何 越，孫一鳴，涂明潔，張紅麗，崇殿龍

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,安徽 蚌埠 233000;2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科)

雙硫侖(DSF)作為已經(jīng)使用了數(shù)十余年的抗酒精成癮藥物，其藥物動力學(xué)已得到了充分的研究，對于新醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言，探索研究新的抗腫瘤藥物一直是藥物研發(fā)者們的重要課題。但由于新藥研發(fā)成本高、周期長，近年來老藥新用成為了腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，老藥新用較開發(fā)新藥更快，更便宜，風(fēng)險更低 。隨著近年來科研工作者對DSF研究的不斷深入，已有越來越多的證據(jù)表明DSF具有較好的抗腫瘤活性，并且在與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時顯示出較好的協(xié)同抗腫瘤效果。本文著重簡述DSF的抗腫瘤機(jī)制，并對DSF近年來聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為DSF治療腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供參考。

1 DSF抗腫瘤機(jī)制

眾多研究發(fā)現(xiàn)，DSF需要與銅、鋅等金屬離子螯合形成穩(wěn)定的絡(luò)合物才能發(fā)揮其抗腫瘤作用。DSF-金屬絡(luò)合物能夠通過抑制蛋白酶體的活性、調(diào)節(jié)乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase,ALDH)的活性、誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生、抑制核因子κB(nuclear factor,NF-κB)通路、激活氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路和抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的活性等多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞生長。隨著研究者對其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DSF還能通過阻滯細(xì)胞周期、抑制線粒體功能和增強(qiáng)抗腫瘤免疫誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(圖1)。

圖1 雙硫侖抗腫瘤作用機(jī)制

1.1抑制蛋白酶體活性 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑。腫瘤細(xì)胞具有高水平的蛋白酶體活性，而蛋白酶體抑制劑能夠抑制蛋白酶體的活性，選擇性誘導(dǎo)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞，使泛素化蛋白和毒性蛋白在細(xì)胞內(nèi)蓄積，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌[1]和食管鱗狀癌[2]等多種癌細(xì)胞中，DSF均能抑制蛋白酶體的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

1.2抑制ALDH活性 ALDH在腫瘤干細(xì)胞(Cancer Stem Cells,CSCs)中高度表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)以及耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)。近期有研究報道，DSF能夠抑制ALDH+CSCs，從而抑制急性髓細(xì)胞性白血病[3]和多發(fā)性骨髓瘤[4]細(xì)胞的生長和復(fù)發(fā)。還有研究發(fā)現(xiàn)，DSF能通過抑制ALDH的活性，逆轉(zhuǎn)ALDH+細(xì)胞的耐藥性，增強(qiáng)順鉑[5]和吉西他濱[6]的細(xì)胞毒作用。

1.3誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生 ROS蓄積會對DNA、蛋白質(zhì)和生物膜等造成損害，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有較高濃度的ROS。已有相關(guān)研究證明，在乳腺癌[7-8]、鼻咽癌[9]、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌[10]和急性髓細(xì)胞性白血病[11-12]等多種癌細(xì)胞中，DSF均能誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，進(jìn)一步增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ROS，從而破壞細(xì)胞氧化平衡狀態(tài)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，DSF還能夠誘導(dǎo)ALDH+乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生ROS，增加癌細(xì)胞對順鉑的敏感性,增強(qiáng)順鉑對乳腺癌細(xì)胞的毒性作用[7]。

1.4抑制NF-κB通路 核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB能夠促進(jìn)癌基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞中NF-κB通路持續(xù)激活，促進(jìn)了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。DSF能通過抑制NF-κB的表達(dá)，抑制乳腺癌[8]和急性髓細(xì)胞性白血病[12]細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，DSF/Cu還能通過抑制NF-κB的活性增強(qiáng)紫杉醇[8]和5-氟尿嘧啶[13]對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。

1.5激活JNK通路 JNK信號通路能夠通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白的表達(dá)和Bcl-2家族蛋白的活性調(diào)控細(xì)胞凋亡。在乳腺癌[8]、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌[10]、急性髓細(xì)胞性白血病[12]和骨髓瘤細(xì)胞[14]的研究中發(fā)現(xiàn)，DSF能夠通過激活JNK通路抑制腫瘤細(xì)胞的生長：腫瘤細(xì)胞經(jīng)DSF處理后，胞內(nèi)磷酸-JNK，磷酸-CJUN和磷酸-P38的水平升高，增加腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.6抑制P-gp活性 P-gp能主動外排抗腫瘤藥物，直接或間接調(diào)控細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)P-gp，從而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，DSF能通過抑制P-gp的活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，有效增強(qiáng)紫杉醇[15]和阿霉素[16]對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

