杜明月，李學(xué)廣，左珊如，陳紫淇，周軍華，厲 浩，賀權(quán)源

(湖南師范大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 模式動物與干細(xì)胞生物學(xué)湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410013)

參考文獻(xiàn)：應(yīng)為正式發(fā)表的論文或書籍。

目前，人工智能(artificial intelligence，AI)已被廣泛應(yīng)用于各種主要癌(如乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、皮膚癌、胃癌和肝癌等)的風(fēng)險預(yù)測、篩查、診斷、治療及預(yù)后的各環(huán)節(jié)。它不但極大減輕了醫(yī)生的工作負(fù)擔(dān)，顯著提高了癌診斷的準(zhǔn)確度，還降低了疾病治療成本，使新一代癌診療變得智能化和個性化，具有重大的理論和臨床應(yīng)用價值。該領(lǐng)域發(fā)展日新月異，近年來不斷有重大成果問世。本文擬總結(jié)近3年來該領(lǐng)域的最新進(jìn)展和成果，并對未來該領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展趨勢做出分析和預(yù)測。

1 人工智能概述

AI的主要目標(biāo)是通過算法和計算機(jī)系統(tǒng)模擬人的認(rèn)知分析能力，解決各類復(fù)雜現(xiàn)實問題。人工智能目前主要有3個研究領(lǐng)域： 1)方法學(xué)研究，即以數(shù)學(xué)和計算機(jī)科學(xué)為基礎(chǔ)的理論及算法研究； 2)應(yīng)用研究，即把方法學(xué)研究成果應(yīng)用在各個不同領(lǐng)域中的研究；3)倫理學(xué)研究，研究人工智能與人類智能及社會之間的倫理關(guān)系。三者互相影響、協(xié)同發(fā)展。AI的方法學(xué)研究的主要領(lǐng)域是機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)。ML的算法則紛繁復(fù)雜，其主要分支包含集成算法、降維算法、貝葉斯算法、聚類算法、決策樹算法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)等。其中ANN在近二十年來取得了突破性進(jìn)展，實現(xiàn)了深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)。DL在影像數(shù)據(jù)、序列數(shù)據(jù)和高維數(shù)據(jù)的處理等方面較其他機(jī)器學(xué)習(xí)算法有明顯優(yōu)勢，在專家系統(tǒng)的構(gòu)建、語音和圖像識別、自然語言處理、啟發(fā)式問題解決、邏輯推理和數(shù)學(xué)優(yōu)化上有廣泛和重要的應(yīng)用。

2 AI在癌診療中應(yīng)用現(xiàn)狀

依據(jù)AI使用的數(shù)據(jù)類型和擬解決的臨床問題，可大致把AI在癌診療中的應(yīng)用分為如下幾類： 1)病理圖像處理； 2)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)； 3)臨床決策支持； 4)制藥和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)?，F(xiàn)分述如下：

2.1 病理數(shù)字影像的處理

在癌診療的各個環(huán)節(jié)都會產(chǎn)生大量的數(shù)字病理影像數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是癌診斷和治療的重要依據(jù)。數(shù)字病理影像的主要來源于：1)細(xì)胞及組織的染色涂/切片；2)放射醫(yī)學(xué)影像，如計算機(jī)體層成像(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、數(shù)字X線成像 (digital radiography，DR)； 3)臨床醫(yī)學(xué)影像(如陰道鏡照片，皮膚照片等)。傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像分析主要依靠病理醫(yī)師人工依據(jù)腫瘤細(xì)胞和組織的復(fù)雜的病理學(xué)形態(tài)進(jìn)行解讀，這對醫(yī)師的專業(yè)水平與臨床經(jīng)驗要求極高，診斷過程耗時費(fèi)力，且易受到地域、儀器精度等主客觀因素影響。隨著卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)在臨床病理的廣泛應(yīng)用，AI在病理影像處理的優(yōu)異表現(xiàn)得到了廣泛認(rèn)可,已經(jīng)成為了AI在臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用最為成功的領(lǐng)域，可以實現(xiàn)快速癌診斷和疾病分層。近年來，通過不斷提高影像數(shù)據(jù)的質(zhì)量和增加其數(shù)量，優(yōu)化深度學(xué)習(xí)算法，DL模型在各類癌(如皮膚癌，肺癌)的識別和診斷的準(zhǔn)確度可以達(dá)到或者超過專業(yè)醫(yī)師的水平[1,2]。與此同時，AI病理影像處理還拓展到了腫瘤的轉(zhuǎn)移能力預(yù)測[3]、患者術(shù)后預(yù)后結(jié)局預(yù)測[4]、手術(shù)的輔助決策及用藥[5]和免疫治療反應(yīng)預(yù)測等領(lǐng)域[6]。

