李雙喜 許 靜 李 娟 孫 婧 董 睿 邊 琪 郭志勇

1 臨床資料患者男，52歲，因“發(fā)現(xiàn)尿中泡沫增多2月，伴雙下肢水腫19 d”于2021年1月29日收入海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科?；颊哂?020年11月24日在無明顯誘因下出現(xiàn)尿中泡沫增多，至海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，檢查提示尿蛋白(++++)，尿白細(xì)胞、尿紅細(xì)胞均呈陰性，當(dāng)時(shí)未予重視。2021年1月10日患者突發(fā)胸前區(qū)疼痛，無放射痛，伴雙下肢水腫，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查肌鈣蛋白<0.01 ng/mL，D-二聚體1 601 ng/mL，尿蛋白(+++)，尿隱血(++)，血白蛋白15.2 g/L，血肌酐65.9 μmol/L，血常規(guī)未見明顯異常。胸部CT檢查結(jié)果示：右肺中葉及左肺上葉結(jié)節(jié)，右肺中葉及左肺上舌段慢性炎癥，右肺多發(fā)肺大泡。于2021年1月13日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腎臟穿刺活組織檢查(簡稱活檢)，結(jié)果示：光學(xué)顯微鏡(簡稱光鏡)下見8個(gè)腎小球，未見腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化。腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫性增生，毛細(xì)血管襻開放，外觀顯僵硬，基底膜增厚，可見少量釘突樣結(jié)構(gòu)，上皮下、系膜區(qū)可見嗜復(fù)紅蛋白沉積(圖1A、1B)，未見纖維素樣壞死，未見白金耳樣結(jié)構(gòu)，壁層上皮細(xì)胞無增生，未見新月體形成。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，個(gè)別腎小管萎縮，腎間質(zhì)少量炎癥細(xì)胞浸潤伴輕度纖維化，小動(dòng)脈管壁輕度增厚。剛果紅染色、氧化剛果紅染色、油紅“O”染色結(jié)果均呈陰性。免疫熒光染色結(jié)果示：IgG彌漫、球性沿毛細(xì)血管襻呈融合性顆粒狀沉積(圖1C)，磷脂酶A2受體(PLA2R)呈陰性。電子顯微鏡(簡稱電鏡)下見基底膜不規(guī)則增厚，足突彌漫融合，上皮下、基底膜內(nèi)、系膜區(qū)大量電子致密物沉積(圖1D)。血抗PLA2R呈陰性。結(jié)合患者癥狀、體征及檢查結(jié)果，符合膜性腎病診斷，需排除繼發(fā)性可能。為求進(jìn)一步診治至海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。

A、B 過碘酸六胺銀染色(PASM)、Masson染色(×400)顯示，基底膜增厚，可見少量釘突樣結(jié)構(gòu)，上皮下、系膜區(qū)可見嗜復(fù)紅蛋白沉積 C 免疫熒光染色(×400)顯示，IgG彌漫、球性沿毛細(xì)血管襻呈融合性顆粒狀沉積 D 電鏡(×5 000)顯示，基底膜不規(guī)則增厚，足突彌漫融合，上皮下、基底膜內(nèi)、系膜區(qū)大量電子致密物沉積圖1 腎臟穿刺活檢病理學(xué)檢查結(jié)果

入院后體格檢查示：血壓130/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率88次/min，體重60 kg，顏面部水腫，雙肺聽診未聞及干濕性啰音，雙下肢重度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血白蛋白14 g/L，血肌酐73 μmol/L，腎小球?yàn)V過率(MDRD公式)104 mL/min，TC 16.45 mmol/L，TG 4.05 mmol/L，LDL-C 13.51 mmol/L，D-二聚體 4.99 μg/mL，24 h尿蛋白定量23 745 mg，標(biāo)本量500 mL，尿IgG 1 360 mg/L，血IgG 17.90 g/L，血IgG4 9 g/L。住院期間復(fù)查血IgG4 1.7 g/L，另行腎臟組織lgG4免疫組織化學(xué)(簡稱免疫組化)染色，結(jié)果為陰性。糖耐量、自身抗體、免疫固定電泳、腫瘤標(biāo)志物檢查均呈陰性；消化道內(nèi)鏡檢查提示，慢性萎縮性胃炎伴糜爛。盆腔CT檢查見包裹性腫塊，多發(fā)淋巴結(jié)腫大，前期行CT引導(dǎo)下穿刺引流及病理學(xué)檢查未見惡性細(xì)胞。淋巴結(jié)活檢病理學(xué)檢查結(jié)果未見異常。全身PET-CT檢查未見活動(dòng)性腫瘤病變。病毒性肝炎各項(xiàng)指標(biāo)檢查未見異常。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測呈陽性。追問病史，患者既往有飲酒史和大量吸煙史，已戒煙、戒酒1年；既往有“聽神經(jīng)良性腫瘤”切除史；無特殊用藥史。