1.7阻滯細(xì)胞周期 細(xì)胞周期阻滯是多種抗癌藥物的作用機(jī)制之一，已有研究證明DSF/Cu也可通過阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長抑制和凋亡。在急性髓細(xì)胞性白血病中，DSF/Cu能夠增強(qiáng)抑癌基因FOXO的表達(dá)，抑制癌基因MYC的表達(dá)，誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期阻滯和腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。DSF最終代謝產(chǎn)物DDC-Cu可以輕松穿過A549細(xì)胞的細(xì)胞膜，并長時間在細(xì)胞內(nèi)積累,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。在肝細(xì)胞癌體外模型Hep3B細(xì)胞系中，DSF使細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)減少，引起G0-G1期細(xì)胞周期停滯，從而觸發(fā)了凋亡途徑的激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[18]。DSF/Cu還能誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞[14]和人低分化性鼻咽癌細(xì)胞[19]的G2/M細(xì)胞周期停滯和凋亡。

1.8抑制線粒體功能 DSF-Cu能削弱線粒體功能，在腫瘤治療中具有潛在的抗腫瘤活性：DSF-Cu能降低乳腺癌MCF-7細(xì)胞的線粒體膜電位，從而通過線粒體依賴性凋亡途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。在人低分化性鼻咽癌細(xì)胞中，DSF-Cu會使線粒體膜發(fā)生改變，導(dǎo)致線粒體膜電位降低，從而通過影響細(xì)胞骨架和線粒體功能觸發(fā)線粒體依賴性凋亡途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[19]。

1.9增強(qiáng)抗腫瘤免疫 免疫原性細(xì)胞死亡(immungentic cell death，ICD)可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，有效提高抗腫瘤免疫治療效果。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，DSF能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且ICD信號分子：鈣網(wǎng)蛋白、熱休克蛋白70的表達(dá)增加，說明DSF可能是通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡來發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。腫瘤微環(huán)境相關(guān)巨噬細(xì)胞影響腫瘤進(jìn)展和免疫治療效果。趨化因子信號調(diào)節(jié)因子FROUNT是控制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的靶點(diǎn)，F(xiàn)ROUNT的低水平表達(dá)與較好的臨床結(jié)果相關(guān)。DSF能直接與FROUNT結(jié)合并干擾FROUNT-趨化因子-受體的相互作用，降低巨噬細(xì)胞促腫瘤活性，減緩腫瘤進(jìn)展[21]。

1.10其他 DSF可以通過抑制EGFR/Src/ VEGF通路抑制腫瘤的生長。DSF能抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)磷酸化,進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)分泌,抑制血管生成[22]。DSF還能通過抑制金屬蛋白酶10的活性抑制可溶性MHC I類多肽相關(guān)序列A(MHC class I polypeptide related sequence A,MICA)產(chǎn)生并選擇性上調(diào)膜結(jié)合MICA,抑制肝癌細(xì)胞的增殖和遷移[23]。

Kim等[24]研究發(fā)現(xiàn)，DSF能通過抑制HER2/Akt通路，消除癌細(xì)胞干性，誘導(dǎo)陽性HER2乳腺癌細(xì)胞凋亡。DSF可通過抑制STAT3通路抑制腫瘤：用DSF處理三陰性乳腺癌細(xì)胞后，磷酸化STAT3水平下降，CSCs生長受到抑制[25]。此外，DSF還能通過激活鈣蛋白酶抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長和侵襲[26]。

2 聯(lián)合用藥

目前臨床上常用的抗腫瘤藥物主要通過干擾核酸代謝、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能、影響轉(zhuǎn)錄過程、抑制蛋白質(zhì)合成等方式發(fā)揮作用。聯(lián)合用藥能針對并抑制腫瘤細(xì)胞的不同代謝途徑，有效提高抗腫瘤作用。DSF已被證明在與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，增強(qiáng)藥物的細(xì)胞毒作用，且能減少用藥劑量、降低毒副作用，在腫瘤治療方面有望成為一種抗腫瘤佐劑。

