李晶，孔繁斗，汪俊穎

Peutz-Jeghers 綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）也稱黑斑息肉綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/200 000～1/8 300[1]，其特征性表現(xiàn)為胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉、皮膚黏膜色素沉著及多發(fā)腫瘤傾向。PJS 多由抑癌基因絲/蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase，STK11）胚系突變引起。PJS患者腫瘤發(fā)病風(fēng)險增加，且出現(xiàn)年齡相對較早，到70 歲時，PJS 的患者累積癌癥風(fēng)險為85%[2]。與PJS相關(guān)的婦科腫瘤包括卵巢環(huán)狀小管性索瘤（sex cord tumor with annular tubules，SCTAT）、宮頸微偏腺癌（minimal deviation adenocarcinoma，MDA）、卵巢黏液性腫瘤（ovarian mucinous tumor）和子宮內(nèi)膜樣腺癌等。本例PJS 患者合并卵巢黏液性腫瘤、SCTAT 及MDA，3 種類型腫瘤存在于同一患者在臨床上很少見?，F(xiàn)對本例患者的臨床特征、診斷治療及隨訪情況進(jìn)行報告，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料。

1 病例報告

患者 女，33 歲，因雙側(cè)卵巢腫瘤術(shù)后1 年余、再發(fā)卵巢囊腫27 d，于2020 年9 月7 日收入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（我院）婦產(chǎn)科?；颊? 歲時發(fā)現(xiàn)口唇、手指及腳趾部黑斑，13 歲就診于中國人民解放軍空軍總醫(yī)院，行胃腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃部息肉，予切除，病理檢查示錯構(gòu)瘤性息肉，腸鏡未見異常，臨床診斷為PJS。皮膚黏膜黑斑于青春期后逐漸消退?；颊呙?～4 年定期復(fù)查胃鏡，未查腸鏡。25 歲因小腸息肉發(fā)生腸套疊，行小腸部分切除術(shù)、闌尾切除術(shù)。28 歲于中國人民解放軍空軍總醫(yī)院再次行胃、腸息肉切除術(shù)，同時行基因檢測，存在胚系突變（外周血）STK11 錯義突變：c.580G＞C，p.Aps194Asn，明確診斷為PJS?；颊呓? 年定期行宮頸癌篩查，均未見異常。患者既往月經(jīng)規(guī)律，初潮14 歲，經(jīng)期7 d，周期30 d，量偏多，無痛經(jīng)，末次月經(jīng)為2020 年6 月初，此后未再行經(jīng)。患者24 歲結(jié)婚，育有1 女。女兒現(xiàn)3 歲，自出生后6個月口唇、手指及腳趾部出現(xiàn)黑斑，目前未予診治，無其他明確家族史。

2019 年7 月患者體檢時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢囊腫，呈多囊性，左側(cè)卵巢囊腫直徑約5 cm，右側(cè)卵巢囊腫直徑約12 cm，同時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚，無腹脹、腹痛、陰道出血等不適，就診于外院，并于2019 年8 月16 日行腹腔鏡下右側(cè)附件切除術(shù)、左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)、診刮術(shù)，術(shù)中囊腫破裂，術(shù)后病理提示雙側(cè)卵巢黏液性囊腺瘤，部分上皮增生，可見顯微鏡下卵巢SCTAT，少許增生狀態(tài)子宮內(nèi)膜。術(shù)后恢復(fù)好，未定期復(fù)查。2020 年6 月因自覺腹部增大再次就診于外院，無腹脹等不適，超聲檢查發(fā)現(xiàn)盆腔腫物，直徑約20 cm，在外院于2020 年6 月19 日行腹腔鏡下左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)和盆腔粘連松解術(shù)，術(shù)中囊腫破裂，術(shù)后病理提示卵巢黏液性囊腺瘤，部分上皮增生，可見顯微鏡下卵巢SCTAT，術(shù)后恢復(fù)好。2020 年8 月10 日于外院行術(shù)后復(fù)查，超聲提示盆腔左側(cè)混合性包塊，直徑約6 cm，無腹痛、腹脹，無陰道出血和流液等不適。2020 年9 月4 日就診于我院，門診以卵巢腫瘤收入我院婦產(chǎn)科。

