趙理想

念珠菌廣泛存在于自然界，為條件致病真菌。臨床上以白念珠菌最為常見，非白念珠菌致病菌種多達(dá)16種以上，其中以熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌較為常見。希木龍念珠菌（Candida haemulonii）為球擬酵母屬，1962年從仿石鱸屬的腸道中取得該菌[1]。希木龍念珠菌作為機(jī)會(huì)性致病菌主要引起免疫功能低下或受損患者發(fā)生感染。希木龍念珠菌以前較少感染人類，2007 年加拿大發(fā)生新生兒希木龍念珠菌真菌血癥大流行， 引起了學(xué)者對(duì)這種致病菌的重視[2]。而腹部大手術(shù)后并發(fā)希木龍念珠菌血癥鮮有報(bào)道，對(duì)于早期診斷和治療存在困難。現(xiàn)對(duì)平頂山市第一人民醫(yī)院13例腹部大手術(shù)后并發(fā)希木龍念珠菌血癥患者進(jìn)行回顧性分析，探討其發(fā)生的危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)以及治療轉(zhuǎn)歸。

1 材料與方法

1.1 資料來源

選擇 2018年3月—2021年8月我院普外三科腹部大手術(shù)后 13 例希木龍念珠菌血癥患者。診斷按照《中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)[3]：①臨床特征（臨床癥狀、體征、充分的抗細(xì)菌治療無效等）；②外周血和部分經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）尖端培養(yǎng)中檢出希木龍念珠菌。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 對(duì) 13例希木龍念珠菌血癥患者年齡、原發(fā)病、手術(shù)名稱、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、PICC、腹腔引流管放置，發(fā)病前臨床表現(xiàn)及治療情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥敏試驗(yàn)結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸等臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2.2 細(xì)菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗(yàn) 血培養(yǎng)用美國BDBACTE FX-400全自動(dòng)血培養(yǎng)儀及配套血培養(yǎng)瓶進(jìn)行培養(yǎng)。鑒定用法國生物梅里埃公司VITEK-2 Compact分析儀及配套的鑒定試劑進(jìn)行細(xì)菌鑒定。藥物敏感試驗(yàn)采用Sensititre YeastOne YO10 比色法真菌藥敏板及配套肉湯（賽默飛世爾科技有限公司）檢測。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示， 采用t檢驗(yàn)， 計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2018年3月—2021年8月平頂山市第一人民醫(yī)院普外三科共收治患者7 217例，血液中培養(yǎng)出真菌48例，其中13例為希木龍念珠菌。13例希木龍念珠菌血癥患者平均年齡66歲，男6例、女7例。4例因“直腸癌”行直腸癌根治術(shù)。3例因“胃惡性腫瘤”行胃部分切除術(shù)，其中2例聯(lián)合脾臟切除術(shù)。小腸部分切除2例（其中1例因小腸多發(fā)憩室并出血，1例因小腸惡性腫瘤并腸梗阻）。胃腸吻合2例（1例因胰腺癌并腸梗阻，1例因結(jié)腸癌晚期）。肝癌行右半肝切除1例。1例患者因白塞綜合征并長期使用激素及免疫抑制劑致結(jié)腸穿孔并腹膜炎行“結(jié)腸部分切除+結(jié)腸造口術(shù)”。手術(shù)時(shí)間65～270 min，平均187 min。所有患者均行PICC、腸外營養(yǎng)及腹腔引流管。13例希木龍念珠菌血癥患者術(shù)后感染前均使用抗生素，其中11例使用3種抗生素，2例使用4種抗生素，使用時(shí)間5～17 d，平均8.5 d。見表1。

表1 13例希木龍念珠菌血癥患者一般臨床資料Table 1 Clinical data of 13 cases of bacteremia caused by Candida haemulonii

2.2 臨床表現(xiàn)

13例希木龍念珠菌血癥患者中12例出現(xiàn)低熱，體溫波動(dòng)于37.3～38.4℃。11例出現(xiàn)納差、乏力，5例出現(xiàn)腹脹、嘔吐。1例“胃部分切除+脾臟聯(lián)合切除”患者出現(xiàn)高熱，其痰培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

13例希木龍念珠菌血癥患者中7例行真菌G試驗(yàn)，均明顯升高，6例未進(jìn)行檢測。血小板計(jì)數(shù)有3例下降，余均正常范圍。白細(xì)胞計(jì)數(shù)2例升高，其中“胃部分切除+脾臟聯(lián)合切除”患者術(shù)后合并肺部感染，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，11例白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常。中性粒細(xì)胞占比僅1例正常，另12例均升高。血清白蛋白水平10例低于正常范圍。

2.4 藥敏試驗(yàn)