2.2 生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)

癌生物標(biāo)志物(cancer biomarkers)是在血液、其他體液或組織當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的與臨床表型相關(guān)，能客觀反映癌病理過程、或治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)。根據(jù)具體應(yīng)用，生物標(biāo)志物主要有三種類型：預(yù)測型、預(yù)后型和診斷型。從類型上可分為遺傳、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)生物標(biāo)志物。癌生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)是開發(fā)新型癌療法的關(guān)鍵，也是精準(zhǔn)醫(yī)療臨床實踐中的關(guān)鍵要素。新的生物標(biāo)志物的測定，離不開對各組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘。很多機(jī)器學(xué)習(xí)算法很早就成為了各類組學(xué)數(shù)據(jù)分析流的核心，如動態(tài)規(guī)劃、聚類算法、貝葉斯算法、主成分分析(principal component analysis，PCA)。近年來利用人工智能整合各組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)新癌標(biāo)志物也取得較大進(jìn)展。如多組學(xué)圖形集成算法，該算法集成了癌患者樣本提取的DNA甲基化、基因表達(dá)水平、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的相互作用以及基因突變等數(shù)據(jù)。用這些數(shù)據(jù)訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)模型可預(yù)測導(dǎo)致癌發(fā)展的模式和分子原理，從而發(fā)現(xiàn)165個新的癌基因[7]。DrBioRight是一種手機(jī)語言識別程序，醫(yī)師通過與其簡單對話就可以進(jìn)行組學(xué)數(shù)據(jù)的分析和探索，大大降低數(shù)據(jù)分析的門檻，加速了生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)[8]。同時，深度學(xué)習(xí)也在液體活檢領(lǐng)域取得突破。如用33 種不同類型癌的18 116 例腫瘤樣本的基因組圖譜訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過分析血液中微生物DNA類型就可以判斷受試者(包括早期癌患者)是否患有癌以及癌類型癌[9]。一種名為DELFI的機(jī)器學(xué)習(xí)算法通過LASSO logistic regression比較血液中循環(huán)的癌細(xì)胞脫落的 DNA 碎片(cell-free deoxyribonucleic acid，cfDNA) 片段的大小、數(shù)量以及在基因組區(qū)域的分布，準(zhǔn)確區(qū)分肺癌患者和非肺癌患者，發(fā)現(xiàn)新的癌標(biāo)志物[10]。

