許晶晶，王佳寧，盧穎毅，戴虹

(1.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，北京 100084；2.北京大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，北京醫(yī)院眼科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；3.北京醫(yī)院眼科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related mac ular degeneration，AMD)是一種可使中心視力進(jìn)行性、不可逆性喪失的視網(wǎng)膜退行性疾病，是老年人群致盲的最重要的原因之一，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量[1-2]。AMD主要累及黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)、脈絡(luò)膜等部位[3]。AMD分為干性及濕性兩種類型。濕性AMD(wet AMD，wAMD)又稱為新生血管型或滲出型AMD，其主要病理改變?yōu)槊}絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascular，CNV)以及繼發(fā)的液體積聚及出血，臨床表現(xiàn)為數(shù)周至數(shù)月內(nèi)迅速出現(xiàn)視物變形及中心視力喪失。AMD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能涉及RPE損傷、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥、補(bǔ)體途徑激活等方面[4-7]。

隨著人口老齡化和平均預(yù)期壽命的增加，AMD的發(fā)病率在發(fā)展中國家呈上升趨勢，給患者和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。臨床對于該病的治療方法包括光動力療法(photodynamic therapy，PDT)、手術(shù)治療、玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療、微脈沖激光等。抗VEGF治療是wAMD和繼發(fā)于其他原因的CNV的常用治療方法之一，其療效和安全性已在國外多項(xiàng)大樣本、多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[9-15]，但長期的療效及影響療效的因素是主要關(guān)注點(diǎn)。北京醫(yī)院是國內(nèi)最早應(yīng)用抗VEGF藥物治療wAMD的機(jī)構(gòu)[16]。本研究的目的是總結(jié)抗VEGF藥物在5年內(nèi)對wAMD的長期影響。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析2011年1月至2016年8月在北京醫(yī)院眼科接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者。其中包括初始治療患者及非初始治療(曾在外院行抗VEGF治療、PDT、微脈沖等治療)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)根據(jù)臨床指南診斷為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性[17]；2)根據(jù)3+需要時(shí)(pro re nata，PRN)治療方案：先進(jìn)行每月1 次連續(xù)3 個(gè)月的初始抗VEGF治療，隨后根據(jù)每月隨訪結(jié)果按需選擇治療(活動性病變有改善但持續(xù)存在或新出現(xiàn)活動性病變)；3)進(jìn)行抗VEGF治療后隨訪時(shí)間超過60個(gè)月。在基線檢查時(shí)，所有眼睛都有活動性病變，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜水腫、增厚，或斑片狀視網(wǎng)膜出血，眼底熒光造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)和/或吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)檢查顯示CNV滲漏。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他眼科疾病的患者，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、高度近視眼底病變等。

1.2 檢查

所有患者每次隨訪時(shí)接受了裂隙燈檢查、散瞳眼底檢查、最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)檢查、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查(海德堡，Spectralis OCT，Heidelberg Engineering，Heidelberg，Germany)，部分患者接受了FFA/ICGA檢查(海德堡，Spectralis HRA，Heidelberg Engineering，Heidelberg，Germany)。BCVA以4 m或1 m處的糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究小組(Early Treatment Diabetic Retinopathy study，ETDRS)建議的視力表(字母表或數(shù)字表)來評估[18-19]，中心視網(wǎng)膜厚度(central retina thickness，CRT)通過OCT技術(shù)測量，依據(jù)cube模式掃描后軟件自動計(jì)算的中心直徑1 mm內(nèi)的內(nèi)界膜層到RPE層的平均厚度。治療5年時(shí)通過眼底圖像和OCT檢查評估是否有地圖樣萎縮和/或纖維瘢痕形成。