2.1干擾核酸代謝的代表藥物

2.1.1氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶,5-fluorouracil,5-FU) 由于早期診斷的困難和對放化療的高度耐藥性，胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)的治療效果極差。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，DSF與5-FU聯(lián)合使用時,DSF可以通過抑制NF-κB活性明顯增強(qiáng)5-FU的細(xì)胞毒作用，協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并顯著提高患者的總體存活率[13]。

2.1.2阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 阿糖胞苷在臨床上主要用于急性髓細(xì)胞性白血病(acute myelogenous leukemia,AML)的治療。目前，白血病干細(xì)胞(leukemia stem cells, LSCs)已被確定為AML復(fù)發(fā)的主要原因。而LSCs中ALDH活性的增加使AML對阿糖胞苷耐藥，但DSF可以通過抑制ALDH的活性增強(qiáng)LSCs對阿糖胞苷的敏感性,有效誘導(dǎo)LSCs凋亡，對復(fù)發(fā)性AML有一定的治療作用[3]。

2.1.3吉西他濱(gemcitabine,GEM) GEM在臨床上廣泛用于治療多種癌癥，但當(dāng)前存在部分患者對其產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致療效不佳。而DSF能增強(qiáng)GEM的細(xì)胞毒作用，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)ROS及抑制ALDH和NF-κB途徑等有關(guān)。Kim等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ALDH+胰腺癌細(xì)胞對GEM具有高度耐藥性，而DSF可以有效消除ALDH+細(xì)胞，增強(qiáng)GEM的細(xì)胞毒作用，協(xié)同抑制腫瘤生長。此外，Tesson等[27]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中，DSF-Cu能抑制DNA的合成，引起細(xì)胞周期停滯于G2期，導(dǎo)致S期腫瘤細(xì)胞對放療具有抵抗性；但GEM作為S期特異性細(xì)胞毒藥物與DSF-Cu聯(lián)合使用能有效增強(qiáng)電離輻射對S期細(xì)胞的殺傷，達(dá)到放療增敏作用。

2.2破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能代表藥物

2.2.1鉑類 順鉑是目前最常用的化療藥物。已有研究證明DSF與順鉑聯(lián)合使用具有協(xié)同抗腫瘤作用，還能通過減少氧化應(yīng)激和炎癥減輕順鉑的急性腎毒性[28]。腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)ALDH，與ALDH-細(xì)胞相比，ALDH+細(xì)胞具有較低的基礎(chǔ)ROS水平，DSF能通過抑制ALDH的活性，增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平，逆轉(zhuǎn)ALDH+細(xì)胞對順鉑的耐藥性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[5，29]。在與順鉑聯(lián)合使用時，DSF能通過ROS/MAPK途徑協(xié)同促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞凋亡，并且具有良好的耐受性[9]；DSF還能降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的水平，抑制NF-κB活性，并調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和Bax的表達(dá)，從而增強(qiáng)順鉑在耐藥細(xì)胞系中的細(xì)胞毒作用[30]；DSF還能影響順鉑外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7A的細(xì)胞定位, 增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞對順鉑的敏感性[31]。

卡鉑是第二代鉑類配合物，與順鉑作用相似。Falls-Hubert等[32]研究發(fā)現(xiàn)DSF與卡鉑聯(lián)合使用時，能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激，降低非小細(xì)胞型肺癌對放化療的耐藥性，有效抑制體內(nèi)異種移植腫瘤的生長。

2.2.2烷化劑 6-氧-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O-6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)能修復(fù)烷基化損傷引起的鏈間DNA交叉聯(lián)結(jié)。腦腫瘤細(xì)胞因高度表達(dá)MGMT，對烷化劑耐藥。DSF能透過血腦屏障，抑制腦腫瘤細(xì)胞中的MGMT活性，增強(qiáng)烷化劑對DNA的損傷，且毒性低且耐受性良好，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面具有潛在能力。替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是一種新型烷化劑類抗腫瘤藥物，主要用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但大多數(shù)情況下會產(chǎn)生耐藥性。近期有研究發(fā)現(xiàn)，DSF/Cu可以抑制蛋白酶體活性，下調(diào)有關(guān)DNA修復(fù)途徑基因的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對TMZ的耐藥性，增強(qiáng)TMZ在體外臨床前模型中的DNA損傷作用；在體內(nèi)模型中，DSF/Cu與TMZ聯(lián)用能延長新診斷、復(fù)發(fā)性和TMZ耐藥患者的生存期[2，33-34]。

