方優(yōu)紅 林海華 樓金玕 陳潔

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化內(nèi)科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310052）

1 病例介紹

（1）病史：患兒，女，12歲2個(gè)月，因反復(fù)腹痛、嘔吐2年余，關(guān)節(jié)痛3個(gè)月就診。2年余前患兒無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛，伴嘔吐、發(fā)熱，無腹瀉，無皮疹等。查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.89×109/L（參考值：4×109/L~12×109/L），中性粒細(xì)胞百分比85.4%（參考值：50.0%~75.0%）；血淀粉酶385 U/L（參考值：28~100 U/L）；超敏C反應(yīng)蛋白正常。腹部超聲提示胰尾部增粗，考慮“急性胰腺炎”收入院。入院后查血淀粉酶217.9 U/L，血脂肪酶101.2 U/L（參考值：13~60 U/L），空腹三酰甘油3.49 mmol/L（參考值：<1.7 mmol/L），病程中曾有一過性升高至18.9 mmol/L。予對癥支持治療后，腹痛、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后反復(fù)因腹痛、嘔吐住院4次，診斷為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎，其中3次在我院住院。每次發(fā)作均予抗感染、靜脈補(bǔ)液、經(jīng)鼻胃管腸內(nèi)營養(yǎng)，逐漸過度至低脂飲食，同時(shí)予奧美拉唑抑酸，生長抑素抑酶對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)。3個(gè)月前患兒出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)疼痛伴活動(dòng)障礙，患兒雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、雙手指關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛伴活動(dòng)障礙，手指指尖皮膚呈紫紅色伴脫屑，伴雙下肢見大量紅色皮疹，壓之不褪色。為求進(jìn)一步診治，收入院。

（2）體格檢查：體溫38.2℃，脈搏154次/min，呼吸24次/min，血壓130/80 mm Hg，神志清楚，皮膚、鞏膜無黃染，呼吸音清，心律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾不大，腎區(qū)無叩痛，四肢腫脹伴壓痛，手指關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，手背及雙下肢見大量紅色皮疹，不高出皮面，壓之不褪色，手指尖皮膚呈紫紅色，伴脫屑，神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。

（3）輔助檢查：4次急性胰腺炎發(fā)作在我院住院的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查見表1。每次胰腺炎發(fā)作均伴血淀粉酶及血脂肪酶升高，超敏C反應(yīng)蛋白有一過性升高，反復(fù)多次血清三酰甘油升高。胰腺炎好轉(zhuǎn)、低脂飲食后三酰甘油下降，但未降至正常范圍。第3次、第4次住院查免疫球蛋白升高，抗核抗體1∶1 000陽性，抗雙鏈DNA弱陽性。多次入院尿常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、血電解質(zhì)、血糖均正常。急性胰腺炎發(fā)作期間胰腺超聲、腹部平掃+增強(qiáng)CT、磁共振胰膽管成像提示急性胰腺炎表現(xiàn)，未提示胰膽管結(jié)石及胰腺畸形（圖1）。胰腺炎緩解期間，胰腺影像學(xué)檢查正常。此次血常規(guī)示血紅蛋白49 g/L（參考值：110~155 g/L）；超敏C反應(yīng)蛋白13.34 mg/L（參考值：0~8 mg/L）；紅細(xì)胞沉降率24 mm/h（參考值：0~20 mm/h）；尿常規(guī)示潛血4+，尿蛋白3+，尿紅細(xì)胞564個(gè)/HP（參考值：0~3/HP），尿白細(xì)胞102個(gè)/HP（參考值：0~3/HP）；24 h尿蛋白定量2 822.4 mg/24 h（參考值：<150 mg/24 h），尿微量蛋白449.18 mg/L（參考值：<100 mg/L）；血清白蛋白23 g/L（參考值：32~52 g/L），肌酐95μmol/L（參考值：15~77μmol/L），尿素氮12.81 mmol/L（參考值：1.79~6.43 mmol/L）；抗核抗體1∶1 000，抗Sm蛋白抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體陽性（參考值：>800 IU/mL），抗組蛋白抗體陽性。雙腎MRI示雙腎腫大；心臟超聲示肺動(dòng)脈高壓（42 mm Hg）；頭顱MRI示腦溝裂寬深；關(guān)節(jié)磁共振示雙膝關(guān)節(jié)積液，周圍軟組織廣泛滲出。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測示24 h平均血壓為130/78 mm Hg，最高血壓146/99 mm Hg。

