劉靜

（南通市海門(mén)區(qū)中醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226100）

三奇復(fù)萎軟索丸是南通市海門(mén)區(qū)中醫(yī)院名老中醫(yī)以《金匱要略》《千金要方》中古方為基礎(chǔ)，結(jié)合多年臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)而成的院內(nèi)制劑。組方由熟地黃、石斛、全蝎、地龍、牡蠣等共33 味中藥組成，具有調(diào)整五臟六腑功能歸于正常，強(qiáng)壯和疏通督脈的功效，主要用于老年癡呆癥，也可用于進(jìn)行性肌肉萎縮、側(cè)索硬化癥、帕金森癥以及部分老年病患三癥共存者。三奇復(fù)萎軟索丸的劑型為改良小蜜丸[1]。該劑型具有穩(wěn)定性好、釋藥緩慢而持久、生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單、體積小、便于攜帶等特點(diǎn)[2]，特別適宜慢性病的調(diào)養(yǎng)治療，在中醫(yī)臨床具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義和使用價(jià)值。本制劑在院內(nèi)應(yīng)用廣泛，但是目前的制備工藝以經(jīng)驗(yàn)化操作為主，缺乏具體可量化的工藝技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致生產(chǎn)出的不同批次的丸劑質(zhì)量參差，存在丸粒過(guò)硬或過(guò)軟、表面光潔度不一致、蜜丸形態(tài)不均勻、易染菌等質(zhì)量問(wèn)題。鑒于此，本實(shí)驗(yàn)針對(duì)影響制丸工藝的主要因素，設(shè)置不同水平，開(kāi)展試驗(yàn)研究，以期獲得可量化的最佳制丸工藝參數(shù)，為后續(xù)制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性和臨床應(yīng)用效果提供保障。

1 材料

1.1 儀器FC160 錘式粉碎機(jī)（上海中藥機(jī)械廠(chǎng)）；CH50槽型混合機(jī)（上海中藥機(jī)械廠(chǎng)），YB-600 藥丸拋光機(jī)（廣州市揚(yáng)鷹醫(yī)療器械有限公司）；DHG-9145A 型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海森信實(shí)驗(yàn)儀器有限公司），ME104/02 電子天平（梅特勒-托利多儀器上海有限公司）；BXM-30R 立式壓力蒸汽滅菌器（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠(chǎng)）；ZB-IA型智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng)）。

1.2 試藥處方中的熟地黃、石斛、全蝎、地龍、牡蠣等33 味中藥飲片均購(gòu)自南通三越飲片有限公司，并由南通市海門(mén)區(qū)中醫(yī)院副主任中藥師錢(qián)瑾鑒定為正品；蜂蜜（南通三越中藥飲片公司，批號(hào)：181106）符合2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》一部蜂蜜項(xiàng)下有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]；驗(yàn)證產(chǎn)品為南通市海門(mén)區(qū)中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)的三奇復(fù)萎軟索丸（批號(hào)分別為：20200423、20200602、20201203）。

2 工藝研究

將處方中除阿膠、鹿角膠外的中藥飲片混合干燥，粉碎成最細(xì)粉，過(guò)100～120 目篩；膠類(lèi)飲片粉碎烊化后與煉制好的蜂蜜混合，在適宜溫度下將藥粉與蜜膠混合物合坨制成軟材，制丸，拋光機(jī)整丸，65 ℃烘干1 h，低溫間歇滅菌，放冷分裝即得。

2.1 L9（34）正交試驗(yàn)因素水平的確定本實(shí)驗(yàn)在前期單因素考察的基礎(chǔ)上，選擇影響三奇復(fù)萎軟索丸制備的3 個(gè)主要因素：煉蜜程度（A）、藥/蜜比例（B）、干燥間歇滅菌時(shí)間（C），各因素設(shè)置3 個(gè)不同水平進(jìn)行L9(34）正交試驗(yàn)，因素水平表見(jiàn)表1。

