāng)腦動(dòng)脈穿孔時(shí)，使用微導(dǎo)管向穿孔部位注射適當(dāng)劑量的凝血酶有助于加速穿孔血管局部血栓形成，不會(huì)造成廣泛血栓形成，尤其在術(shù)前充分抗血小板治療的前提下，使用一定劑量的凝血酶可能是相對(duì)安全的。該方法的技術(shù)要點(diǎn)是：將微導(dǎo)管頭端盡快并盡可能接近破口，酌情、分次注射凝血酶溶液(濃度為100U/mL)，勤剪影，止血即停藥。

此外，要總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，注重細(xì)節(jié)。以單導(dǎo)絲帶球囊擴(kuò)張型支架進(jìn)入顱內(nèi)血管直接釋放，若不采用交換技術(shù)、不用球囊預(yù)擴(kuò)張，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)則增加，存在血管穿孔、支架打開不良、遠(yuǎn)端栓塞等風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合本例，盡可能避免將微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管放置過遠(yuǎn)，禁止將微導(dǎo)絲頭端帶張力下抵在血管壁上，禁止將微導(dǎo)絲放置在多分支、不平整血管段，以免微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管由于張力突然釋放前跳刺破血管；微導(dǎo)絲頭端塑形要適中，降低損傷血管風(fēng)險(xiǎn)；開環(huán)支架需要球囊后擴(kuò)張?zhí)幚頃r(shí)謹(jǐn)防支架刺破血管；術(shù)后不要著急立即下臺(tái)并拔除動(dòng)脈穿刺鞘，建議多角度復(fù)查造影，不留死角，更不要忽略遠(yuǎn)端血管的細(xì)微變化，遠(yuǎn)端小血管穿孔有時(shí)僅表現(xiàn)為局部造影劑滯留或血管痙攣，而不是造影劑外滲[18]；術(shù)中、術(shù)后及時(shí)做Dyna CT或X-per CT檢查有重要意義；局麻手術(shù)雖便于術(shù)中觀察病情，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增高，仍建議全麻下行顱內(nèi)血管介入治療，患者耐受性好，血壓容易控制。仍需要強(qiáng)調(diào)的是，術(shù)前的手術(shù)耗材及相關(guān)藥品務(wù)必準(zhǔn)備齊全，以備不時(shí)之需，切勿心存僥幸，正如《中庸》中所說(shuō)：凡事預(yù)則立，不預(yù)則廢。

綜上，介入術(shù)中腦動(dòng)脈穿孔出血時(shí)，經(jīng)微導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)局部注射凝血酶具有可行性及實(shí)用性，關(guān)鍵時(shí)刻迅速止血，可最大程度降低損失、挽救患者生命，為后續(xù)治療贏得寶貴時(shí)間。而且該方法易操作，凝血酶相對(duì)廉價(jià)易獲得，有積極的臨床意義。但仍需要進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及前瞻性研究來(lái)證實(shí)凝血酶在腦血管介入治療中的安全性和有效性。