表1 患兒4次急性胰腺炎發(fā)作時(shí)在我院住院的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果

圖1 患兒急性胰腺炎發(fā)作時(shí)影像學(xué)表現(xiàn) A：胰腺超聲提示胰腺尾部回聲增粗增強(qiáng)（箭頭所示），胰周積液；B：腹部增強(qiáng)CT提示胰腺體積增大（紅色箭頭所示），胰腺動(dòng)脈期強(qiáng)化偏低周圍可見大量液體密度影（藍(lán)色箭頭所示）；C：磁共振胰膽管成像提示胰腺體尾部飽滿，壓脂后局部信號增高，胰周可見片狀長T2信號（箭頭所示）。

2 診斷思路

病史特點(diǎn)：（1）青少年女性，反復(fù)上腹痛、嘔吐發(fā)作2年余，關(guān)節(jié)痛3個(gè)月，腹痛、嘔吐發(fā)作間期癥狀完全緩解，3個(gè)月前出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，血尿、蛋白尿；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)作時(shí)血淀粉酶、血脂肪酶升高，多次伴空腹三酰甘油明顯升高，抗核抗體陽性，后出現(xiàn)抗雙鏈DNA陽性，尿隱血陽性，尿蛋白陽性；（3）影像學(xué)提示胰腺腫大伴滲出，胰膽管未見結(jié)構(gòu)異常及結(jié)石；（4）腹痛、嘔吐癥狀予對癥支持治療后好轉(zhuǎn)，發(fā)作間期血淀粉酶、血脂肪酶及胰腺影像學(xué)正常。

根據(jù)病史及實(shí)驗(yàn)室檢查，患兒反復(fù)腹痛嘔吐發(fā)作，診斷復(fù)發(fā)性急性胰腺炎明確，需要明確有無相關(guān)發(fā)病因素，急性胰腺炎常見病因包括：酒精、吸煙、藥物、腹部外傷、胰膽管結(jié)石、膽胰系統(tǒng)畸形、惡性腫瘤、高脂血癥、遺傳因素、自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）及特發(fā)性胰腺炎。結(jié)合本例兒童的特點(diǎn)，從以下幾個(gè)方面考慮胰腺炎的病因：（1）膽胰系統(tǒng)畸形：常見的解剖畸形有Oddi括約肌功能障礙、膽胰合流異常、胰腺分裂、環(huán)形胰腺、乳頭旁憩室、十二指腸重復(fù)囊腫、消化道中段扭轉(zhuǎn)不良［1-2］，本例患兒多次超聲、磁共振胰膽管成像檢查未發(fā)現(xiàn)以上畸形存在，因此不支持該病診斷。（2）遺傳性胰腺炎：復(fù)發(fā)性急性胰腺炎跟基因突變有關(guān)，常見的相關(guān)基因包括CFTR、SPINK1、CTRC、GPIHBP1、PRSS1、K23R基因等［3］，雖然患兒無明顯家族史，可進(jìn)一步行外周血胰腺炎相關(guān)基因檢測鑒別。（3）高三酰甘油相關(guān)胰腺炎：患兒胰腺炎發(fā)作期間多次發(fā)現(xiàn)空腹三酰甘油明顯升高，最高大于30 mmol/L，為重度高三酰甘油血癥。高脂血癥引起的胰腺炎率約占急性胰腺炎病因的10%［4］，且高脂血癥容易導(dǎo)致重癥胰腺炎，臨床癥狀嚴(yán)重、病程較長、并發(fā)癥發(fā)生率高［5］。引起高脂血癥的病因可分為原發(fā)性與繼發(fā)性2大類。前者主要為一些隱性遺傳單基因遺傳性疾病，目前不能完全排除，需行相關(guān)基因檢查進(jìn)一步鑒別。繼發(fā)性高脂血癥是指由明確的全身系統(tǒng)疾病引起的血脂異常。兒童常見原因包括肥胖、代謝綜合征、甲狀腺功能減低、皮質(zhì)醇增多癥、糖尿病、長期應(yīng)用影響脂質(zhì)代謝的藥物（如糖皮質(zhì)激素、抗驚厥藥）和乙醇（經(jīng)常過量飲酒）等，本例患兒不存在以上引起繼發(fā)性高脂血癥的病因?；純簭?fù)發(fā)性急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作，病因不明，需要考慮遺傳性胰腺炎，同時(shí)結(jié)合既往多次發(fā)作時(shí)空腹三酰甘油顯著升高，無引起高脂血癥的基礎(chǔ)疾病，考慮存在先天性高脂血癥可能。（4）AIP：是一類特殊類型的胰腺炎，常以梗阻性黃疸伴或不伴胰腺腫塊，病理組織學(xué)上以淋巴漿細(xì)胞浸潤、纖維化為表現(xiàn)，激素治療快速起效［6］。成人AIP分為2種亞型：1型和2型。1型AIP是最常見的類型，男性多見，又稱淋巴漿細(xì)胞浸潤性硬化性胰腺炎，也稱IgG4相關(guān)疾病的胰腺炎表現(xiàn)，以血清IgG4陽性伴胰腺外病變，組織病理以大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為特點(diǎn)。2型AIP又稱為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎，與1型不一樣，無明顯性別傾向，發(fā)病年齡較年輕，不伴血清IgG4升高，部分合并炎癥性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎。根據(jù)2019美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟IgG4分類標(biāo)準(zhǔn)［7］，本例患兒有胰腺累及，但影像學(xué)無典型的AIP表現(xiàn)，不符合任何排除標(biāo)準(zhǔn)，入選標(biāo)準(zhǔn)中，符合1條，血清IgG4升高不超過正常值2倍，不符合IgG4相關(guān)性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。（5）自身免疫疾病相關(guān)性胰腺炎：患兒為女性，急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作，抗核抗體1∶1 000陽性，IgG明顯升高，最后出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)腫痛，血尿、蛋白尿，且抗雙鏈DNA抗體陽性，需要考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）相關(guān)性胰腺炎，但胰腺炎發(fā)作一般與SLE疾病活動(dòng)相關(guān)，但該患兒胰腺炎發(fā)作時(shí)無典型SLE癥狀，需進(jìn)一步排除其他原因。

