王晶，周治明，鐘維佳，周百萬，趙曉巖，李傳明

抑郁是帕金森病(Parkinson′s disease,PD)最常見的非運動癥狀之一，發(fā)生率高達50%[1]，它不僅嚴重降低PD患者的生活質(zhì)量，而且給患者的家庭和整個社會帶來嚴重的心理及經(jīng)濟負擔[2]。因此，有效地早期識別帕金森病伴抑郁(Parkinson′s disease patients with depression,DPD)患者并提早實施臨床干預措施可能有助于延緩疾病的進展和提高患者的生活質(zhì)量。

目前，DPD的神經(jīng)損傷機制仍不清楚。既往有研究結果顯示DPD患者存在邊緣系統(tǒng)及視覺系統(tǒng)腦白質(zhì)連接的異常[3]，也有研究者發(fā)現(xiàn)前額葉、邊緣系統(tǒng)、運動皮層和頂枕葉腦區(qū)神經(jīng)元活動的同步性存在異常[4]。然而，DPD患者在連接組拓撲和結構控制等腦功能動力學方面是否發(fā)生改變尚未可知。

網(wǎng)絡控制理論是一種新興的腦網(wǎng)絡分析技術，它結合了結構連通性測量和局部動力學的線性估計，以提供腦功能網(wǎng)絡的一部分對其它部分和不斷變化的大腦狀態(tài)的影響程度的度量[5]，有助于揭示雙相情感障礙[6]、帕金森病伴幻覺[7]和顳葉癲癇[8]等疾病進程中與腦功能動力學相關的神經(jīng)影像機制，目前，尚未見使用此方法評估DPD患者腦功能動力學改變的研究。

因此，本研究基于3D-T1WI和擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)來構建腦結構網(wǎng)絡，并運用腦網(wǎng)絡控制理論來探索DPD患者局部腦區(qū)的可控性改變，為探究DPD患者腦網(wǎng)絡功能動力學是否存在紊亂提供初步的科學依據(jù)。

材料與方法

1.臨床資料

自Parkinson Progression Markers Initiative(PPMI)數(shù)據(jù)庫(http://www.ppmi-info.org)搜集符合本研究條件的53例早期PD患者的病例資料。PPMI數(shù)據(jù)庫中的每項研究在登記之前獲得了人類實驗倫理標準委員會的批準，并且每例受試者均簽署了書面知情同意書。本研究獲得了PPMI數(shù)據(jù)庫資料的使用權。

PD組納入標準：①患者有靜止性震顫、運動遲緩和肌強直這3種癥狀中的至少兩種(且必須有靜止性震顫或運動遲緩)，或有不對稱靜止性震顫，或有不對稱運動遲緩；②病程在2年以內(nèi)且無手術史及服用相關藥物史；③Hoehn-Yahr分級為1級或2級；④腦SPECT掃描顯示腦內(nèi)多巴胺轉運蛋白降低；⑤影像圖像清晰，無明顯運動偽影和失真。排除標準：①臨床診斷有認知障礙或癡呆；②因藥物等其它因素引起的非典型帕金森綜合征；③有其它神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病。

參考15項老年抑郁自評量表(15 items Geriatric Depression Scale,GDS-15)評分，將53例早期PD患者分為2組：①DPD組19例患者，GDS-15評分≥5；②帕金森病不伴抑郁組(NDPD)34例患者，GDS-15評分<5。采用運動障礙學會帕金森病統(tǒng)一評分量表第三部分(Movement Disorder Society Unified Parkinson Disease Rating Scale III,MDS-UPDRS-III)及改良Hoehn-Yahr(HY)分級標準對PD患者進行運動功能評分，采用蒙特利爾認知評價量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評估患者的認知功能。

同期搜集18例性別、年齡及受教育年限相匹配的健康受試者(healthy controls,HC)。排除標準：①有神經(jīng)精神病史；②MoCA評分<26；③GDS-15評分≥5；④特發(fā)性PD患者的一級親屬；⑤年齡小于30歲。

2.磁共振掃描參數(shù)

使用Siemens Tim Trio 3.0T磁共振儀，掃描序列和參數(shù)如下。①矢狀面3D-T1WI：掃描層數(shù)176，TR 2300 ms，TE 2.98 ms，翻轉角9°，體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，矩陣240×256；②橫軸面DTI：TR 500～9000 ms，TE 88 ms，翻轉角90°，體素大小2.0 mm×2.0 mm×2.0 mm，矩陣1044×1044，擴散敏感梯度方向64個，b=1000 s/mm2。

3.圖像預處理

3D-T1WI圖像的預處理使用Matlab SPM 12.0軟件完成，主要步驟：①將3D-T1WI數(shù)據(jù)的DICOM格式轉換成成NIFTI格式；②手動調(diào)整圖像，使前聯(lián)合-后聯(lián)合連線與x軸平行，以保證節(jié)點分割的準確性；③通過非線性轉換，將個體的3D-T1WI圖像配準到MNI-152模板空間，由此產(chǎn)生的形變場用于將自動解剖標記(automated anatomical labeling,AAL)圖譜逆轉換到3D-T1WI圖像，從而將大腦分成90個感興趣區(qū)域(78個皮層區(qū)域，12個皮層下區(qū)域)。

