郭依琳，王武亮

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一。卵巢癌早期癥狀不明顯，大部分發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，嚴(yán)重威脅女性的生命和健康。手術(shù)聯(lián)合鉑類(lèi)化療是目前卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，雖然絕大多數(shù)患者臨床上有改善，但仍有許多患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后較差，5 年生存率低。因此，探究卵巢癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，尋找有效的治療靶點(diǎn)具有重要的意義。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體VEGFR 在腫瘤血管和淋巴管生成中發(fā)揮重要作用。甲磺酸阿帕替尼（Apatinib Mesylate）是一種小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑，已被證實(shí)在多種惡性腫瘤中均有顯著療效，但其在卵巢癌治療領(lǐng)域中的研究較少。本研究報(bào)告2 例鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷（Etoposide）治療，初步探索其療效和安全性。

1 病例報(bào)告

1.1 病例1患者 女，62 歲，因卵巢癌術(shù)后第二次復(fù)發(fā)2個(gè)月余，于2019 年11 月6 日就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院（我院）門(mén)診?；颊咦阍庐a(chǎn)3 次，早產(chǎn)0 次，流產(chǎn)0 次，現(xiàn)在子女3 個(gè)，50 歲自然絕經(jīng)，無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病史，否認(rèn)家族性腫瘤史及遺傳性疾病病史。既往因右下腹疼痛1 個(gè)月余，于2014 年3 月16 日入濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院（外院）治療。入院查血清糖類(lèi)抗原125（CA125）為326.2 U/mL，盆腹腔增強(qiáng)CT 示：雙側(cè)卵巢囊實(shí)性包塊?；颊呓邮茏仙即?卡鉑新輔助全身靜脈化療3 個(gè)療程。2014 年5 月26 日，患者于外院行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)切除子宮、雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜和盆腔淋巴結(jié)。術(shù)后病理示：雙側(cè)卵巢中-低分化漿液性乳頭狀囊腺癌，累及雙側(cè)輸卵管，大網(wǎng)膜及盆腔淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移?；驒z測(cè)未發(fā)現(xiàn)乳腺癌易感基因（BRCA1 和BRCA2）存在突變?；颊咝g(shù)后接受紫杉醇+卡鉑全身靜脈化療6 個(gè)療程，根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）和婦科腫瘤協(xié)會(huì)基于CA125 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（GCIG-CA125），患者療效評(píng)估為完全緩解（complete response，CR）。2019 年2 月8 日，患者出現(xiàn)下腹痛，查CA125 為204.8 U/mL，彩色超聲檢查示：腹膜后可見(jiàn)數(shù)個(gè)大小不等的實(shí)性低回聲團(tuán)塊，較大的2 個(gè)分別位于腸系膜上動(dòng)脈起始段腹主動(dòng)脈前方，大小約為22 mm×16 mm和26 mm×18 mm。各項(xiàng)檢查及檢驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤復(fù)發(fā)，患者遂接受紫杉醇+卡鉑全身靜脈化療5 個(gè)療程，化療結(jié)束后CA125為27.6 U/mL，療效評(píng)估為部分緩解（partial response，PR）。2019年9 月21 日，患者復(fù)查CA125 為163.7 U/mL，彩色超聲檢查示：腹膜后數(shù)個(gè)大小不等實(shí)性低回聲團(tuán)塊，較大者約23 mm×16 mm，右側(cè)腎上腺區(qū)可見(jiàn)24 mm×16 mm 低回聲結(jié)節(jié)，考慮腫瘤第二次復(fù)發(fā)。2019 年11 月6 日遂到我院門(mén)診就診，復(fù)查CA125 為399.0 U/mL，胸腹盆腔增強(qiáng)CT 示：右側(cè)腎上腺見(jiàn)腫塊影，約為34 mm×19 mm，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，見(jiàn)圖1A。2019 年11 月7 日患者開(kāi)始接受甲磺酸阿帕替尼（375 mg/次，1 次/d，3 周為1 個(gè)治療周期）聯(lián)合依托泊苷（50 mg/次，1 次/d，連續(xù)口服2 周，停藥1 周，3 周為1 個(gè)治療周期）治療。2019年12 月19 日，患者在接受2 個(gè)周期治療后，CA125 降至37.4 U/mL，盆腹腔增強(qiáng)CT 示：右側(cè)腎上腺腫塊影縮小至26 mm×13 mm，見(jiàn)圖1B，療效評(píng)估為PR?；颊哂盟幤陂g出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，調(diào)整用藥劑量，甲磺酸阿帕替尼劑量減至250 mg/次，1 次/d，依托泊苷劑量不變。2020 年8 月27 日，患者治療14 個(gè)周期后，CA125 水平上升至108.0U/mL，CT 檢查未提示影像學(xué)進(jìn)展，繼續(xù)用藥觀察。2020年10 月29 日，盆腹腔增強(qiáng)CT 示：結(jié)腸旁淋巴結(jié)出現(xiàn)新發(fā)病灶，右側(cè)腎上腺腫塊影增大，療效評(píng)估為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），患者無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)11.7 個(gè)月。在藥物不良反應(yīng)方面，患者治療期間出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，惡心，貧血，未出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)。患者于2020 年10 月30 日結(jié)束甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷方案治療，于2021 年9 月16 日病逝。

