李玄丹，李材忠，唐永婕，蔡蕭陽(yáng)

（儋州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 ,海南儋州 571179)

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種由肺損傷引起的嚴(yán)重呼吸道疾病，以持續(xù)及嚴(yán)重的低氧血癥為主要表現(xiàn)，在老年人中具有極高的發(fā)病率和死亡率[1]。因此，尋找一種有效評(píng)估老年ARDS 患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)具有重要的意義。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21）是一種主要由肝臟、脂肪組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的代謝性因子，其通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、細(xì)胞免疫和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，參與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。生長(zhǎng)分化因子15（growth differentiation factor-15, GDF-15）作為應(yīng)激反應(yīng)性細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡及炎癥反應(yīng)等作用，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)損傷、炎性反應(yīng)時(shí)GDF-15 水平顯著升高，可作為反映呼吸道損傷及炎性反應(yīng)的有效指標(biāo)[3]。正五聚蛋白3（pentamerin 3 ，PTX-3）是一種急性期反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)組織損傷和炎性反應(yīng)時(shí)顯著升高，與疾病進(jìn)展有關(guān)，在呼吸道疾病中發(fā)揮重要作用[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平在老年ARDS 中的表達(dá)情況，探討三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)老年ARDS 患者病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)的意義，以期為老年ARDS 的救治提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月～2021年12月儋州市人民醫(yī)院收治的ARDS 患者125 例，其中，男性82 例，女性43 例，年齡65 ～87（73.85±9.63）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ARDS 的診斷符合2012年柏林制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]，年齡≥65 歲；②臨床資料齊全，同意配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確、中途放棄治療；②并發(fā)其他呼吸道疾病及惡性腫瘤。另選取50 例健康體檢正常者作為對(duì)照組。各組性別、年齡等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 FAME 全自動(dòng)酶免分析儀（瑞士HAMILTON 公司）；FGF-21，GDF-15 及PTX-3水平試劑盒由武漢博士德生物有限公司提供。

1.3 研究方法 根據(jù)ARDS 患者入住重癥監(jiān)護(hù)室30 天內(nèi)的生存情況，將其分為存活組（n=76）和死亡組（n=49）。采用血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度比值為氧合指數(shù)（oxygenation index,OI），根據(jù)OI 對(duì)ARDS 患者進(jìn)行分組：ARDS 輕度組32 例（200mmHg ＜OI ≤300 mmHg），ARDS中度組53 例（100mmHg ＜OI ≤200 mmHg），ARDS 重度組40 例（OI ≤100 mmHg）。 記錄ARDS 患者發(fā)病當(dāng)天的平均動(dòng)脈壓（MAP）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ評(píng)分）及序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）等。所有ARDS 患者均于發(fā)病當(dāng)天抽取靜脈血3ml 置于無(wú)抗凝劑的離心管中，3 500 r/min，離心10 min 分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均值±平均差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用SNK-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析影響老年ARDS 患者死亡的危險(xiǎn)因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3水平對(duì)老年ARDS 患者預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較 見(jiàn)表1。死亡組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均明顯高于存活組和對(duì)照組，且存活組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.361，16.240，14.802；21.627，19.483，18.157；14.837，13.612，10.910，均P＜0.001）。

2.2 不同嚴(yán)重程度老年ARDS 患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較 見(jiàn)表2。老年ARDS患者重度組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平明顯高于中度組和輕度組，且中度組明顯高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.418，14.973，13.529；20.408，18.150，16.972；13.150，11.824，9.375，均P＜0.001）。

表1 死亡組和存活組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

表1 死亡組和存活組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

項(xiàng)目對(duì)照組（n=40）存活組（n=76）死亡組（n=49）F 值P 值FGF-21（pg/ml）153.48±45.62950.24±130.283 268.37±456.2725.374＜0.001 GDF-15（pg/ml）586.20±73.251 468.15±247.303 605.20±419.3522.319＜0.001 PTX-3（ng/ml）1.35±0.4113.40±4.1627.15±8.7223.648＜0.001

表2 不同嚴(yán)重程度老年ARDS 患者FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

表2 不同嚴(yán)重程度老年ARDS 患者FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

項(xiàng) 目輕度組（n=32）中度組（n=53）重度組（n=40）F 值P 值FGF-21（pg/ml）621.38±103.142 587.60±347.253 709.24±524.1720.153＜0.001 GDF-15（pg/ml）1007.36±194.122 889.25±385.264 150.83±507.4218.216＜0.001 PTX-3（ng/ml）11.27±2.9019.45±5.8331.28±10.2617.615＜0.001

2.3 多因素Logistic 回歸分析影響老年ARDS 患者死亡的危險(xiǎn)因素 見(jiàn)表3。多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示OI 低（OR=2.375，95%CI：1.502 ～5.113），APACHEⅡ評(píng)分（OR=2.803，95%CI：1.985～6.926），SOFA 評(píng)分（OR=1.716，95%CI：1.208 ～3.412），F(xiàn)GF-21（OR=3.205，95%CI：2.647 ～9.683），GDF-15（OR=2.490，95%CI：1.712 ～5.770） 及PTX-3（OR=3.104，95%CI：2.573 ～9.184）水平升高是影響老年ARDS 患者死亡的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

表3 多因素Logistic 回歸分析影響老年ARDS 患者死亡的危險(xiǎn)因素

2.4 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平預(yù)測(cè)老年ARDS 患者預(yù)后的價(jià)值 見(jiàn)表4 和圖1。ROC 曲線顯示，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均可預(yù)測(cè)老年ARDS 患者死亡，AUC 均大于0.800，其最佳截?cái)嘀捣謩e為2 386.40 pg/ml，2 695.73 pg/ml，19.12 ng/ml。FGF-21，GDF-15 及PTX-3 三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)老年ARDS 患者死亡的AUC 明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)（均P＜0.05），其敏感度和特異度分別為98.2%，87.8%。