患者入院查體示：口唇、手指、腳趾散在少許黑斑，下腹部見縱行切口瘢痕。婦科檢查示：外陰陰道正常，宮頸表面光滑，子宮前位，正常大小，子宮左后方觸及囊腫下極，具體大小觸診不清楚，右側(cè)附件區(qū)未及異常。腫瘤標(biāo)志物檢查示：糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）為32.63 U/mL（正常參考值為0～27U/mL），CA125、附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）未見異常。卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）36.08 U/L（卵泡期3.5～12.5 U/L，黃體期1.7～7.7 U/L，絕經(jīng)期25.8～134.8 U/L），雌二醇（estradiol，E2）52 pg/mL（卵泡早期15.16～127.8 pg/mL，卵泡中期19.86～148.13 pg/mL，排卵高峰期29.42～442.62 pg/mL，黃體期30.34～274.24 pg/mL，絕經(jīng)后≤25.1 pg/mL；1 pg/mL=3.66 pmol/L），抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）＜0.01 ng/mL（0.576～8.13 ng/mL；1 ng/mL=7.14 pmol/L）。宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytology test，TCT）未見上皮內(nèi)病變或惡性病變（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）。婦科超聲示：子宮大小為43 mm×48 mm×32 mm，輪廓清，形態(tài)規(guī)則，內(nèi)膜清晰，厚4 mm，回聲欠均勻，盆腔左側(cè)見液暗區(qū)72 mm×46 mm×34 mm，內(nèi)見雜亂分隔，隔上見血流，周邊另見不規(guī)則液性暗區(qū)，見隔膜漂浮；右側(cè)未見明顯異常；盆腔積液無；宮頸內(nèi)見多個液性暗區(qū)，最大23 mm×11 mm。提示：盆腔左側(cè)液性占位（卵巢腫瘤并包裹性積液？），宮頸納囊。全腹CT（平掃+增強）示（見圖1）：子宮左側(cè)見界清囊狀影，最大者直徑約為4.1 cm，增強掃描囊壁強化，其內(nèi)分隔強化；宮頸見不規(guī)則囊狀未強化影，直徑約為2.0 cm。提示：左側(cè)附件區(qū)占位，考慮積液可能，囊腺瘤待除外；子宮區(qū)低密度灶。

圖1 盆腔CT 圖

該患者有生育要求，既往2 次手術(shù)保留左側(cè)卵巢，但患者卵巢腫瘤短期內(nèi)反復(fù)多次復(fù)發(fā)，不除外惡性可能，2020 年6 月術(shù)后至今未行經(jīng)，性激素水平提示卵巢儲備功能極度降低，且PJS 患者宮頸及子宮腫瘤風(fēng)險增加，決定切除子宮及左側(cè)附件。與患者及家屬充分溝通后，于2020 年9 月11 日以盆腔腫物（左側(cè)卵巢黏液性腫瘤？惡性不除外）為手術(shù)指征行全子宮左側(cè)附件切除術(shù)、部分大網(wǎng)膜切除術(shù)、腹膜活檢術(shù)及腸粘連松解術(shù)。術(shù)中無腹水，留取腹腔沖洗液，子宮正常大小，左側(cè)卵巢多囊性極不規(guī)則透明腫物，大小7 cm×4 cm×3.5 cm，與直腸前壁致密粘連，與闊韌帶后葉膜狀粘連，左側(cè)輸卵管外觀正常，右側(cè)附件缺如，盆腔腹膜散在充血毛糙，大網(wǎng)膜與小腸、乙狀結(jié)腸、腹壁粘連，回盲部與乙狀結(jié)腸粘連，小腸間散在相互粘連。分離盆腔粘連，左側(cè)卵巢腫物破裂，流出清亮黏液。切除盆腔明顯毛糙腹膜及卵巢粘連帶。探查小腸無明顯增粗，漿肌層無異常，空腸內(nèi)密集、回腸內(nèi)散在大米粒樣質(zhì)軟腫物，息肉范圍廣，未予特殊處理。術(shù)后標(biāo)本：子宮剖開見左側(cè)宮角部粉紅色息肉樣贅生，直徑約0.4 cm，余部內(nèi)膜不厚，宮頸表面少許黏液，局部腺體增生，肉眼未見明顯病變；左側(cè)卵巢多囊性腫物，未見明顯正常卵巢組織，囊內(nèi)黏液清亮（見圖2）。術(shù)后腹腔沖洗液未見腫瘤細(xì)胞。光鏡下見：宮頸間質(zhì)內(nèi)見形態(tài)多樣的腺體，腺體位于間質(zhì)深層，細(xì)胞異型性不明顯，未見明顯核分裂像；卵巢見大量囊腔，囊內(nèi)襯覆單層黏液柱狀上皮及單層扁平上皮，局灶形成小乳頭狀，細(xì)胞異型性不明顯（見圖3）。術(shù)后病理回報：宮頸微偏腺癌，浸潤子宮頸全層。左側(cè)卵巢黏液性囊腺癌（高分化，胃型）。子宮內(nèi)膜息肉，增殖狀態(tài)子宮內(nèi)膜。左側(cè)輸卵管未見明顯病變。送檢大網(wǎng)膜、盆腔腹膜未見癌成分。免疫組織化學(xué)檢查示：（卵巢腫瘤）CEA（部分+），細(xì)胞角蛋白20（CK20）（-），CK7（+），雌激素受體（ER，-），Ki-67（+15%），黏蛋白1（MUC1，+），MUC2（-），MUC6（+），P16（-），配對盒基因8（PAX-8，-），孕激素受體（PR，-），網(wǎng)狀纖維染色（-）；（宮頸腫瘤）CEA（-），ER（-），Ki-67（+25%），MUC1（+），MUC2（-），MUC6（+），PAX-2（-），抗平滑肌抗體（SMA，腺泡周圍+），AB-PAS 呈粉紅色。患者術(shù)后行輔助化療6 個療程，化療方案為卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX），最后1 次化療時間為2021 年4 月2 日，術(shù)后隨訪15 個月無復(fù)發(fā)征象。