圖1 病例1 接受甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療前后盆腹腔增強(qiáng)CT 圖像

1.2 病例2患者 女，48 歲，因卵巢癌術(shù)后第一次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)14 d，于2021 年6 月21 日就診于我院門(mén)診?；颊咦阍庐a(chǎn)1，早產(chǎn)0 次，流產(chǎn)0 次，現(xiàn)在子女1 個(gè)，無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病史，否認(rèn)家族性腫瘤史及遺傳性疾病病史。既往因體檢發(fā)現(xiàn)腹部包塊7 d，于2020 年9 月15 日入信陽(yáng)市中心醫(yī)院（外院）治療。入院查血清CA125 為30.24 U/mL，盆腹腔增強(qiáng)CT 示：左側(cè)卵巢囊實(shí)性包塊，大小約73 mm×85 mm×100 mm。2020 年9 月21 日，患者于外院行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)切除子宮，雙側(cè)附件，大網(wǎng)膜、闌尾和盆腔淋巴結(jié)。術(shù)后病理提示，左側(cè)附件高級(jí)別漿液性癌，腹膜和骶韌帶病灶可見(jiàn)癌組織，右側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾及盆腔淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移?；驒z測(cè)未發(fā)現(xiàn)BRCA1 和BRCA2 基因存在突變?；颊咝g(shù)后接受多西他賽+卡鉑全身靜脈化療5 個(gè)療程，療效評(píng)估為CR?；颊咝g(shù)后絕經(jīng)。2021 年6 月7 日，患者復(fù)查CA125 為55.9 U/mL，彩超檢查示：左側(cè)附件區(qū)可見(jiàn)36 mm×33 mm 混合包塊。遂就診于我院門(mén)診，查胸腹盆腔增強(qiáng)CT 示：盆腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)樣軟組織影，較大的2 個(gè)分別為41 mm×33 mm 和27 mm×27 mm，直腸前方病灶范圍10 mm×19 mm，右肺下葉結(jié)節(jié)影，見(jiàn)圖2A。各項(xiàng)檢查及檢驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤復(fù)發(fā)。2021 年6 月24 日，患者開(kāi)始接受甲磺酸阿帕替尼（375 mg/次，1 次/d，3 周為1 個(gè)治療周期）聯(lián)合依托泊苷（50 mg/次，1 次/d，連續(xù)口服2 周，停藥1 周，3 周為1 個(gè)治療周期）治療。2021 年9 月18 日，患者在接受3 個(gè)周期治療后，CA125 降至12.6 U/mL，盆腹腔增強(qiáng)CT 示：盆腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)樣軟組織影較前縮小，2 個(gè)大小分別約23 mm×12 mm 和14 mm×13 mm，直腸前方病灶較前縮小，大小約8 mm×11 mm，見(jiàn)圖2B，療效評(píng)估為PR。在藥物不良反應(yīng)方面，患者治療期間出現(xiàn)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，惡心，體質(zhì)量下降，血小板計(jì)數(shù)降低，未出現(xiàn)高血壓和蛋白尿等。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)。目前患者已治療4.3 個(gè)月，且仍在治療中。

圖2 病例2 接受甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療前后盆腹腔增強(qiáng)CT 圖像