3 進(jìn)一步檢查

為明確是否存在遺傳性胰腺炎或遺傳因素導(dǎo)致的高三酰甘油血癥，征得家屬同意后，抽取患兒及父母外周血各2 mL，送北京金準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室行患兒全外顯子基因檢測及父母Sanger測序驗(yàn)證，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性胰腺炎及高脂血癥相關(guān)致病基因。為明確腎臟疾病進(jìn)行了腎臟穿刺，腎臟穿刺病理（圖2）：腎小球13只，小球腫脹，細(xì)胞數(shù)增多，系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生（活動(dòng)性指數(shù)=3），毛細(xì)血管腔狹窄，基底膜無明顯增厚，約5只小球見細(xì)胞性新月體形成（活動(dòng)性指數(shù)=4），個(gè)別小球見壞死性病變（活動(dòng)性指數(shù)=4），約3只小球與小囊輕度粘連（慢性指數(shù)=1），小管細(xì)胞輕度空泡變性，灶性輕度萎縮（慢性指數(shù)=1），間質(zhì)水腫，無明顯纖維化，散在及灶性淋巴單核細(xì)胞浸潤（活動(dòng)性指數(shù)=2），間質(zhì)血管無殊。腎穿刺冷凍切片免疫熒光：小球6只，小球內(nèi)IgG++，IgA++，IgM+，C3+++，C1q++，C4±，F(xiàn)ib顆粒狀沉積于毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)，Ⅳ膠原檢測：a2和a5分布無異常。符合狼瘡性腎炎（Ⅳ型），活動(dòng)性指數(shù)11/24，慢性指數(shù)2/12。腎臟穿刺電鏡檢查考慮免疫復(fù)合物介導(dǎo)的系膜增生性腎小球腎炎。

