郎長(zhǎng)會(huì) 田茂強(qiáng) 束曉梅

（貴州省兒童醫(yī)院/遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，貴州遵義 563003）

1 病例介紹

（1）病史：1歲7個(gè)月男童，因雙下肢無(wú)力1周，伴眼瞼下垂3 d入院。1周前因不能行走、不能站立，逐漸加重到不能獨(dú)坐。入院前3 d出現(xiàn)眼瞼下垂，無(wú)晨輕暮重，無(wú)持物不穩(wěn)，伴陣發(fā)性哭鬧、煩躁不安、精神差及思睡。病程中無(wú)飲水嗆咳及聲音低微，無(wú)聲嘶及吞咽困難，無(wú)發(fā)熱、氣促及呼吸困難，無(wú)嘔吐、抽搐及大小便障礙。門診以“重癥肌無(wú)力（全身型）可能性大”收入院，入院當(dāng)天完善相關(guān)檢查并對(duì)癥治療，第2天因考慮為免疫性疾病開(kāi)始予靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療，入院第3天（病程第10天）出現(xiàn)陣發(fā)性面色青紫、呼吸暫停及呼吸節(jié)律不規(guī)則，血紅蛋白氧飽和度（oxygen saturation of hemoglobin，SO2）下降至80%，考慮合并中樞性呼吸衰竭轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室（pediatric intensive care unit，PICU）治療。

（2）既往史、個(gè)人史、家族史：起病前1月余接種水痘及腦膜炎相關(guān)疫苗，前1周有呼吸道感染病史。既往生長(zhǎng)發(fā)育里程碑正常，入院時(shí)可講1~2個(gè)字，認(rèn)知能力正常?；純合档?胎第1產(chǎn)，出生史及家族史無(wú)異常。

（3）入院時(shí)體格檢查：T 36.8℃，P 130次/min，R 33次/min，SO298%，嗜睡狀，精神差，哭鬧不安，不能獨(dú)坐，雙側(cè)眼瞼平視時(shí)遮擋角膜位于9~3點(diǎn)方向，眼球運(yùn)動(dòng)體格檢查不配合，雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，光反射靈敏，咽反射存在，頸軟，心肺腹體檢未見(jiàn)異常，雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)腱反射消失，布氏征、克氏征陰性，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)體格檢查不配合。

入院第3天轉(zhuǎn)入PICU時(shí)體格檢查：T 36.5℃，P 150次/min，R 20次/min，SO294%（氣囊加壓給氧下），鎮(zhèn)靜狀，呼吸節(jié)律不規(guī)則，時(shí)有呼吸暫停，雙側(cè)瞳孔正圓等大，直徑約5 mm，瞳孔對(duì)光反射消失。雙上肢肌力約3級(jí)，雙下肢肌力約2級(jí)，雙側(cè)腱反射消失，病理征陰性。

（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)+肝腎功能、血糖、C反應(yīng)蛋白、肌酶、血氨、乳酸、同型半胱氨酸正常。入院當(dāng)天（病程第7天）肌電圖未見(jiàn)異常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）無(wú)明顯異常。入院第2天（病程第8天）腦脊液常規(guī)、生化未見(jiàn)異常。2次新斯的明試驗(yàn)均陰性。頭顱CT、MRI未見(jiàn)異常。

2 診斷思維

病例特點(diǎn)：（1）幼兒期起病，急性進(jìn)展性病程，起病前有疫苗接種及呼吸道感染病史；（2）肢體無(wú)力進(jìn)行性加重、眼瞼下垂；（3）病程第5天出現(xiàn)腦病表現(xiàn)（嗜睡）；（4）病程第10天出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭癥狀（呼吸暫停、呼吸不規(guī)則、發(fā)紺、SO2下降至80%）；（5）既往運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育正常。入院時(shí)體格檢查：嗜睡狀，雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，雙側(cè)腱反射消失。輔助檢查：肌電圖正常，NCV未見(jiàn)明顯異常。