表4 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平預(yù)測(cè)老年ARDS 患者預(yù)后的價(jià)值（%）

2.5 ARDS 死亡患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之間的相關(guān)性分析 見(jiàn)圖2。Pearson 相關(guān)分析顯示，ARDS 死亡患者血清FGF-21 水平與GDF-15，PTX-3 呈正相關(guān)（r=0.842，0.870，均P＜0.001），血清GDF-15 水平與PTX-3 呈正相關(guān)（r=0.811，P＜0.001）。

圖1 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平預(yù)測(cè)老年ARDS 患者預(yù)后的ROC 曲線

3 討論

老年急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種病情進(jìn)展迅速的炎性反應(yīng)性肺損傷，其病情重，危險(xiǎn)性和致死率較高，已成為嚴(yán)重威脅老年人死亡的常見(jiàn)疾病[6]。目前缺乏特異的生物學(xué)指標(biāo)，尋找及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估老年ARDS 預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物，有助于提高老年ARDS 患者的治療效果和存活率。FGF-21是一種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子超家族成員，在調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝和炎癥反應(yīng)等方面具有重要作用，與呼吸道疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[7]。GDF-15 屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族成員，以往多用于評(píng)估心血管疾病的預(yù)后情況，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在肺部炎癥損傷和缺氧、氧化應(yīng)激等刺激時(shí)均會(huì)誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量GDF-15，推測(cè)其與肺損傷發(fā)病有關(guān)[8]。PTX-3 作為正五聚蛋白家族成員之一，是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的炎性標(biāo)志物，在健康人中水平較低，當(dāng)受到炎癥信號(hào)通路和炎癥因子刺激時(shí)，其水平顯著升高，在呼吸道疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[9]。

圖2 ARDS 死亡患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之間的相關(guān)性

本研究顯示，死亡組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均明顯高于存活組，而且隨ARDS 患者病情程度加重，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平逐漸升高，重度組最高，輕度組最低。提示FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高與老年ARDS 患者的病情較重和死亡有關(guān)，其水平越高，患者預(yù)后越差，發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，本研究FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高是影響老年ARDS 患者死亡的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步說(shuō)明了其高表達(dá)與老年ARDS 患者發(fā)生死亡高度關(guān)聯(lián)，在病情進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。FGF-21 是氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在感染應(yīng)激過(guò)程中炎癥因子過(guò)量釋放，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-kB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑過(guò)度激活，造成糖脂代謝異常，導(dǎo)致外周血FGF-21 水平升高，最終可能參與ARDS 的發(fā)生發(fā)展[10]。GDF-15 是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，可通過(guò)介導(dǎo)趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)參與炎癥細(xì)胞因子募集，而炎癥細(xì)胞因子的募集和激活在ARDS中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。趙濤等[12]研究認(rèn)為，PTX-3 高表達(dá)與病情加重和病死率增加有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)老年ARDS 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分及OI 作為臨床上常用的重要參考，可用于評(píng)估ARDS 患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況。本研究死亡組OI 低于存活組，死亡組APACHE Ⅱ評(píng)分及SOFA 評(píng)分高于存活組，且OI 低、APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA 評(píng)分高是影響ARDS 患者死亡的危險(xiǎn)因素。說(shuō)明OI 低、APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA 評(píng)分高與ARDS 患者預(yù)后較差有關(guān)，臨床上應(yīng)高度重視，并積極采取有效的措施。SEHGAL 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，OI 與ARDS 疾病進(jìn)展有關(guān)，OI低是影響ARDS 患者死亡的危險(xiǎn)因素，可作為判斷ARDS 嚴(yán)重程度的重要參數(shù)。YOO 等[14]研究表明，SOFA 評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分與ARDS的疾病發(fā)展和疾病嚴(yán)重性有關(guān)，對(duì)ARDS 患者預(yù)后有一定評(píng)估價(jià)值。

ROC 曲線顯示，F(xiàn)GF-21，GDF-15 及PTX-3 預(yù)測(cè)ARDS 患者死亡的AUC 均大于0.8，而且三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)ARDS 患者死亡的AUC 大于單項(xiàng)指標(biāo)，其AUC 高達(dá)0.957。相關(guān)分析也顯示，F(xiàn)GF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之間均具有較好的相關(guān)性。說(shuō)明相較于單獨(dú)使用一種生物學(xué)指標(biāo)，F(xiàn)GF-21，GDF-15 及PTX-3 三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)更具優(yōu)勢(shì)，有望成為老年ARDS 患者預(yù)后預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。尚明升等[15]研究發(fā)現(xiàn)，隨著ARDS 患者病情加重，血清GDF-15 水平逐漸升高，GDF-15 能夠反映ARDS患者病情嚴(yán)重程度，且GDF-15 水平升高與ARDS患者預(yù)后不良高度有關(guān)。LI 等[16]研究表明，非存活組血清FGF-21 水平明顯高于存活組，F(xiàn)GF-21 高表達(dá)與ARDS 的病情進(jìn)展有關(guān)，是ARDS 患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測(cè)ARDS 患者預(yù)后的良好指標(biāo)。另有研究認(rèn)為，PTX-3 水平升高與ARDS 患者病情進(jìn)展有關(guān)，是影響疾病死亡的危險(xiǎn)因素，對(duì)ARDS 預(yù)后預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值[17]。

綜上所述，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高與老年ARDS 患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)能較好地預(yù)測(cè)老年ARDS 患者的預(yù)后，有望作為老年ARDS 患者預(yù)后預(yù)測(cè)的生物學(xué)指標(biāo)組合。