2.3 臨床決策支持

目前，癌臨床治療決策已有一些公用的指南規(guī)范。如美國國立綜合癌網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)的癌治療指南(NCCN guildline)，M.D.Anderson 中心的癌治療算法(cancer treatment algorithms)等，它們依據(jù)不同癌的類型和特點，設(shè)計了類似決策樹的流程，提供了一般性的癌診療的決策意見。雖然這些指南每年都在更新，內(nèi)容也在不斷充實，但醫(yī)師當(dāng)面臨復(fù)雜的臨床情況時，這類指南仍顯不足。開發(fā)應(yīng)用AI模型，綜合各類大數(shù)據(jù)，輔助醫(yī)師進(jìn)行預(yù)后的預(yù)測，選擇治療手段是AI醫(yī)學(xué)研究的熱點。如運(yùn)用AI模型對癌患者各類臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，預(yù)測卵巢癌患者對鉑基類藥物的應(yīng)答[11]，對肝癌患者術(shù)后生存情況進(jìn)行預(yù)測，減少肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率等[12]。雖然這些研究給出AI輔助臨床決策的范例，但其有效性和可靠性仍然需要進(jìn)一步驗證。事實上，目前要實現(xiàn)可移植好、可靠性高、覆蓋面廣的癌個性化AI決策支持系統(tǒng)仍有一定困難。其中一個著名的例子就是2011年啟動的IBM的沃森腫瘤學(xué)(Watson for Oncology)項目，其目標(biāo)是開發(fā)能對數(shù)十種癌進(jìn)行個性化診療的專家系統(tǒng)。IBM與多家頂級癌中心合作，在花費(fèi)了數(shù)年及數(shù)億美元后，該系統(tǒng)仍不能提供安全和準(zhǔn)確的診療預(yù)測結(jié)果[13]。其主要的原因為目前癌臨床數(shù)據(jù)的完備性、可靠性和健壯性還相對較低，而大大制約了AI臨床決策系統(tǒng)的開發(fā)。

2.4 藥物開發(fā)與用藥推薦

雖然AI的各類算法在藥物開發(fā)中早有應(yīng)用，但直到2016年深度學(xué)習(xí)引入制藥行業(yè)后，AI對制藥行業(yè)的顛覆性潛力才逐漸被意識到。由于幾乎所有分子皆可用序列/類語言的形式精確表示，自然語言處理(natural language processing，NPL)技術(shù)中的RNN、transformer等便自然而然地遷移到制藥領(lǐng)域中來了。此外，化合物分子也可以圖的形式來表示(原子看作頂點，化學(xué)鍵當(dāng)成邊)，因此，把圖論和卷積論相結(jié)合圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也成為了一種分析藥物強(qiáng)大工具[14]。如2020年采用ANN技術(shù)開發(fā)的Alpha Fold2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測上獲得了驚人的進(jìn)步，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的能力已經(jīng)達(dá)到了與實驗方法相媲美的程度。這不但說明AI技術(shù)完全有能力準(zhǔn)確預(yù)測各類分子的結(jié)構(gòu)，同時也意味著AI技術(shù)具備從頭設(shè)計分子和精確模擬藥物與靶標(biāo)之間的相互作用的潛力[15]。以利用藥物數(shù)據(jù)庫為訓(xùn)練集，訓(xùn)練有向消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(directed-message passing neural network)，并用其對天然化合物數(shù)據(jù)庫中約1億種分子進(jìn)行評分，最終發(fā)現(xiàn)了8種抗生素，其中2個具有廣譜抗菌效果。這一研究充分展示了AI(特別是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù))加速藥物開發(fā)的潛力[16]。除了藥物開發(fā)，AI在優(yōu)化癌治療用藥策略上也取得了顯著進(jìn)步。如comboFM人工智能算法可以精確預(yù)測不同抗癌藥物的組合是否可以對癌細(xì)胞形成聯(lián)合殺傷作用，從而提出更好的解決耐藥性的策略，減少單個藥物的用藥劑量，減輕藥物對患者的毒副作用[17]；以及一種名為“DrugCell”的可見神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可為不同腫瘤的患者推薦最佳藥物組合，提供優(yōu)化的聯(lián)合用藥方案[18]。

3 面臨的主要挑戰(zhàn)