2.3轉(zhuǎn)錄抑制代表藥物 多柔比星(doxorubicin,DOX;阿霉素,Adriamycin,ADM) DOX是臨床上應(yīng)用比較廣泛的一種抗癌藥物，但會對心臟產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。Rolle等[16]研究發(fā)現(xiàn)，DSF能通過誘導(dǎo)P-gp巰基化及泛素化而抑制其外排功能，使DOX在細(xì)胞內(nèi)蓄積，逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對DOX的耐藥性，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。DSF/Cu與DOX聯(lián)合使用還可對高度轉(zhuǎn)移性的骨肉瘤細(xì)胞產(chǎn)生有效且持久的細(xì)胞毒作用，改善DOX的治療效果[35]。DSF與DOX聯(lián)合使用能使DOX的用量減少，從而減輕其對心臟的毒性作用，對治療伴有心臟疾病的腫瘤患者具有重要意義[35]。

2.4蛋白質(zhì)合成抑制代表藥物

2.4.1長春新堿(vincristin,VCR) VCR通過抑制微管蛋白的活性發(fā)揮抗腫瘤作用，有研究報道，DSF能夠通過抑制ALDH的活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對微管抑制劑的抵抗力，增強(qiáng)耐藥腫瘤細(xì)胞對VCR的敏感性，有效抑制腫瘤生長[36]。

2.4.2紫杉醇(paclitaxel,PTX) 已有研究證明，DSF能夠通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生、抑制NF-B通路，有效消除CSCs，增強(qiáng)PTX對乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，逆轉(zhuǎn)PTX耐藥[8]。DSF/Cu還能使ALDH的活性降低、P-gp和干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)下調(diào)，從而增加腫瘤細(xì)胞對PTX的敏感性[15，36]。此外，DSF還能通過降低細(xì)胞內(nèi)的ATP水平和GST活性，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，增強(qiáng)PTX對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[37]。Swetha等[38]研究發(fā)現(xiàn)自噬在降低PTX治療敏感性方面起著至關(guān)重要的作用：DSF聯(lián)合PTX治療可通過增加ROS的產(chǎn)生，有效地誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬，通過自噬調(diào)節(jié)使乳腺癌細(xì)胞對PTX治療敏感，有望成為未來癌癥治療的一種策略。

2.5生物治療代表藥物

2.5.1酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI) TKI通過抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制腫瘤生長，但不能徹底消除腫瘤，因此采用聯(lián)合療法可能會取得更好的療效。在小鼠腎癌細(xì)胞中，DSF合用舒尼替尼在腫瘤抑制和遷移方面具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，其抗腫瘤作用可能是通過下調(diào)絲氨酸生物合成和醛糖還原酶來實(shí)現(xiàn)的；DSF還可以減少舒尼替尼的劑量，從而降低毒性并減少不良反應(yīng)發(fā)生[39]。董博文等[40]發(fā)現(xiàn)，DSF/Cu還能增強(qiáng)耐藥肝癌細(xì)胞對樂伐替尼的敏感性，明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，其機(jī)制與抑制PI3K/Akt通路、促進(jìn)caspase-9蛋白的表達(dá)有關(guān)。Hassan等[41]聯(lián)合使用DSF與伊馬替尼處理MCF-7，MBA-MD-231，HepG2和HEK-293細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)與單藥相比,聯(lián)合用藥能夠更有效地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)抗腫瘤作用。在大鼠肝細(xì)胞癌模型中，DSF/Cu還能通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子、升高促凋亡因子來增強(qiáng)格列衛(wèi)的抗腫瘤活性[42]。

2.5.2MEK抑制劑 MEK抑制劑通過抑制MEK影響MAPK信號通路，從而抑制細(xì)胞增殖，是治療黑色素瘤的主要藥物。已有研究證實(shí)，DSF與MEK抑制劑聯(lián)合使用能增強(qiáng)MEK抑制劑對黑色素瘤的抗腫瘤作用[43]。

2.5.3磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制劑 3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)是PI3K的抑制劑，能夠通過抑制Ⅲ型PI3K而廣泛用于抑制自噬。Wu等[44]研究發(fā)現(xiàn)，DSF/Cu能夠誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞自噬，并且證明了當(dāng)使用3-MA抑制細(xì)胞自噬時，DSF/Cu誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡能夠明顯增強(qiáng)。

BKM120是一種選擇性PI3K抑制劑。與單藥相比，無論是在體內(nèi)還是體外，DSF/Cu與BKM120聯(lián)合使用均能顯著抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞生長，延遲腫瘤復(fù)發(fā)[45]。