首先定位。（1）下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，包括前角細(xì)胞、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭、肌肉等。①前角細(xì)胞：患兒呈馳緩性肢體無(wú)力表現(xiàn)，需考慮前角細(xì)胞損害，如腸道病毒感染等，但患兒癱瘓呈對(duì)稱性，肌電圖未提示神經(jīng)源性損害，暫時(shí)不支持前角細(xì)胞病變，但需進(jìn)一步行脊髓MRI協(xié)助排除。②神經(jīng)肌肉接頭：患兒以雙下肢無(wú)力、眼瞼下垂起病，需考慮有無(wú)全身型重癥肌無(wú)力，但癥狀無(wú)波動(dòng)性，無(wú)晨輕暮重現(xiàn)象，2次新斯的明試驗(yàn)均陰性，不支持。③肌肉：肌酶正常，肌電圖未提示肌源性損害，可排除。④周圍神經(jīng)：患兒以雙下肢無(wú)力、眼瞼下垂起病，四肢肌力下降，腱反射消失，高度懷疑周圍神經(jīng)性病變，但患兒NCV未提示潛伏期延長(zhǎng)、NCV減慢或動(dòng)作電位波幅下降及F波異常，也可能在病情早期尚未出現(xiàn)異常，故需進(jìn)一步動(dòng)態(tài)觀察病情，適時(shí)復(fù)查NCV。（2）上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，包括脊髓、大腦等。①脊髓錐體束：因患兒有肢體無(wú)力、腱反射消失等表現(xiàn)，需考慮脊髓休克期，但患兒無(wú)大小便障礙，且患兒年齡偏小，無(wú)法配合感覺(jué)體格檢查，進(jìn)一步查頸胸腰段脊髓MRI協(xié)助診斷。②腦干：因患兒除肌無(wú)力外還伴有無(wú)法解釋的嗜睡，當(dāng)時(shí)無(wú)明顯呼吸困難、呼吸無(wú)力及缺血缺氧等表現(xiàn)，數(shù)天后才出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭（呼吸暫停、呼吸不規(guī)則及瞳孔散大），需考慮是否累及腦干等。

其次定性。神經(jīng)系統(tǒng)疾病定性包括感染性炎癥、免疫性炎癥、遺傳性、代謝性、腫瘤性、血管性、中毒性及外傷性等。結(jié)合本例患兒急性起病，呈進(jìn)行性加重，考慮感染性或免疫性炎癥，需排除遺傳性及血管性、中毒性、外傷性病因等。但患兒本次病程中無(wú)發(fā)熱，輔助檢查炎癥指標(biāo)不高，故不支持感染性炎癥。急性起病，既往運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育正常，輔助檢查無(wú)明顯代謝紊亂，遺傳代謝性疾病可能性小。患兒急性起病，有眼瞼下垂及肢體無(wú)力，但患兒頭顱及脊髓MRI均未見(jiàn)異常，不支持腫瘤性病因。血管性、中毒性、外傷性病因均缺乏相應(yīng)病史，暫不考慮。本例患兒病前有疫苗接種及前驅(qū)感染史，需高度懷疑免疫性炎癥所致，需行相關(guān)血及腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（anti-gangliosides antibody，AGA）檢查［1］，并進(jìn)一步動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NCV及腦脊液相關(guān)指標(biāo)變化。

3 進(jìn)一步檢查

入院第3天（病程第9天）復(fù)查NCV提示雙側(cè)脛神經(jīng)H反射消失，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)NCV及F波正常。入院1周（病程第13天）復(fù)查腦脊液，提示細(xì)胞數(shù)仍正常，蛋白增高至1 282 mg/L（參考值200~400 mg/L），提示蛋白細(xì)胞分離。同時(shí)，外送血清及腦脊液相關(guān)抗體，包括水通道蛋白4、少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白、星形膠質(zhì)纖維酸性蛋白、AGA檢測(cè)（抗GQ1b抗體IgG和IgM、抗GD1b抗體IgG和IgM，以及抗GM1抗體IgG和IgM），結(jié)果顯示血清抗GD1b抗體IgG陽(yáng)性，腦脊液抗GD1b抗體IgG陰性，余均為陰性。頸胸腰段脊髓MRI未見(jiàn)異常。

4 診斷及診斷依據(jù)

診斷：吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、Miller-Fisher綜 合 征（Miller-Fisher syndrome，MFS）及Bickerstaff腦干腦炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）重疊綜合征。診斷依據(jù)：（1）GBS：患兒有前驅(qū)感染，雙下肢無(wú)力進(jìn)行性加重，在2周達(dá)高峰；腱反射消失；腦脊液蛋白細(xì)胞分離。（2）不完全性MFS：突出表現(xiàn)的眼外肌麻痹，無(wú)其他顱神經(jīng)受累，伴腱反射消失，無(wú)明顯共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)；伴有腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，血清抗GD1b抗體IgG陽(yáng)性，診斷為不完全性MFS。（3）BBE：眼外肌麻痹；原發(fā)病不能解釋的腦病樣表現(xiàn)（嗜睡）；中樞性呼吸衰竭（呼吸節(jié)律異常）。