圖2 宮頸及附件術(shù)后標(biāo)本

圖3 病灶鏡下病理圖

2 討論

PJS 與眾多卵巢腫瘤的發(fā)生有關(guān)，如SCTAT、顆粒細(xì)胞瘤、Sertoli-Leydig 細(xì)胞瘤、囊腺瘤和囊腺癌等，其中以性索間質(zhì)來源或黏液性腫瘤較為多見。PJS 患者發(fā)生黏液性與漿液性腫瘤的比例為8∶1[3]，高于一般人群；黏液性卵巢腫瘤以良性或交界性居多，惡性相對少見[4]。主要癥狀為腹部包塊或腹脹，腫瘤多呈多房性，一般較大。治療的主要方法是手術(shù)切除，建議術(shù)中送冰凍病理，明確手術(shù)范圍[4]。本例患者因盆腔包塊首次就診，經(jīng)卵巢腫瘤剝除術(shù)后診斷為良性黏液性囊腺瘤，但2 次剝除術(shù)后均短期內(nèi)復(fù)發(fā)，最終進(jìn)展為卵巢黏液性囊腺癌，該患者首次復(fù)發(fā)后是否應(yīng)再次行卵巢腫瘤剝除術(shù)值得思考。SCTAT 是一種罕見、獨特的卵巢性索間質(zhì)腫瘤，約36%的SCTAT 患者伴有PJS[5]。其病理特征為性索細(xì)胞形成簡單或復(fù)雜的環(huán)狀小管，核心為嗜酸性透明物質(zhì)。在PJS 患者中，SCTAT 通常是顯微的、多灶性的、雙側(cè)的，局灶鈣化，且表現(xiàn)為良性[5]，惡性極為少見。本例患者SCTAT 偶然發(fā)現(xiàn)，臨床特點與既往報道相符。