13例患者外周血培養(yǎng)檢出13株希木龍念珠菌，12株對(duì)卡泊芬凈敏感，1株未進(jìn)行此項(xiàng)檢測；13株對(duì)米卡芬凈敏感；11株對(duì)阿尼芬凈敏感，1株未測藥敏，1株耐藥；10株對(duì)5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B耐藥。見表2。

表2 希木龍念珠菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性試驗(yàn)Table 2 Susceptibility of Candida haemulonii to antifungal drugs

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

13 例患者均治愈，無死亡病例。住院時(shí)間12～49 d，平均為（28.9±12.4）d。10例給予氟康唑治療無效，藥敏結(jié)果回示后改用首日卡泊芬凈70 mg，隨后給予每日50 mg，維持12～14 d。病例5、6首日給予伏立康唑6 mg/kg，每12小時(shí)1次，后改為4 mg/kg，每12小時(shí)1次，其藥敏回示對(duì)伏立康唑敏感，維持用藥12～14 d。病例13給予氟康唑治療，首日400 mg，次日改為200 mg維持，其藥敏回示對(duì)氟康唑敏感，繼續(xù)用藥6 d，患者無臨床癥狀及體征，因經(jīng)濟(jì)原因要求出院，改為口服氟康唑繼續(xù)治療2周，電話回訪患者恢復(fù)良好。

3 討論

近幾年來，希木龍念珠菌引起的新生兒侵襲性感染病例有增加的趨勢[4-5]。而腹部大手術(shù)后出現(xiàn)希木龍念珠菌血癥尚鮮有報(bào)道。本研究中12例（92.3%）希木龍念珠菌血癥患者為胃腸道手術(shù)，11例為惡性腫瘤，1例結(jié)腸多發(fā)憩室并發(fā)消化道大出血行小腸部分切除，1例為白塞綜合征長期服用激素及免疫抑制劑致結(jié)腸穿孔。所有患者均留置腹腔引流管及PICC，手術(shù)時(shí)間平均在187 min，所有患者均在術(shù)后使用腸外營養(yǎng)、抗菌藥物，且有11例（84.6%）患者前后使用三種抗生素，10例（76.9%）患者合并低蛋白血癥。有研究表明希木龍念珠菌感染患者的危險(xiǎn)因素包括：有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、中心靜脈置管、中性粒細(xì)胞減少癥、淺表傷口等[6-7]。結(jié)合文獻(xiàn)我們考慮腹部大手術(shù)后腹腔引流管的置入、手術(shù)時(shí)間長、PICC的置入、腸外營養(yǎng)、低蛋白血癥、惡性腫瘤、抗菌藥物的使用等可能與感染希木龍念珠菌有關(guān)，但這需要進(jìn)一步的研究。本研究發(fā)現(xiàn)1例同時(shí)在外周血和PICC尖端培養(yǎng)中檢出希木龍念珠菌，且體外對(duì)抗真菌藥物敏感性相同。麥菁蕓等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)23例新生兒希木龍念珠菌血癥中有13例PICC導(dǎo)管尖端培養(yǎng)陽性且為希木龍念珠菌。陳惠瑜等[8]發(fā)現(xiàn)12例希木龍念珠菌血癥患者中PICC導(dǎo)管尖端培養(yǎng)出希木龍念珠菌4例。這些研究提醒我們要注意導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥。對(duì)于確診的導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥，一定要拔除或置換深靜脈導(dǎo)管，對(duì)于非粒細(xì)胞缺乏患者，當(dāng)疑似導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥，也應(yīng)盡早拔除導(dǎo)管，對(duì)于粒細(xì)胞缺乏且未確定導(dǎo)管相關(guān)性感染的惡性血液病患者，也可考慮拔除導(dǎo)管[3]。

希木龍念珠菌感染所致的真菌菌血癥與其他醫(yī)院感染相比臨床表現(xiàn)無特異性[6-7]。我們觀察到92.3%患者出現(xiàn)低熱，84.6%的患者出現(xiàn)納差、乏力，31.2%患者出現(xiàn)腹脹、嘔吐。53.8%行真菌G試驗(yàn)的患者均陽性，余患者未進(jìn)行檢測。84.6%的患者白細(xì)胞不升高，但92.3%的患者中性粒細(xì)胞百分比升高。真菌G試驗(yàn)是診斷侵襲性念珠菌病的一個(gè)重要參考指標(biāo)，靈敏度和特異度分別為76.8%和85.3%[9]，真菌G試驗(yàn)的特異度隨著檢測結(jié)果數(shù)值的升高而升高[10]。因血培養(yǎng)的結(jié)果要晚于真菌G試驗(yàn)結(jié)果，這提示我們?nèi)绻呶Ｈ巳撼霈F(xiàn)低熱、納差、乏力、腹脹、嘔吐等癥狀，白細(xì)胞不升高、中性粒細(xì)胞百分比升高，抗菌藥物治療不佳或無效時(shí)要及時(shí)考慮希木龍念珠菌感染的可能，及早行真菌G試驗(yàn)檢查、血培養(yǎng)及盡早采取干預(yù)措施。