DTI圖像預處理使用PANDA 1.0.0軟件，主要步驟：①將DTI圖像轉換成NIFTI格式，輸出擴散b值表和擴散梯度表；②將B0圖像配準到轉化之后的3D-T1WI圖像；③使用頭動校正法去除輕微頭動的影響，采用渦流校正方法去除梯度線圈渦流引起的圖像變形；④剝除非腦組織以降低運算量；⑤基于DTI圖像的三個本征向量值，計算各向異性分數(shù)(fractional anisotropy,FA)并生成FA圖。

4.腦網(wǎng)絡構建及分析

腦結構網(wǎng)絡的構建使用PANDA1.0.0軟件，主要步驟：①使用確定性纖維連續(xù)跟蹤算法獲得全腦白質(zhì)纖維束的分布圖；②利用預處理后的3D-T1WI圖像和FA骨架進行非線性配準，結合AAL圖譜得到一個90×90的無向加權腦結構網(wǎng)絡連接矩陣[9]。

參照Gu等[5]的研究結果，計算每例受試者的腦網(wǎng)絡控制指標。簡而言之，神經(jīng)狀態(tài)在數(shù)學上可以描述為具有k個節(jié)點的網(wǎng)絡在時間步長t下的模擬狀態(tài)(x)，計算公式為：

xt+1=Axt+But

(1)

其中，xt是所有節(jié)點k在時間t的所有模擬狀態(tài)的向量，t是離散時間步長(t=1, 2, ...)，A是具有節(jié)點k的一個對稱的加權鄰接矩陣，B是網(wǎng)絡中控制節(jié)點的矩陣，ut是在時間t施加到控制節(jié)點B的能量。

使用Matlab軟件，以每例受試者90個腦區(qū)的FA矩陣作為輸入，使用簡單線性動力學模型準確估計每例受試者大腦狀態(tài)的波動情況，計算出網(wǎng)絡中每個節(jié)點的平均可控性向量值和模式可控性向量值，用于評估腦網(wǎng)絡功能動力學改變情況。腦網(wǎng)絡控制指標使用代碼來源：https://complexsystemsupenn.com/s/controllability_ code-smb8.zip。

5.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。采用卡方檢驗對3組受試者的性別及DPD組與NDPD組的HY分級進行比較，對3組受試者的年齡、MoCA評分、受教育年限及腦網(wǎng)絡可控性指標進行單因素方差分析及事后分析，對DPD組與NDPD組的GDS-15評分和MDS-UPDRS-III評分的比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用Spearman相關分析評價DPD組GDS-15評分與在單因素分析結果中存在顯著差異的腦區(qū)的腦網(wǎng)絡可控性指標值之間的相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般資料

DPD、NDPD和HC組受試者基本臨床資料的比較結果見表1。三組之間性別、年齡、受教育年限和MoCA評分的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 三組受試者基本臨床資料的比較

DPD組與NDPD組之間主要臨床表現(xiàn)的比較結果見表2。與NDPD組比較，DPD組的GDS-15評分和MDS-UPDRS-III評分更高，HY分級高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組PD患者臨床特征的比較

2.腦網(wǎng)絡可控性

DPD、NDPD和HC組的腦網(wǎng)絡平均可控性分析結果見表3。研究結果顯示，DPD組的左側中央前回、左側島蓋部額下回、左側楔葉及左側枕上回的平均可控性較NDPD組顯著降低(圖1a)；DPD組與HC組之間腦區(qū)平均可控性的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；NDPD組左側眶部額中回和左側枕上回的平均可控性較HC組顯著升高(圖1b)。

表3 三組之間有顯著差異腦區(qū)的平均可控性測量值及事后分析結果

DPD、NDPD和HC組的腦網(wǎng)絡模式可控性分析結果見表4。DPD組右側顳中回的模式可控性相比于HC組顯著降低(圖1c)；DPD組與NDPD組之間模式可控性的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；NDPD組左側枕上回的模式可控性較HC組顯著降低，左側殼核的模式可控性較HC組顯著升高(圖1d)。

表4 三組之間有顯著差異腦區(qū)的模式可控性測量值及事后分析結果

圖1 腦功能偽彩圖顯示DPD組、NDPD組和HC組之間局部腦網(wǎng)絡可控性有顯著差異的腦區(qū)，紅色為可控性升高的腦區(qū)，藍色為可控性減低的腦區(qū)。a)與NDPD組比較，DPD組的左側中央前回、左側島蓋部額下回、左側楔葉及左側枕上回的平均可控性顯著降低；b)與HC組比較，NDPD組的左側眶部額中回、左側枕上回的平均可控性顯著升高；c)與HC組比較，DPD組的右側顳中回的模式可控性顯著降低；d)與HC組比較，NDPD組的左側枕上回的模式可控性顯著降低，左側殼核模式可控性顯著升高。