MDA 又稱惡性腺瘤，為宮頸胃型腺癌的一個亞型。MDA 患病率極低，約占宮頸腺癌的1%～3%，發(fā)病與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染無關(guān)。目前已證實，PJS 女性患者發(fā)生MDA 的比例為15%～30%，約10%的MDA 并發(fā)PJS[3]。PJS 相關(guān)的MDA 平均發(fā)病年齡約為33 歲，早于散發(fā)性的55歲[3]。其特點是分化程度高，但具有高度惡性潛能。MDA 癥狀表現(xiàn)較為多樣，且不典型，黏液樣陰道分泌物多見，而不規(guī)則出血相對少見。婦科檢查可呈大體正常的宮頸外觀，或多囊性宮頸肥大，病灶常隱藏于宮頸管內(nèi)，形成所謂的“桶狀”宮頸[6-7]。因其有極好的分化，且病灶通常位于宮頸中上段、宮頸內(nèi)腺體深部，常規(guī)細(xì)胞學(xué)篩查及單次活檢漏診率較高，多次活檢或?qū)m頸錐切對診斷非常重要[6]。PJS 女性患者傾向于在生殖器官中出現(xiàn)多處黏液性病變[4,8]。女性生殖道同期發(fā)生2 個及以上部位的黏液性病變，稱之為生殖道同步黏液化生與腫瘤（synchronous mucinous metlasia and neoplasia of the female genital tract，SMMN-FGT），可能為宮頸、內(nèi)膜、卵巢、輸卵管的黏液化生，亦可能是黏液性腫瘤，包括MDA。所以，MDA 患者常有卵巢腫瘤的癥狀及體征，容易以盆腔包塊就診，但有時鑒別SMMN-FGT 與卵巢轉(zhuǎn)移性病變十分困難[9]。本例患者以盆腔包塊首次就診，宮頸癌篩查未見異常，行子宮切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)MDA，故在臨床診治中，對PJS 合并盆腔包塊的患者，尤其包塊疑為黏液性腫瘤，要警惕MDA 可能。此外，MDA 診斷尚需結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物及盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）情況，MRI 可表現(xiàn)為病變特異性“宇宙征”[10]。對可疑患者，及時行病理檢查明確診斷，必要時多次深部活檢或行宮頸錐切。SMMN-FGT 可能為幽門腺化生的結(jié)果，MUC6與HIK1083 是幽門腺的代表性標(biāo)志物，有研究表明在SMMN-FGT 患者的所有黏液性病變中HIK1083和（或）MUC6 均為陽性[11]。Kato 等[12]記錄了1 例PJS患者在宮頸、輸卵管及卵巢出現(xiàn)多灶性黏液性病變，所有病變均表現(xiàn)為幽門腺分化，提示幽門腺化生與PJS 有關(guān)。本例患者宮頸及卵巢腫瘤均為胃型，免疫組織化學(xué)MUC6 陽性，支持SMMN-FGT 可能為幽門腺化生的結(jié)果，且與PJS 有關(guān)。目前，MDA 治療方案類似于宮頸腺癌，早期的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為手術(shù)治療。MDA 侵襲性強，具有腹腔內(nèi)播散傾向，且有存在SMMNFGT 的可能，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)全面探查盆腹腔，可考慮同時切除大網(wǎng)膜，且保留卵巢應(yīng)視為禁忌[6-7]，對放化療敏感性差，易耐藥，預(yù)后差[13]。PJS 相關(guān)的及存在STK11 突變的MDA 預(yù)后要差于散發(fā)性MDA[14]。本例患者手術(shù)范圍相對局限，術(shù)后予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療6 個療程，現(xiàn)術(shù)后隨訪15 個月，暫無復(fù)發(fā)征象，需后續(xù)進(jìn)一步隨訪觀察。

PJS 多由STK11 胚系突變引起，STK11 是一種蛋白絲/蘇氨酸激酶，曾稱肝激酶B1（LKB1），屬抑癌基因，約80%～94%的PJS 患者可檢測到胚系STK11突變[1]。STK11 突變與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，對卵巢腫瘤及MDA 的發(fā)展起重要作用[4]。本例患者存在STK11 突變：c.580G＞C，p.Aps194Asn，該變異既往曾有報道，考慮為高頻變異位點[15]。PJS 患者行STK11基因檢測對早期診斷和治療具有重要意義，可為受影響的家系提供預(yù)測診斷、進(jìn)一步管理和遺傳咨詢。對于存在STK11 基因突變患者需進(jìn)行更為細(xì)致的婦科檢查，制定出更加合理的治療方案?；加蠸TK11致病/疑似致病突變個體的子女遺傳變異的風(fēng)險為50%，目前通過產(chǎn)前檢測或植入前基因診斷可在妊娠早期甚至妊娠前做出診斷[16]。本例患者未進(jìn)行產(chǎn)前基因檢測，女兒自出生后6 個月出現(xiàn)口唇、手指及腳趾部黑斑，暫未行基因檢測進(jìn)一步明確診斷。

綜上，PJS 是一種比較少見的臨床綜合征，其相關(guān)的婦科腫瘤更為罕見。隨著對這些疾病更加深入地研究，相信會對其有更為深刻的理解，從而更好地指導(dǎo)臨床的預(yù)防、篩查和治療。