2 討論

卵巢癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一。2020 年公布全球女性卵巢癌新發(fā)病例313 959 例，死亡病例207 252 例[1]。由于卵巢癌患者的臨床癥狀不典型，70%的患者就診時(shí)即為晚期[2]。手術(shù)聯(lián)合化療是卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，但仍有超過(guò)75%的患者在完成了標(biāo)準(zhǔn)的初始治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[3]。根據(jù)末次化療時(shí)間和復(fù)發(fā)時(shí)間，可分為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌和鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌。鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者對(duì)一線鉑類(lèi)藥物不敏感，通常選用非鉑類(lèi)藥物治療，但預(yù)后仍較差[4]。

抗腫瘤新生血管靶向藥物用于卵巢癌治療越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家重視。VEGF 是血管系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中最重要的細(xì)胞因子。VEGF 與VEGFR 結(jié)合，促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[5]。VEGFR-2 是卵巢惡性腫瘤血管生成的主要受體，抑制VEGFR-2 可以作為抑制腫瘤血管生成的有效策略[6]。目前，已開(kāi)發(fā)的VEGFR-2抑制劑包括索拉非尼（Sorafenib）、西地尼布（Cediranib）和甲磺酸阿帕替尼等。

甲磺酸阿帕替尼是一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用于細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻止磷酸化和隨后的下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織新生血管生成和發(fā)揮抗腫瘤的作用[7]。目前，甲磺酸阿帕替尼被我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上的治療[8]，但其用于卵巢癌的治療仍處于臨床研究階段。對(duì)于鉑耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌，甲磺酸阿帕替尼單藥治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為18.2%～41.4%和47.1%～81.8%[9-11]，高于依托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、奧沙利鉑和吉西他濱等其他單藥的ORR（10%～37%）[12]。但是，甲磺酸阿帕替尼單藥治療仍未有報(bào)道達(dá)到CR 的病例。因此，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合各種化療方案是否能夠獲得CR或更好的療效需要進(jìn)一步研究。

依托泊苷是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，通過(guò)干擾DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。依托泊苷是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌經(jīng)典的口服藥物，其ORR、CR 和PR 分別為26.8%、7.3%和19.5%[14]。有研究探索了甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效性和安全性。Lan 等[15]發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，報(bào)道了甲磺酸阿帕替尼（500 mg/次，1 次/d）聯(lián)合依托泊苷（50 mg/次，1 次/d，連續(xù)口服2 周，停藥1周，3 周為1 個(gè)治療周期）治療35 例鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，ORR 和DCR 分別高達(dá)54%和86%。Huang 等[12]研究也獲得了相似的臨床效果。然而，Lan等[15]研究中82%的卵巢癌患者因?yàn)樗幬锊荒褪芏抡{(diào)了甲磺酸阿帕替尼的劑量，該研究患者平均甲磺酸阿帕替尼暴露劑量只有369.9 mg，且劑量下調(diào)后患者仍能從中獲益。因此，本研究中對(duì)2 例鉑耐藥卵巢癌患者進(jìn)行甲磺酸阿帕替尼（375 mg/次，1 次/d，3周為1 個(gè)治療周期）聯(lián)合依托泊苷治療。2 例患者在初次療效評(píng)估時(shí)均達(dá)到PR，且治療期間CA125 均降至正常。值得注意的是，病例1 患者無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到11.7 個(gè)月。

甲磺酸阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、消化道癥狀、手足綜合征、骨髓抑制和轉(zhuǎn)氨酶升高等[16]。大多數(shù)不良反應(yīng)可以通過(guò)下調(diào)劑量、支持及對(duì)癥處理以及暫停給藥予以控制。本研究2 例患者出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、血小板計(jì)數(shù)降低、肝功能異常、惡心和體質(zhì)量下降，未出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等其他不良反應(yīng)。病例1 曾因2 次白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低調(diào)整用藥劑量，阿帕替尼劑量減至250 mg/次，1 次/d，依托泊苷劑量不變。劑量調(diào)整后未出現(xiàn)更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且療效評(píng)估提示仍有效。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷用于鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌治療可能是有效且安全的，但還有待于大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床研究去證實(shí)，并進(jìn)一步探索最佳聯(lián)合藥物及劑量，為臨床提供一種有效的治療方案。