圖2 腎穿病理結(jié)果（蘇木精-伊紅染色，×200） 系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生（紅色箭頭所示），毛細(xì)血管腔狹窄，基底膜無明顯增厚，細(xì)胞性新月體形成，小球與小囊輕度粘連，小管細(xì)胞輕度空泡變性，灶性輕度萎縮（藍(lán)色箭頭所示），間質(zhì)水腫，無明顯纖維化，散在及灶性淋巴單核細(xì)胞浸潤。

4 臨床經(jīng)過

給予羥氯喹口服及甲潑尼龍琥珀酸鈉和環(huán)磷酰胺靜脈滴注治療，關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)障礙好轉(zhuǎn)。隨后改為醋酸潑尼松片口服，逐漸減量至停止。定期環(huán)磷酰胺沖擊治療，患兒關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)，仍有蛋白尿及血尿，繼續(xù)定期予環(huán)磷酰胺，同時(shí)加用貝利優(yōu)單克隆抗體泵注治療，并繼續(xù)給予降壓、抗凝等對癥支持治療?；純耗壳敖o予2次貝利優(yōu)單克隆抗體治療，仍有血尿及蛋白尿，血壓正常，無關(guān)節(jié)痛及四肢活動(dòng)障礙等。

5 診斷及診斷依據(jù)

診斷：SLE；狼瘡性腎炎（Ⅳ型）；復(fù)發(fā)性急性胰腺炎。SLE診斷依據(jù)：根據(jù)2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［8］：患兒符合入圍標(biāo)準(zhǔn)，抗核抗體升高，相加標(biāo)準(zhǔn)中患兒符合發(fā)熱（2分），關(guān)節(jié)受累（6分），24 h尿蛋白大于0.5 g，腎活檢示Ⅳ型狼瘡性腎炎（10分），低C3和C4（4分），SLE特異性抗體抗雙鏈DNA抗體陽性（6分），總得分大于10分，符合SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。狼瘡性腎炎病理分型根據(jù)2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會的分類標(biāo)準(zhǔn)［9］符合狼瘡性腎炎Ⅳ型。復(fù)發(fā)性急性胰腺炎診斷依據(jù)：患兒反復(fù)胰腺炎發(fā)作大于2次，發(fā)作間期大于3個(gè)月，無慢性胰腺炎依據(jù)。

6 討論

SLE是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，主要累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟及血液系統(tǒng)，還可以累及肺、心臟、中樞神經(jīng)及消化等多個(gè)器官和系統(tǒng)。兒童時(shí)期發(fā)病的SLE是指18歲以下起病的SLE，平均出現(xiàn)癥狀的年齡為11~12歲。與成人時(shí)期發(fā)病的SLE相比，兒童SLE臨床癥狀更嚴(yán)重，狼瘡性腎炎、血液系統(tǒng)異常、光敏感、神經(jīng)精神癥狀、皮膚黏膜癥狀的發(fā)生率更高［10］。

兒童SLE患者中消化道癥狀以非特異性表現(xiàn)為主，常見的表現(xiàn)為腹痛和納差，其他少見的表現(xiàn)有胰腺炎、腸道血管炎等。SLE累及胰腺并出現(xiàn)胰腺炎癥又稱為SLE相關(guān)性胰腺炎，是指排除其他病因，同時(shí)符合2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［8］，與SLE發(fā)病密切相關(guān)的胰腺組織的炎癥反應(yīng)。SLE相關(guān)性胰腺炎在成人及兒童中均少見，成人SLE合并胰腺炎的發(fā)病率在0.67%~0.92%［11-12］。兒童SLE合并胰腺炎的發(fā)病率不詳，Limwattana等［13］報(bào)道兒童SLE患者中發(fā)生率為1.1%。一項(xiàng)多中心的研究發(fā)現(xiàn)，852例兒童SLE患者中共22例合并胰腺炎，其中20例為急性胰腺炎，僅2例為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎，每例各發(fā)生2次胰腺炎［14］。