表1 L9（34）正交試驗(yàn)因素水平表

原料藥粉碎后全過(guò)100 目篩，并過(guò)120 目篩＞95%；不同煉蜜程度下藥粉和蜜膠合坨的溫度控制如下：嫩蜜蜜溫控制在40～50 ℃，中蜜蜜溫控制在70～80 ℃，老蜜蜜溫控制在85～100 ℃；干燥時(shí)間指低溫65～70 ℃間歇滅菌實(shí)際可達(dá)成的目標(biāo)，達(dá)到干燥和滅菌雙重效果。

2.2 正交試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)上述因素水平的設(shè)置，采用L9（34）表進(jìn)行正交試驗(yàn)，以溶散時(shí)限和含水量作為等價(jià)權(quán)重評(píng)價(jià)指標(biāo)，具體檢測(cè)方法參照2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部通則下（0921）丸劑崩解時(shí)限檢查法制定本丸劑的溶散時(shí)限指標(biāo)[4]，以測(cè)得的最小值為100 分，其余值以（最小值/測(cè)得值）×100，得出評(píng)分；含水量參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部通則（0832）測(cè)定，以測(cè)得的最小值為100 分，其余值以（最小值/測(cè)得值）×100，得出評(píng)分。二者權(quán)重相同，以綜合評(píng)分Y 為篩選指標(biāo)，Y=（溶散時(shí)限最小值/溶散時(shí)限測(cè)定值×100）×0.5 ＋（含水量最小值/含水量測(cè)定值×100）×0.5。綜合評(píng)分越高，質(zhì)量越好。正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 L9（34）正交試驗(yàn)表

2.3 方差分析方差分析和正交試驗(yàn)的結(jié)果顯示，因素A 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有顯著影響（P＜0.05），因素B 和C 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有顯著影響（P＞0.05）。各因素的影響排序?yàn)锳＞C＞B，結(jié)合K 值可見(jiàn)各因素不同水平影響排序?yàn)锳3＞A1＞A2；B2＞B1＞B3；C1＞C2＞C3，由此得出最佳工藝的因素水平為A3B2C1。優(yōu)選確定三奇復(fù)萎軟索丸最佳制丸工藝為：煉制老蜜，藥粉（最細(xì)粉）和煉蜜的比例為1∶1，合坨溫度90 ℃制成軟材后成丸，拋光，65 ℃干燥間歇滅菌33 h。見(jiàn)表3。

表3 綜合評(píng)分方差分析表

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)按照正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出的最佳制丸工藝參數(shù)制備3 批三奇復(fù)萎軟索丸（20200423，20200602，20201203），進(jìn)行工藝驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在此工藝條件下制備的丸粒外觀(guān)圓整光滑，軟硬適中，大小、色澤均勻，批間重現(xiàn)性好。經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)，丸劑重量差異符合規(guī)定，溶散時(shí)限在50 min 之內(nèi)，水分含量在12%以下。微生物限度符合規(guī)定要求[5]。

3 討論

3.1 蜂蜜的影響因素和相關(guān)控制蜂蜜是蜜丸的主要輔料，也是影響其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。市場(chǎng)上的蜂蜜質(zhì)量參差不齊，如果選擇不當(dāng)就會(huì)直接影響蜜丸質(zhì)量，所以在原料上要嚴(yán)格把關(guān)，選擇優(yōu)質(zhì)的蜂蜜，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。煉蜜的不同程度會(huì)直接影響成型丸粒的硬度和圓整性，造成丸劑過(guò)硬或者過(guò)軟、甚至粗糙干裂[6]。而蜜丸需要使用何種性質(zhì)程度的煉蜜，與處方中所含藥物的性質(zhì)密切相關(guān)，由于本方原料中含有纖維成分比較多的葉、莖類(lèi)及礦物類(lèi)藥材，所以選擇黏性較大的老蜜以增加軟材的黏性，更易成型。蜂蜜具有“熱稀冷稠”的特性，溫度越高越容易浸潤(rùn)藥粉，但是考慮原料中包含少量芳香揮發(fā)性成分及膠類(lèi)中藥，所以合坨的溫度控制在90 ℃左右，同時(shí)避免溫度過(guò)低增加用蜜量，溫度過(guò)高丸塊容易干硬。在不影響藥物本性，不導(dǎo)致有效成分揮發(fā)的條件下規(guī)范合坨操作步驟。