5 臨床經(jīng)過(guò)

經(jīng)IVIG［400 mg/(kg·d)×5 d］、甲潑尼龍沖擊［20 mg/(kg·d)×3 d］、5次血漿置換、呼吸機(jī)輔助通氣及對(duì)癥支持治療，患兒病情逐漸好轉(zhuǎn)（眼瞼下垂及嗜睡好轉(zhuǎn)），精神可。出院時(shí)體格檢查：神志清楚，呼吸規(guī)則，雙上肢肌力3級(jí)，雙下肢近端肌力2級(jí)，遠(yuǎn)端肌力3級(jí)。出院后康復(fù)治療半年，患兒可獨(dú)立行走、無(wú)眼瞼下垂及眼球活動(dòng)障礙。末次隨訪時(shí)（出院后1年），患兒運(yùn)動(dòng)基本恢復(fù)，行走有力，可跑跳，可上樓。體格檢查示眼球活動(dòng)正常，無(wú)眼瞼下垂，四肢肌力及肌張力正常，腱反射仍未引出。復(fù)查NCV示H反射恢復(fù)正常。

6 討論

GBS、MFS及BBE重疊綜合征可同時(shí)出現(xiàn)周圍神經(jīng)及腦干損害，臨床異質(zhì)性強(qiáng)。GBS是由感染后引起的免疫性多發(fā)性神經(jīng)病變，其臨床特征為急性起病、快速進(jìn)行性對(duì)稱肌無(wú)力和腱反射減退或消失［2］。眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和胰反射消失認(rèn)為是MFS的典型三聯(lián)征［3］。GBS和MFS均為感染后急性單相性免疫性疾病，且易伴腦脊液蛋白細(xì)胞分離，但二者又有不同的核心臨床癥狀。單純性MFS，單相性病程，4周內(nèi)達(dá)疾病高峰，有典型三聯(lián)征，無(wú)肢體無(wú)力或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，并除外其他疾病，腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象為支持條件。然而，不是每個(gè)患兒都有典型三聯(lián)征［4］，如果缺乏典型三聯(lián)征，伴血清AGA陽(yáng)性及腦脊液蛋白細(xì)胞分離，提示不完全性MFS，表現(xiàn)為：（1）不伴共濟(jì)失調(diào)稱為急性眼外肌麻痹；（2）不伴眼外肌麻痹稱為急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)??；（3）僅表現(xiàn)眼瞼下垂稱為急性眼瞼下垂；（4）僅表現(xiàn)瞳孔散大稱為急性瞳孔散大［5］。BBE以共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹、腱反射消失及腦病為特征，可累及腦干和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。BBE與MFS有一些共同特征如共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹等。BBE除了上述癥狀外，伴有腦病樣癥狀如嗜睡或意識(shí)障礙、出現(xiàn)椎體束征［6-7］。本例患兒有典型GBS的臨床表現(xiàn)，如下肢無(wú)力進(jìn)行性加重逐漸累及上肢、腱反射消失、腦脊液蛋白細(xì)胞分離，但臨床上還有不能用GBS解釋的癥狀及體征，如眼外肌麻痹，但缺乏后組顱神經(jīng)麻痹的表現(xiàn)（無(wú)聲音變?nèi)?、飲水嗆咳及吞咽困難等），考慮重疊MFS；因患兒無(wú)明顯的共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，考慮為不完全性MFS。此外，患兒有明顯的腦病樣表現(xiàn)（嗜睡）且不能用其他原因解釋（當(dāng)時(shí)無(wú)明顯呼吸困難、呼吸無(wú)力及缺血缺氧等表現(xiàn)），考慮重疊BBE。