結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，排除繼發(fā)性膜性腎病可能，診斷為PLA2R陰性的特發(fā)性膜性腎病(IMN)。給予補(bǔ)充白蛋白、利尿消腫、降脂、抗凝、降尿蛋白等對(duì)癥支持治療。因患者結(jié)核感染T細(xì)胞檢測呈陽性，給予異煙肼和利福平預(yù)防性抗結(jié)核治療。排除相關(guān)禁忌證后，于2021年2月5日給予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d，連用3 d，改為強(qiáng)的松60 mg/d口服，1個(gè)月后予減量，每周減5 mg，4個(gè)月內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素。2月22日和3月7日分別給予利妥昔單抗(RTX)1 g治療。3月11日始每半月予環(huán)磷酰胺(CTX)0.4 g行沖擊治療，累積沖擊4次，CTX累積劑量1.6 g。RTX治療5個(gè)月后復(fù)查CD19明顯升高，尿蛋白未完全轉(zhuǎn)陰，于7月17日給予第3次RTX 1 g治療(累計(jì)3 g)。治療過程中給予復(fù)方甲惡唑預(yù)防卡氏肺孢子病，丙種球蛋白提高免疫力、預(yù)防感染。隨訪數(shù)據(jù)詳見表1。RTX治療完成后出院，隨訪至今。

表1 住院及隨訪期間患者重要數(shù)據(jù)值的變化情況

2 討 論膜性腎病是腎病綜合征常見的病因之一，大約75%為IMN所致[1-2]。其中，30%～35%可自行緩解， 30%～40%的患者最終在5～15年內(nèi)發(fā)生腎衰竭，需行腎臟替代治療或腎臟移植。因此，大部分患者需要行積極的免疫抑制劑治療，尤其是存在高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)的患者。根據(jù)2019年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)制訂的關(guān)于膜性腎病的診治指南中提出：綜合起始的腎功能是否受損、蛋白尿程度及選擇性、腎病綜合征并發(fā)癥和PLA2R抗體水平以評(píng)估患者腎功能進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[3]。對(duì)于高危及以上的患者建議給予免疫抑制劑治療。本例患者雖然PLA2R呈陰性，排除了繼發(fā)性膜性腎病，但入院后相關(guān)檢查顯示24 h尿蛋白定量>23 000 mg，血白蛋白為14 g/L，伴有嚴(yán)重的脂質(zhì)代謝紊亂，腎功能輕度下降，屬于高?；颊?，需要接受免疫抑制劑治療。

鑒于腎小球激光顯微解剖和溶解性消化蛋白質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了多種膜性腎病相關(guān)的抗原，70%～80% IMN患者血清中PLA2R呈陽性[4]，1%～3%IMN患者1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)呈陽性[5]，同時(shí)還含有一些未知的靶抗原。近年來，有學(xué)者認(rèn)為B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫引起的腎小球基底膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物的沉積與IMN相關(guān)[6]。RTX是一種嵌合的小鼠/人單克隆抗體，可誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，通過消除B細(xì)胞來治療膜性腎病。根據(jù)KDIGO指南，RTX應(yīng)用于嚴(yán)重腎病綜合征或傳統(tǒng)免疫抑制治療無效的患者。有研究[6]提示，RTX治療后部分緩解率雖低于CTX治療，但蛋白尿完全緩解率和終點(diǎn)事件發(fā)生率與CTX治療相比無顯著差異。MENTOR研究[7]結(jié)果表明，RTX可取代環(huán)孢霉素作為一線免疫抑制藥物。STARMEN 研究[8]和 RI-CYCLO 研究[9]均提示，RTX治療膜性腎病的效果不劣于CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療方案。近年來，關(guān)于RTX在IMN中的臨床試驗(yàn)獲得了一些鼓舞人心的結(jié)果。