一項(xiàng)納入中國11所醫(yī)院3年共1 072株非白念珠菌臨床分離株藥敏試驗(yàn)的結(jié)果顯示，4種常見非白念珠菌對(duì)兩性霉素B和氟胞嘧啶的敏感率均高達(dá)99.3%，對(duì)棘白菌素類藥物的敏感率高達(dá)97.7%～100% ；近平滑念珠菌對(duì)唑類藥物的敏感率為97.5%，但熱帶念珠菌對(duì)氟康唑、伏立康唑各有7.15%的耐藥率；光滑念珠菌對(duì)氟康唑有14.35%的耐藥率，其中11.65%對(duì)伏立康唑交叉耐藥；克柔念珠菌對(duì)伏立康唑、泊沙康唑100%敏感[11]。本研究中希木龍念珠菌體外對(duì)5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B耐藥率高達(dá)76.9%，此與其他非白念珠菌明顯不同[7]，Ben-Ami等[12]研究發(fā)現(xiàn)希木龍念珠菌對(duì)兩性霉素B、伊曲康唑耐藥比例高。揭青青等[4]研究發(fā)現(xiàn)8例希木龍念珠菌感染患者分離菌株中，5株對(duì)氟康唑耐藥，6株對(duì)伊曲康唑耐藥，4株對(duì)兩性霉素B耐藥。陳惠瑜等[8]研究發(fā)現(xiàn)12例血液中分離希木龍念珠菌對(duì)兩性霉素B的耐藥率達(dá)50%， 雖未發(fā)現(xiàn)氟康唑耐藥菌株， 但是對(duì)50%菌株的最低抑菌濃度增高到8 mg/L， 5-氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑?qū)φ婢淖畹鸵志鷿舛戎稻^低。本研究中有10例給予氟康唑治療無效，于藥敏結(jié)果回示后改用卡泊芬凈治療；2例給予伏立康唑治療；1例給予氟康唑治療有效。所有患者均取得治愈。張浩等[13]研究發(fā)現(xiàn)希木龍念珠菌對(duì)氟康唑耐藥機(jī)制可能是ERG11 的過表達(dá)，CDR1 和 CDR2 的過表達(dá)也發(fā)揮了一定作用。本研究顯示希木龍念珠菌對(duì)卡泊芬凈、米卡芬凈的敏感率較高，分別為92.3%、100%，而Mruo等[6]已發(fā)現(xiàn)有對(duì)棘白菌素耐藥的病例，值得我們關(guān)注，警惕廣泛耐藥的可能性。Ruan等[14]也曾報(bào)道1例患者分離的希木龍念珠菌體外對(duì)氟康唑耐藥，但臨床治療有效，并且發(fā)現(xiàn)伏立康唑體外對(duì)希木龍念珠菌有較強(qiáng)的抗菌活性。因希木龍念珠菌血癥臨床治療報(bào)道相對(duì)較少，我們可以根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。

希木龍念珠菌是引起人類感染的少見念珠菌種，常規(guī)鑒定方法對(duì)希木龍念珠菌有一定概率的鑒定錯(cuò)誤，臨床商品化鑒定產(chǎn)品API20C及VITEK-2 Compact 往往將其鑒定為畢赤酵母或新型隱球菌[15-16]。核糖體轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）測序被視為念珠菌鑒定的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過ITS測序發(fā)現(xiàn)希木龍念珠菌是以復(fù)合體形成存在，該復(fù)合體包括希木龍念珠菌、希木龍念珠菌變種和假希木龍念珠菌（C.duobushaemulonii），能夠引起腹膜炎、骨炎和念珠菌血癥等[17]。

總之，隨著腹部外科大手術(shù)增多，特別是胃腸道手術(shù)，患者同時(shí)有氣管插管、腹腔引流管置入、中心靜脈管置入、低蛋白血癥、手術(shù)時(shí)間長等因素，術(shù)后出現(xiàn)希木龍念珠菌血癥的機(jī)會(huì)增加，加之此類患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查無明顯特異性，增加了診療的滯后性，且部分患者對(duì)氟康唑等抗真菌藥物耐藥可能，值得我們注意防范，若患者存在感染的高危因素，出現(xiàn)低熱、納差、乏力、腹脹、嘔吐等臨床癥狀，應(yīng)及時(shí)行血培養(yǎng)、真菌G試驗(yàn)等檢查明確有無希木龍念珠菌感染可能。