3.2 原料藥的質(zhì)量和蜂蜜用量配比的選擇本制劑在前期制備時(shí)藥粉和蜂蜜的配比缺乏明確的限度標(biāo)準(zhǔn)[7]，常憑傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)添加，對(duì)用蜜量和藥粉的細(xì)度也缺乏明確的規(guī)定。本方藥味較多，部分藥材置于65 ℃烘箱中干燥6～8 h，粉碎成最細(xì)粉；而乳香、沒(méi)藥等樹(shù)脂類(lèi)本身具有黏性，難以單獨(dú)粉碎，需要和其他最細(xì)粉混合粉碎才能達(dá)到最細(xì)粉要求。蜜丸原料的粉末粒度和混合均勻度是保證丸劑品質(zhì)的重要因素，藥粉的細(xì)度越小，比表面積就越大，和蜂蜜的接觸面增加，更易于提高軟材的質(zhì)量。通過(guò)本次研究確定了藥粉粉碎為最細(xì)粉，和老蜜的比例為1∶1，合坨時(shí)蜜溫為90 ℃，凈化區(qū)的環(huán)境溫度保持20 ℃，不受季節(jié)干擾。為避免返砂和空心現(xiàn)象，合坨時(shí)一定要揉搓均勻并靜置一定時(shí)間確保藥粉和蜂蜜的相互浸潤(rùn)，使蜜丸的軟硬均勻并且表面細(xì)膩。為了更好地控制丸劑的重量差異，需要準(zhǔn)確精密地稱(chēng)量、搓條及制丸。

3.3 蜜丸的微生物限度控制措施蜜丸的染菌和存儲(chǔ)過(guò)程中的返砂對(duì)蜜丸質(zhì)量的影響很大，控制蜜丸質(zhì)量就必須解決相關(guān)問(wèn)題。首先明確三奇復(fù)萎軟索丸工藝標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范制備工藝流程，避免人為和環(huán)境因素增加染菌機(jī)會(huì)，加強(qiáng)各個(gè)工藝要點(diǎn)的監(jiān)督[8]。粉碎后的原藥材要進(jìn)行滅菌處理。由于蜂蜜本身含有一定的水分，故煉蜜的過(guò)程除了祛除雜質(zhì)、蠟質(zhì)、殺滅酶與微生物，同時(shí)需降低含水量、增加粘合力。所以控制丸劑含水量也是關(guān)鍵，含水量高容易滋生細(xì)菌，優(yōu)化后的工藝將丸劑含水量控制在12%以下。在制作和備料過(guò)程中制丸的用具都應(yīng)用75%酒精擦拭干凈晾干，保證潔凈安全。滅菌技術(shù)也有所提高，為提高滅菌效果在蜜液中加入適量的抑菌劑。在低溫間歇烘干滅菌技術(shù)上做到干燥和滅菌的最優(yōu)時(shí)效控制。另外，本品是屬于易吸潮的蜜丸，在包裝上盡量?jī)?yōu)選合適的包材并且存儲(chǔ)在陰涼處。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選出三奇復(fù)萎軟索丸最佳制丸工藝為最細(xì)藥粉與老蜜的配比為1∶1；控制蜜溫在90 ℃合坨；制成丸劑低溫烘干間歇滅菌33 h。改良后的蜜丸根據(jù)實(shí)際情況增加了溶散時(shí)限的考察[9]，和含水量共同作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。優(yōu)選工藝后制作的蜜丸質(zhì)量穩(wěn)定、均勻，重現(xiàn)性好。作為南通市海門(mén)區(qū)中醫(yī)院的專(zhuān)利制劑，三奇復(fù)萎軟索丸補(bǔ)五臟，壯督脈，祛痰癘濕毒之邪，使腦與肌肉萎縮得以控制，是治療老年腦病的優(yōu)良制劑。希望通過(guò)工藝的優(yōu)化和提升，為產(chǎn)品的使用價(jià)值和臨床療效提供助力，當(dāng)然作為醫(yī)院制劑，三奇復(fù)萎軟索丸需要不斷提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，解決制劑工藝疑難問(wèn)題[10]，促進(jìn)傳統(tǒng)制劑的傳承與科學(xué)發(fā)展！