Spearman相關分析結果顯示，DPD組GDS-15評分與左側中央前回(r=0.119，P=0.628)、左側島蓋部額下回(r=0.071，P=0.773)、左側楔葉(r=-0.408，P=0.083)、左側枕上回(r=-0.380，P=0.109)的平均可控性之間無顯著相關性。DPD組GDS-15評分與右側顳中回(r=-0.354，P=0.138)的模式可控性之間無顯著相關性。

討 論

腦網(wǎng)絡控制理論為大腦結構連接對神經(jīng)功能的影響提供了數(shù)學推導的預測[7,10-11]。在給定結構網(wǎng)絡及其動力學情況下，可以使用網(wǎng)絡控制理論來定量檢查網(wǎng)絡結構如何約束節(jié)點(腦區(qū))。局部腦區(qū)的可控性可采用平均可控性和模式可控性來進行評估，平均可控性用于識別將大腦切換到許多容易到達(只需輸入較少的能量)狀態(tài)的腦區(qū)，模式可控性可用于識別將大腦切換到觸及(需要輸入大量能量)狀態(tài)的腦區(qū)[5]。本研究采用腦網(wǎng)絡控制理論分析方法對比分析了DPD、NDPD及HC組之間腦網(wǎng)絡結構控制的改變情況，發(fā)現(xiàn)DPD患者在病程早期即存在以視覺中樞為主的多個腦區(qū)的腦功能動力學紊亂。這些腦區(qū)作為大腦信息接收和處理的初級中樞 ，與之后大腦對信息的高級處理過程(如情感處理、獎賞反饋等)密切相關，因此這些腦區(qū)的腦網(wǎng)絡結構控制紊亂可導致抑郁的發(fā)生[12]。

楔葉和枕上回作為枕葉的組成部分，是視覺通路的重要組成，而視覺皮層與注意力、工作記憶和感知相關，其功能障礙可導致信息處理的認知控制受損，最終可導致抑郁[12]。本研究結果顯示DPD組左側楔葉和枕上回的平均可控性降低，意味著上述腦區(qū)結構的改變使得所支配的腦功能動力學效能減低。一項SPECT 研究中發(fā)現(xiàn)，DPD組的楔葉局部血流量較NDPD組升高，且與抑郁嚴重程度呈顯著正相關[13]。且有研究者發(fā)現(xiàn)DPD患者枕葉皮質(zhì)的腦波活動加速[14]，另一項研究中采用局部一致性(regional homogeneity,ReHo)方法得出DPD組枕葉的神經(jīng)元活動同步性異常[4]。上述研究結果均表明視覺中樞可能在DPD的發(fā)病機制方面具有重要作用，它的改變引起了網(wǎng)絡控制系統(tǒng)的紊亂，從而導致抑郁的產(chǎn)生。

額葉在調(diào)節(jié)、控制情感和情緒方面起著重要作用[15-16]。本研究中發(fā)現(xiàn)DPD組左側中央前回及島蓋部額下回的平均可控性降低，即功能動力學受限，這可能與抑郁的發(fā)生相關。以往研究結果表明DPD患者的左側額下回的功能連接較正常組明顯增強[17]。另有國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者雙側額下回腦區(qū)的ReHo明顯減小[18]。眾所周知，中央前回參與了大腦運動中樞的組成[19]。一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)DPD組較NDPD組的HY分級和MDS-UPDRS-Ⅲ評分增高[20]，本研究也采用了HY分級和MDS-UPDRS-Ⅲ來評估PD患者的運動功能，獲得了類似的結果。上述研究結果均表明中央前回對PD患者抑郁癥狀的出現(xiàn)及運動功能障礙的進展具有重要作用。

顳葉在視覺信息的處理及加工中有重要作用。一項臨床研究結果顯示視覺受損與PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀相關[21]。目前已有研究證明，老年抑郁癥患者存在顳葉腦白質(zhì)結構異常[22]。而本研究也發(fā)現(xiàn)DPD組右側顳中回的模式可控性降低，表明右側顳中回引起的網(wǎng)絡功能動力學紊亂可能參與了抑郁的發(fā)生。

本研究結果還顯示NDPD組左側眶部額中回和左側枕上回的平均可控性較HC組顯著升高，左側殼核的模式可控性較HC組顯著升高，我們推測這可能與PD患者腦網(wǎng)絡控制損傷后的功能代償有關。最后，本研究中對DPD組患者的腦網(wǎng)絡可控性與GDS-15評分進行了相關性分析，結果顯示兩者無顯著相關性。這一結果是否具有普適性，尚需進一步證實。

需要指出，本研究存在以下不足之處：第一，樣本量相對較小，本研究的初步成果有待在大樣本數(shù)據(jù)中驗證；第二，本研究中的DPD患者均為輕度抑郁患者，可能存在一定程度的樣本選擇偏倚；第三，其它可能影響大腦網(wǎng)絡的非運動功能可能對結果存在潛在影響。

綜上所述，本研究結果顯示DPD患者在病程早期即出現(xiàn)了腦網(wǎng)絡可控性的異常改變，其中左側中央前回、左側島蓋部額下回、左側楔葉、左側枕上回及右側顳中回的腦網(wǎng)絡可控性紊亂可能與DPD的神經(jīng)損傷機制有關。