1.3 治療方案和隨訪

患者接受3+PRN治療方案。玻璃體腔注射藥物包括雷珠單抗(0.5 mg)，阿柏西普(2 mg)或康柏西普(0.5 mg)。在一種藥物治療效果不佳時(shí)，患者會切換至另一種藥物。3+PRN方案：初始治療按負(fù)荷劑量每月注射，共3次，此后每個(gè)月根據(jù)OCT檢查結(jié)果進(jìn)行再治療。再治療標(biāo)準(zhǔn)：視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下液積聚或復(fù)發(fā)，或新發(fā)的與視力下降相關(guān)的出血灶。對于存在穩(wěn)定型色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)或長期存在的視網(wǎng)膜內(nèi)水腫的患者，可予以觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用線性混合模型(linear mixed effects models)結(jié)合方差分析(analysis of variance，ANOVA)驗(yàn)證各因素對BCVA的影響是否顯著，考慮到部分患者雙眼均納入分析，故將患者個(gè)體作為隨機(jī)截距效應(yīng)(random intercept effect)以校正雙眼的相關(guān)性。具體為使用R軟件(版本3.6.1)中的lme4軟件包(版本1.1-13)中的lmer函數(shù)建立線性混合模型，模型形式為lmer[BCVA～性別*年齡*眼別*是否初始治療*隨訪年限*注射次數(shù)*隨訪次數(shù)*基線BCVA+(1/患者個(gè)體)]，然后用car軟件包(版本3.0-4)中的Anova函數(shù)對模型完成方差分析。另對于CRT值等臨床診斷結(jié)果對BCVA的可能影響的顯著性分析，所使用的線性混合模型形式為lmer[BCVA～CRT值*5年時(shí)地圖樣萎縮*5年時(shí)纖維瘢痕*5年時(shí)PED+(1/患者個(gè)體)]。其中對于離散變量，性別男、眼別為右眼、是初始治療、5 年時(shí)出現(xiàn)地圖樣萎縮、出現(xiàn)纖維瘢痕和出現(xiàn)PED的值設(shè)定為1，反之則為0。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

共納入84例患者，其中男45例，女39例，年齡為40～91(73.1±8.4)歲。共103只眼，治療前BCVA為(47.5±3.0)個(gè)字母，CRT為(353.1±18.1) μm。其中初始治療53只眼，治療前BCVA為(54.5±5.0)個(gè)字母，CRT為(352.0±25.8) μm。非初始治療50只眼，治療前BCVA為(40.2±2.8)個(gè)字母，CRT為(354.3±25.3) μm(表1)。

表1 患者隨訪數(shù)據(jù)Table 1 Patient follow-up data

2.2 治療與隨訪

33.0%(34/103)的患眼在5年隨訪過程中僅注射過1種藥物，51.5%(53/103)的患眼注射過2 種藥物，15.5%(16/103)的患眼注射過3種藥物。5年隨訪期間，患眼的BC VA呈逐步下降趨勢(圖1)。治療1 年后可維持基線視力，但治療5年后BCVA為(38.1±3.6)個(gè)字母，與基線BCVA相比下降9.4 個(gè)字母(表1)。治療5 年后，僅有23.3%(24/103)的患眼可維持初始視力(BCVA變化＜5個(gè)字母)。非初始治療組的基線BCVA及5年后的BCVA相比初始治療組更差，兩組在5年隨訪期間的下降趨勢相似。

圖1 隨訪期間平均BCVA變化Figure 1 Average BCVA during follow-up visits

5年內(nèi)每只患眼注射次數(shù)為13.8±0.8。5年間注射次數(shù)呈下降趨勢，其中第1年注射次數(shù)最多，為4.3±0.2。初始治療組與非初始治療組在第1年注射次數(shù)、總注射次數(shù)、每年變化趨勢上無明顯差異(圖2)。5年內(nèi)隨訪次數(shù)為24.3±1.0，平均每2.5個(gè)月隨訪1次。僅有34.0%(35/103)的患眼可遵循每次隨訪間隔≤3個(gè)月，此部分隨訪較為規(guī)律的患眼5年后BCVA為(32.0±3.6)個(gè)字母，較基線視力下降5.7個(gè)字母；而隨訪間隔較長的患眼5年后BCVA為(39.3±5.2)個(gè)字母，較基線視力下降11.4個(gè)字母。

圖2 隨訪期間平均每年注射次數(shù)Figure 2 Average injection times per year during follow-up visits

治療5年后CRT為(322.6±24.0) μm，初始治療組5年后CRT為(312.7±27.5) μm，非初始治療為(333.1±39.8) μm(表1)，較基線CRT無顯著變化(圖3)。5年后有68.0%(70/103)的患眼出現(xiàn)纖維瘢痕，27.2%(28/103)的患眼出現(xiàn)地圖樣萎縮。69.0%(71/103)的患眼存在持續(xù)的PED(纖維血管性PED和漿液性PED)。80.6%(83/103)的患眼無活動性病變。

圖3 隨訪期間平均CRT變化Figure 3 Average CRT during follow-up visits

2.3 影響視力的因素

使用線性混合模型結(jié)合方差分析對可能影響B(tài)CVA的因素進(jìn)行了分析(表2)，其中對BCVA存在顯著影響的因素包括年齡、基線BCVA、是否初始治療、隨訪年限、注射次數(shù)、CRT、地圖樣萎縮。而性別、眼別、隨訪次數(shù)、是否存在纖維瘢痕及PED對BCVA的影響不顯著。其中年齡較小、基線視力較好、初始治療、隨訪年限較短、注射次數(shù)較多、CRT較低、無地圖樣萎縮的患者傾向于獲得更好的視力。