雖然，眾多的臨床試驗(yàn)確定了RTX治療IMN的有效性，但RTX治療的無反應(yīng)率約為35%[10-11]。既往的研究[12]提示，RTX起效較CTX慢。在RI-CYCLO 研究[9]中，隨訪12個(gè)月時(shí)，采用CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者完全緩解率為32%，RTX治療的完全緩解率為16%；而隨訪至24個(gè)月時(shí)，CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的完全緩解率為42%，RTX治療的完全緩解率為43%。這也提示RTX起效時(shí)間較慢。因此，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高、腎功能快速喪失、嚴(yán)重低蛋白血癥的患者應(yīng)選擇起效更快的藥物治療。本例患者短期內(nèi)已有血肌酐水平輕度升高，嚴(yán)重的低蛋白血癥伴嚴(yán)重的胸腹水，選擇一種能使得患者病情快速緩解的方案尤為重要。根據(jù)既往的報(bào)道，本例患者可選擇CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。

但目前，即使在延長隨訪時(shí)間的情況下，使用標(biāo)準(zhǔn)方案CTX和糖皮質(zhì)激素治療后的患者完全緩解率為35%～60%[13-14]。同樣，RTX單藥治療的研究[15]顯示，完全緩解率也只有30%～43%。一項(xiàng)納入小樣本量的行RTX聯(lián)合小劑量CTX及糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病的研究[16]顯示，隨訪1年，患者的部分緩解率為100%，完全緩解率為93%。強(qiáng)的松和CTX靶向漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞，而RTX清除了補(bǔ)充漿細(xì)胞群所需的B細(xì)胞，三者聯(lián)合的多靶點(diǎn)治療，大大提高了IMN的緩解率。本例患者就診時(shí)24 h尿蛋白定量>23 000 mg，腎功能輕度下降，如不能快速有效地改善尿蛋白情況，發(fā)生急性腎衰竭和血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道的CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素起效較快而RTX起效較慢的特點(diǎn)，應(yīng)給予患者足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX，同時(shí)給予RTX治療。RTX起效后維持時(shí)間長，因此可在早期、短期給予小劑量CTX，本例患者僅接受了每2周1次的小劑量CTX沖擊治療(即0.4 g×4次)。同時(shí)，強(qiáng)的松快速減量，4個(gè)月后已完全停用強(qiáng)的松?；颊吲R床癥狀得到快速緩解，尿蛋白量顯著減少。RTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和小劑量CTX的治療方案在本例患者中取得了較好的療效，治療1個(gè)月后即達(dá)到部分緩解，3個(gè)月后尿蛋白下降了85.2%，血白蛋白水平穩(wěn)步上升。7月15日復(fù)查，CD19絕對(duì)計(jì)數(shù)已為6個(gè)，結(jié)合患者尿蛋白未完全緩解，給予第3次的1.0 g RTX治療。

同時(shí)使用3種免疫抑制藥物是否會(huì)增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)？本例患者強(qiáng)的松快速減量，1個(gè)月后每周減少5 mg，4個(gè)月后完全停用，避免了長期服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)。CTX的使用量顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。CTX導(dǎo)致的尿路上皮癌、骨髓增生異常綜合征、白血病和其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性[17-18]，調(diào)整CTX劑量可進(jìn)一步減少潛在的不良反應(yīng)發(fā)生。瘙癢和輸注相關(guān)反應(yīng)在RTX的用藥治療中比較常見。本例患者3次RTX輸注過程均無明顯的不良反應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎的研究[19]顯示，采用RTX進(jìn)行誘導(dǎo)治療和維持治療，平均隨訪2.1年，未見明顯的不良反應(yīng)。本例患者隨訪過程中，無嚴(yán)重感染發(fā)生，耐受良好。本例所采用的治療方案能否廣泛應(yīng)用于臨床IMN的治療值得進(jìn)一步的研究與探索。