2.5.4程序性死亡受體-1抗體(programmed cell death-1抗體，PD-1抗體) PD-1抗體是一種有效的腫瘤免疫治療藥物，能夠通過增強(qiáng)自身免疫應(yīng)答反應(yīng)，大量激活T細(xì)胞，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞。DSF能降低巨噬細(xì)胞促腫瘤活性，與PD-1抗體聯(lián)合治療時能夠明顯增加腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[21]。Zhou等[46]研究發(fā)現(xiàn)，DSF/Cu還能通過抑制PARP1的活性，促進(jìn)GSK3β磷酸化，來上調(diào)PD-L1的表達(dá)，最終抑制T細(xì)胞浸潤，從而誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制，使肝癌細(xì)胞逃脫T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷；但DSF/Cu與PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用可提高肝癌小鼠模型的抗腫瘤免疫力，產(chǎn)生更好的抗腫瘤活性，具有潛在的肝癌治療作用。

2.5.5蛋白酶體抑制劑 硼替佐米(bortezomib,BTZ)是一種蛋白酶體抑制劑，已被證明對多種類型癌細(xì)胞均具有細(xì)胞毒性。Salem等[47]研究發(fā)現(xiàn)，BTZ會上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的抗氧化物質(zhì)的表達(dá)，增強(qiáng)對氧化應(yīng)激的抵抗，從而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生；而DSF能夠通過抑制銅鋅超氧化物歧化酶的活性，破壞氧化平衡狀態(tài)，有效逆轉(zhuǎn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系對BTZ的耐藥性。

2.6其他類代表藥物

2.6.1金諾芬(Auranofin,Aur) Aur作為一種抗風(fēng)濕藥物被人們所熟知，但近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)它在腫瘤治療方面也具有重要作用。Papaioannou等[48]發(fā)現(xiàn)，DSF與Aur聯(lián)用對于治療耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌具有重要意義：DSF可以增加卵巢癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)熱休克蛋白表達(dá)，從而產(chǎn)生不可逆的細(xì)胞損傷；Aur能夠通過抑制硫氧還蛋白還原酶的活性導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激進(jìn)一步增加，增強(qiáng)DSF的細(xì)胞毒作用。此外，在肝癌的體內(nèi)、外實(shí)驗中，DSF和Aur聯(lián)合使用也具有協(xié)同抗腫瘤作用：DSF和Aur能共同抑制蛋白酶體的活性、增加ROS的產(chǎn)生、誘導(dǎo)Caspase活化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，協(xié)同誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[1]。

2.6.2二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA) DHA是一種人體必需氨基酸，在腦發(fā)育過程中具有重要作用。近年來已有研究證明其對多種腫瘤均有抑制作用。Jiao等[49]研究發(fā)現(xiàn)，DSF與DHA聯(lián)合使用具有協(xié)同抗腫瘤作用：DSF能增強(qiáng)DHA誘導(dǎo)的血紅素加氧酶-1表達(dá)；DHA能增強(qiáng)DSF誘導(dǎo)的腫瘤干細(xì)胞抑制，從而更有效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長。

2.6.3二甲雙胍(Metformin,MET) MET是治療2型糖尿病的一線藥物，但最近有研究發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤方面具有潛在作用。DSF與MET聯(lián)合使用能顯著抑制食道鱗狀細(xì)胞癌的生長：MET處理過的腫瘤細(xì)胞內(nèi)銅水平更高，能進(jìn)一步增強(qiáng)DSF作為蛋白酶體抑制劑的作用[2]。DSF和Met二者聯(lián)合應(yīng)用能上調(diào)bax、p53、caspase-3的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長，從而對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞有協(xié)同細(xì)胞毒作用，使其對輻射敏感[50]。

3 展望

DSF安全高效且經(jīng)濟(jì)，近幾年的進(jìn)一步研究已經(jīng)證實(shí)DSF是有效的抗癌藥物。但DSF作為抗腫瘤藥物的研究尚處于初級階段,還有很多問題急需解決。其中一個至關(guān)重要的任務(wù),是如何將這種高效的抗腫瘤藥物與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用于臨床治療各種癌癥。雖然諸多研究已發(fā)現(xiàn)DSF與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用展現(xiàn)較好的協(xié)同抗腫瘤效果，但其作用機(jī)制尚未完全闡明，相信隨著對DSF的藥效、機(jī)制和臨床研究的不斷深入，探索合理有效的聯(lián)合用藥方案,能使DSF盡早作為一種抗腫瘤藥物投入臨床使用。