表2 影響B(tài)CVA的因素Table 2 Factors Affecting BCVA

2.4 并發(fā)癥

103只患眼在5年間接受了共計(jì)1 423次玻璃體腔注射，未見眼內(nèi)炎、外傷性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜爆發(fā)性出血等累及視力的嚴(yán)重并發(fā)癥。由于疫情和病歷資料的限制，未統(tǒng)計(jì)結(jié)膜下出血、角膜上皮損傷等玻璃體腔注射導(dǎo)致的輕度并發(fā)癥。

3 討論

本研究報(bào)告了抗VEGF治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的5年隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)年齡、基線BCVA、是否初始治療、隨訪年限、注射次數(shù)、CRT、地圖樣萎縮等因素對BCVA存在顯著影響。年齡較大、基線視力較差、非初始治療的患者預(yù)后可能更差。非初始治療的患者大多曾行PDT治療或于外院行不規(guī)范的抗VEGF治療，而初始治療的患者處于病程中更早的階段，基線視力更好，預(yù)后較非初始治療的患者更好。因此，早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療可能改善患者的預(yù)后。

患者的BCVA與隨訪年限存在顯著關(guān)聯(lián)。在治療第1年患者可維持基線BCVA，但治療5年后的BCVA較基線下降了9.4個(gè)字母。盡管抗VEGF治療在短期內(nèi)可維持患者的視力，但AMD患者的長期視力獲益仍然欠佳。這與國外其他研究[9-12]結(jié)果類似。

本研究中5年間平均注射次數(shù)為13.8次，其中第1年注射次數(shù)最多，平均為4.3次。初始治療組與非初始治療組注射次數(shù)無顯著差異。注射次數(shù)可能與長期視力預(yù)后相關(guān)。更高的注射頻率可能有助于長期維持基線視力[13-14]。

5年間平均隨訪次數(shù)為24.3次，平均每2.5個(gè)月隨訪1次。在治療前期患者的隨訪頻率較高，但后期多數(shù)患者隨訪間隔較長，僅有34.0%的患眼每次隨訪間隔≤3個(gè)月。本研究未發(fā)現(xiàn)隨訪次數(shù)對視力的顯著影響，可能與視力較好的患者傾向于隨訪間隔更長有關(guān)。3+PRN的治療方案要求患者每月隨訪，但長期和頻繁的復(fù)診給醫(yī)生和患者都帶來了極大的負(fù)擔(dān)。部分研究建議采用治療延長(treat and extend，T&E)方案，在視力穩(wěn)定、無黃斑出血和視網(wǎng)膜水腫的情況下，隨訪間隔可增加至6周。如果沒有變化，則隨訪時(shí)間繼續(xù)延長，最長可至3個(gè)月，在日本、加拿大、芬蘭等地的臨床試驗(yàn)均取得了較好的視力預(yù)后[20-22]。但在實(shí)際的臨床診療過程中，極少有患者能嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，規(guī)律隨訪。

在隨訪后期，BCVA的顯著下降可能與地圖樣萎縮相關(guān)。本研究未顯示纖維瘢痕化與PED對視力的影響。其他可能影響視力的形態(tài)學(xué)因素包括視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜萎縮變薄、中心凹地圖樣萎縮的發(fā)展或惡化以及病灶的擴(kuò)大等[10]。

本研究仍存在一定局限性。在5年的治療過程中，一種藥物治療效果不佳時(shí)，患者會切換至另一種藥物。本研究表明：34只(33.0%)患眼僅注射過一種藥物，其余67.0%的患眼均注射過兩種或兩種以上藥物。因此無法根據(jù)藥物類型不同進(jìn)行分組分析，但根據(jù)以往的臨床經(jīng)驗(yàn)，3種抗VEGF藥物在治療效果上未見明顯差異。其次，由于臨床資料不足，無法根據(jù)AMD疾病的亞型分析不同亞型的治療效果。另外，由于資料的局限性，未能調(diào)查和分析患者長期隨訪過程中存在的合并癥及玻璃體腔注射導(dǎo)致的并發(fā)癥等。

本研究可能為患者的抗VEGF長期隨訪研究提供資料。本研究結(jié)果表明：針對wAMD的抗VEGF治療短期內(nèi)可維持視力，但長期預(yù)后不佳。wAMD患者的長期預(yù)后與年齡、基線視力、是否初始治療、隨訪年限、注射頻率、CRT、地圖樣萎縮的發(fā)生等因素有關(guān)。早期診治、提高注射頻率，可能是未來改善預(yù)后的研究方向。

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