文獻(xiàn)報(bào)道外周血AGA在兒童GBS譜系疾病中多以血清抗GQ1b IgG抗體為主，可表現(xiàn)為GBS、MFS及BBE重疊［8-9］，較少有抗GD1b抗體陽(yáng)性的報(bào)道。進(jìn)一步在PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）或Gene Medical（https://www.geenmedical.com/）中以“GD1b IgG”“GD1b IgM”“children”為關(guān)鍵詞，檢索到5篇文獻(xiàn)，共5例患兒［10-14］，以男性為主（4/5），多在學(xué)齡期起病（年齡5歲5個(gè)月至12歲）。臨床表現(xiàn)有肢體無(wú)力（2/5），少數(shù)出現(xiàn)言語(yǔ)困難、構(gòu)音障礙及眼外肌麻痹。腱反射正?；驕p退。輔助檢查可出現(xiàn)腦脊液蛋白細(xì)胞分離，神經(jīng)電生理檢查可出現(xiàn)NCV受限、軸索變性或正常；AGA檢測(cè)均有抗GD1b抗體陽(yáng)性。所有患兒均接受糖皮質(zhì)激素或IVIG治療（表1）。由此可見(jiàn)，在抗GD1b抗體相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理表現(xiàn)存在極大異質(zhì)性。而本例患兒僅抗GD1b IgG抗體陽(yáng)性，且臨床表現(xiàn)較文獻(xiàn)中患兒表型更重。也有文獻(xiàn)報(bào)道單抗體陽(yáng)性患者較多抗體陽(yáng)性患者的臨床表現(xiàn)更重［15］。Kaida等［15］分析同時(shí)存在2種或2種以上AGA在細(xì)胞膜上形成神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物，這種神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物對(duì)GD1b抗原的結(jié)合活性弱于只有1種抗GD1b抗體的結(jié)合活性。這可能是該患兒癥狀比其他患兒更嚴(yán)重的主要原因。因此，只有1種抗GD1b抗體在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度方面具有重要意義。

表1 兒童抗GD1b抗體陽(yáng)性患兒的臨床表型

Kaida等［15］報(bào)道成人抗GD1b抗體陽(yáng)性患者多數(shù)以共濟(jì)失調(diào)和上瞼下垂起病。本例患兒有上瞼下垂，但無(wú)明顯共濟(jì)失調(diào)，分析該患兒的共濟(jì)失調(diào)可能被嗜睡等癥狀所掩蓋。

本例患兒H反射消失，可能與AGA引起脊髓背根神經(jīng)元中肌梭或Ⅰa類神經(jīng)元受損有關(guān)，并未引起脫髓鞘或軸突病變，這就可解釋患兒運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)NCV正常，潛伏期或復(fù)合肌肉動(dòng)作電位正常，提示其更容易恢復(fù)。Kuwabara等［16］報(bào)道約70%的MFS患兒中觀察到H反射缺失。MFS患兒中腓腸神經(jīng)活檢顯示郎飛結(jié)延長(zhǎng)，未提示脫髓鞘，可能出現(xiàn)NCV和F波正常，與本例患兒一致。朱瑩等［17］觀察典型GBS及MFS電生理區(qū)別，發(fā)現(xiàn)典型GBS約有一半表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)伴感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)異?；騿渭冞\(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)異常（27.8%），而MFS組約1/3表現(xiàn)為單純H反射異常，1/3表現(xiàn)為單純感覺(jué)傳導(dǎo)異常，還有1/3為正常肌電圖。Rasera等［18］和Dachy等［19］均報(bào)道在所有MFS患兒中均有雙側(cè)H反射缺失。以上研究結(jié)果提示雙側(cè)H反射消失在MFS患兒中是一個(gè)較靈敏的指標(biāo)。

GBS、MFS及BBE重疊綜合征的治療包括IVIG或糖皮質(zhì)激素、血漿置換、康復(fù)及對(duì)癥治療［4］。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)重癥病例，建議大劑量靜脈滴注甲潑尼龍［20~30 mg/(kg·d)］3~5 d，然后改為口服潑尼松［1 mg/(kg·d)］維持4~6周［20］。本例患兒經(jīng)IVIG、血漿置換、糖皮質(zhì)激素及康復(fù)等治療后，半年內(nèi)完全恢復(fù)基線水平。

目前認(rèn)為GBS、MFS及BBE重疊綜合征總體預(yù)后較好，約80%的此類患兒在發(fā)病6個(gè)月后恢復(fù)獨(dú)立行走能力，3%~10%的患兒死亡，死亡原因最常見(jiàn)是呼吸系統(tǒng)及心血管并發(fā)癥［2］。

7 結(jié)語(yǔ)

目前臨床醫(yī)生對(duì)于兒童GBS、MFS及BBE重疊綜合征（尤其在癥狀不典型時(shí)）認(rèn)識(shí)不足，且該病有潛在生命危險(xiǎn)，若延誤診斷可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。當(dāng)患兒出現(xiàn)四肢無(wú)力、上瞼下垂及嗜睡時(shí)，應(yīng)懷疑GBS、MFS及BBE重疊綜合征。應(yīng)盡快進(jìn)行NCV檢查，重點(diǎn)關(guān)注有無(wú)H反射，并完善AGA，早期診斷及治療可改善預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。