SLE相關(guān)性胰腺炎發(fā)病機(jī)制不完全明確，以急性胰腺炎為主，少數(shù)為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎。胰腺炎多發(fā)生于SLE疾病活動(dòng)期，且有明顯的多臟器受累表現(xiàn)。SLE相關(guān)性胰腺炎與SLE伴發(fā)機(jī)械性或中毒-代謝因素相關(guān)胰腺炎患者比較，前者SLE疾病活動(dòng)度評分明顯較升高，提示SLE疾病活動(dòng)與胰腺炎發(fā)生有關(guān)［15］。此外，SLE患者本身可合并代謝紊亂，如高脂血癥，高脂血癥又與胰腺炎發(fā)病密切相關(guān)。因此SLE相關(guān)性胰腺炎發(fā)生的機(jī)制可能是多因素的，包括血管炎、間質(zhì)水腫、免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的血管阻塞、藥物中毒、代謝紊亂等，胰腺組織病理主要為免疫損傷，在早期可能為血管炎［16-17］。

本例患兒在SLE典型癥狀出現(xiàn)前，復(fù)發(fā)性急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作5次，通過相關(guān)檢查，并未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性胰腺炎的確切病因。但發(fā)現(xiàn)一些病因相關(guān)的線索，血清三酰甘油明顯升高，抗核抗體陽性，進(jìn)一步完善檢查后，未發(fā)現(xiàn)引起高脂血癥的其他因素。在胰腺炎癥狀好轉(zhuǎn)后，三酰甘油水平下降，從而考慮高脂血癥并非導(dǎo)致胰腺炎的直接發(fā)病原因?？购丝贵w陽性，根據(jù)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，不符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)亦無其他自身免疫性疾病依據(jù)，因此對患兒復(fù)發(fā)性胰腺炎的病因仍不能做出推斷。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，SLE相關(guān)性胰腺炎大部分發(fā)生在SLE的早期，SLE診斷的前2年，也可以作為SLE的首發(fā)癥狀出現(xiàn)［18］。本例患兒胰腺炎反復(fù)發(fā)作時(shí)已有抗核抗體滴度顯著升高，在排除其他病因后，結(jié)合最后出現(xiàn)的典型SLE表現(xiàn)，需考慮復(fù)發(fā)性急性胰腺炎與SLE早期的代謝紊亂、血管炎有關(guān)。但仍存在疑點(diǎn)，SLE相關(guān)性胰腺炎與SLE疾病活動(dòng)密切相關(guān)，該患兒胰腺炎發(fā)作時(shí)，不存在SLE活動(dòng)相關(guān)表現(xiàn)，表2為患兒在我院歷次住院期間出現(xiàn)的臟器累及情況，胰腺炎發(fā)作期間無其他系統(tǒng)累及，可能在該例患兒中胰腺炎的發(fā)生機(jī)制不是以免疫損傷為主，而是與血管炎或代謝紊亂相關(guān)，但目前無病理依據(jù)支持，有待于日后進(jìn)一步的研究。

表2 患兒4次在我院住院期間累及臟器情況

本病例雖然不能完全支持復(fù)發(fā)性急性胰腺炎為SLE相關(guān)性胰腺炎，但從臨床經(jīng)過、實(shí)驗(yàn)室檢查推測與SLE的關(guān)系密切。本例的診治主要給我們以下啟示：（1）SLE疾病活動(dòng)為復(fù)發(fā)性胰腺炎的少見病因，大部分發(fā)生在SLE診斷前，部分SLE病例可以表現(xiàn)為以急性胰腺炎為首發(fā)表現(xiàn)，甚至在SLE典型癥狀出現(xiàn)前發(fā)生。（2）SLE相關(guān)性胰腺炎的臨床表現(xiàn)無特異性，與其他原因?qū)е碌囊认傺紫嗨?，主要為上腹痛、嘔吐等，雖然該疾病發(fā)生率低，仍需要警惕，必要時(shí)需要完善相關(guān)檢查，以免延誤診斷。（3）兒童SLE進(jìn)展快，容易出現(xiàn)多臟器累及，如自身抗體抗核抗體升高，需密切隨訪，避免延誤SLE的診斷，對治療及預(yù)后造成影響。

7 結(jié)語

兒童SLE發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)可以不典型，臨床醫(yī)生需警惕急性胰腺炎或者復(fù)發(fā)性急性胰腺炎可能為SLE的首發(fā)臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)生需要提高認(rèn)識，對原因不明的胰腺炎完善相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)，以免延誤診斷。