雖然AI在癌臨床診療領(lǐng)域的應(yīng)用成果頗豐，但仍存在一些固有的問題急需解決。首先，幾乎在所有AI應(yīng)用領(lǐng)域都存在數(shù)據(jù)缺乏，且質(zhì)量不高的問題。這一方面是由于臨床數(shù)據(jù)所固有的分散性、異質(zhì)性、低完備性和隱私性，其收集、分類、整合和標(biāo)準(zhǔn)化的難度非常之大；另一方面是由于臨床數(shù)據(jù)含有大量人工解讀結(jié)果。由于醫(yī)生的經(jīng)驗差異、診療手段的變遷而包含隱性、無法矯正的數(shù)據(jù)偏差，其本身含有一定錯誤，這可能嚴(yán)重制約AI模型的預(yù)測的準(zhǔn)確性，很難保證模型預(yù)測效果的可遷移性和可重復(fù)性。其次, 需要解決“黑盒”問題，即需要提高AI模型工作流程的透明度和預(yù)測結(jié)果的可解釋性。只有讓醫(yī)生了解預(yù)測結(jié)果背后的邏輯和證據(jù)，才能最終使AI被醫(yī)學(xué)界認(rèn)可。另外，目前業(yè)界還沒有建立對AI模型進(jìn)行客觀評價的標(biāo)準(zhǔn)，缺乏貫穿開發(fā)、測試、應(yīng)用全流程的AI模型研發(fā)的平臺和機(jī)制，很多發(fā)表的AI模型只得到了非常有限的檢驗反饋。最后，對于希望回答復(fù)雜診療問題的人工智能寬應(yīng)用，如何整合各類數(shù)據(jù)和模型，獲得可靠的預(yù)后預(yù)測結(jié)果，提出有效的個性化精準(zhǔn)治療方案還有很長的路要走。

4 前景與展望

總體來看，醫(yī)學(xué)AI系統(tǒng)在癌診斷領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，正在向更為復(fù)雜的癌預(yù)后和轉(zhuǎn)化領(lǐng)域滲透。AI輔助抗癌藥物的研發(fā)可能處于高速發(fā)展的前夜。多種癌新技術(shù)(如單細(xì)胞測序技術(shù)，免疫療法、液態(tài)活檢)為AI的應(yīng)用提供新的研究數(shù)據(jù)和場景。一些新數(shù)據(jù)類型如衛(wèi)星圖像數(shù)據(jù)[19]、互聯(lián)網(wǎng)搜索記錄[20]和可穿戴設(shè)備[21]也被引入到癌的群體風(fēng)險預(yù)測和預(yù)防中，為AI在癌防控中的應(yīng)用提出了新的探索方向。

為突破現(xiàn)有的數(shù)據(jù)限制，有研究者提出了一些倡議來簡化和統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集過程以實現(xiàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化[22]。2021年有人提出了一種名為Swarm Learning的臨床數(shù)據(jù)合作和共享模式。其基于標(biāo)準(zhǔn)化AI引擎、分布式機(jī)器學(xué)習(xí)和區(qū)塊鏈許可技術(shù)實現(xiàn)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間醫(yī)療數(shù)據(jù)的去中心化整合。作為一個去中心化的學(xué)習(xí)系統(tǒng)，其有望取代目前跨機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)研究中的中心化數(shù)據(jù)共享模式，為每個參與者提供一個平等的參與環(huán)境，幫助相關(guān)人員在全球范圍內(nèi)更容易獲得豐富的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗[23]。這些前瞻性研究為解決本領(lǐng)域關(guān)鍵挑戰(zhàn)提供新的解決方案(圖1)。

圖1 人工智能在癌診療中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)及未來趨勢Fig 1 The key challenges and future directions of AI applications in cancer diagnosis and treatment

然而，由于限制因素在短期內(nèi)無法得到根本性改善，在可預(yù)測的10～20年， 人工智能在癌診療中的應(yīng)用將集中在有較為完備的數(shù)據(jù)，針對特定癌和具體的診療問題，并與臨床證據(jù)緊密聯(lián)系，因而能獲得較好的應(yīng)用效果的窄任務(wù)。因此，謹(jǐn)慎選擇、并專注于一些窄任務(wù)，由數(shù)據(jù)科學(xué)家和醫(yī)學(xué)工作者建立研究聯(lián)盟，以突破訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的數(shù)量和質(zhì)量的瓶頸，將是未來5～10年的主要研究模式。