李博文 薛劍超 王亞東 黃志誠 梁乃新 李單青

肺癌是最常見的腫瘤性疾病之一，并且是癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的85%，而且相當(dāng)一部分患者在發(fā)現(xiàn)病灶時(shí)已經(jīng)進(jìn)入了晚期[2]。NSCLC病理類型復(fù)雜、驅(qū)動(dòng)基因多樣，具有很強(qiáng)的疾病異質(zhì)性[3]。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因是NSCLC最常見的突變驅(qū)動(dòng)基因，40%‐60%的亞裔肺腺癌患者及10%‐20%的高加索裔肺腺癌患者攜帶EGFR突變[4]，外顯子19缺失（19 exon deletion, Ex19del）和外顯子21 L858R突變（L858R mutation in 21 exon, Ex21L858R）占其中的90%[5]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR‐TKI）的發(fā)現(xiàn)有效延長(zhǎng)了EGFR敏感突變（主要為Ex19del或Ex21L858R）晚期NSCLC患者的緩解期和生存期[6]。盡管目前已經(jīng)有三代EGFT‐TKI藥物上市，然而無論接受哪一代藥物治療，患者都不可避免地會(huì)面對(duì)耐藥事件的發(fā)生[7]。在EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療中，第一代EGFR‐TKI（如：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?、第二代EGFR‐TKI（如：阿法替尼、達(dá)可替尼）和第三代EGFR‐TKI（如：奧希替尼）的中位無進(jìn)展生存期（median progression‐free survival, mPFS）分別為8個(gè)月‐13個(gè)月、11個(gè)月‐15個(gè)月和18.9個(gè)月；而中位總生存期（median overall survival, mOS）則分別為17個(gè)月‐34個(gè)月、28個(gè)月‐34個(gè)月和38.6個(gè)月[8‐14]。延緩腫瘤對(duì)EGFR‐TKI耐藥成為亟待解決的問題。

早在化療時(shí)代，就有研究[15]提出貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)合化療相比于單純化療可以顯著延長(zhǎng)NSCLC患者的緩解期和OS。因此，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通路的抗血管生成藥物（angiogenesis inhibitor）聯(lián)合EGFR‐TKI成為目前臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)探索方向之一。最初，以貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼（Erlotinib）為代表的聯(lián)合方案被稱為“A+T模式”（Avastin+Tarceva）。隨著EGFR‐TKI種類和代數(shù)的增加，這一概念也逐漸升級(jí)為更廣義的“A+T”（Angiogenesis inhibitor+Tyrosine kinase inhibitor）。盡管相關(guān)研究已經(jīng)大量開展，但目前對(duì)A+T模式協(xié)同增效的機(jī)制、A+T模式相較于EGFR‐TKI單藥治療的額外獲益程度、不良反應(yīng)的增加以及耐藥機(jī)制的變化尚未有系統(tǒng)化的整理。本文將梳理上述內(nèi)容，同時(shí)通過整理相關(guān)亞組分析結(jié)果探尋A+T模式潛在的最佳目標(biāo)人群特點(diǎn)，為未來A+T模式的研究提供方向。

1 抗血管生成藥物與EGFR-TKI聯(lián)合作用協(xié)同增效的機(jī)制

1.1 分子層面 具有獲得性EGFR‐TKI耐藥性的腫瘤可能表現(xiàn)出VEGF表達(dá)的顯著上調(diào)[16]，暗示增強(qiáng)VEGF通路信號(hào)是腫瘤對(duì)EGRF‐TKI耐藥的潛在機(jī)制之一。這種耐藥機(jī)制可能基于腫瘤和腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛存在著自分泌或旁分泌EGFR與VEGF通路的交互作用。由EGFR介導(dǎo)的信號(hào)可以通過MAPK和PI3K級(jí)聯(lián)途徑、至少3種轉(zhuǎn)錄因子（STAT3、Sp1和HIFs）上調(diào)VEGF的表達(dá)[17]，還可以導(dǎo)致許多其他刺激血管生成的小分子物質(zhì)合成增加，如白細(xì)胞介素（interleukin, IL）‐8、血管生成素‐1、血管生成素‐2和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等[18]。阻斷VEGF信號(hào)通路也可以顯著降低EGFR信號(hào)通路的磷酸化水平，使EGFR自分泌信號(hào)下降[19]。Bozec等[20]在體外實(shí)驗(yàn)中提出“聯(lián)合比”的概念，提示抗血管生成藥物與EGFR‐TKI組合的抗腫瘤效果超過了單純的累加效應(yīng)，暗示二者具有協(xié)同抗腫瘤活性。

1.2 細(xì)胞及組織層面 貝伐珠單抗在異種移植瘤模型中可以誘導(dǎo)腫瘤微血管密度顯著、快速、漸進(jìn)性降低，同時(shí)提高血管成熟指數(shù)，從而誘導(dǎo)腫瘤血管通透性下降，降低腫瘤間質(zhì)液體壓力，增加腫瘤內(nèi)灌注，改善EGFR‐TKI的腫瘤滲透性。但值得注意的是，這種效果似乎是短暫和一過性的，這可能歸因于治療后期腫瘤血管數(shù)量的減少[21]。體外實(shí)驗(yàn)[22]也證實(shí)了聯(lián)用貝伐珠單抗可以增加腫瘤內(nèi)部厄洛替尼的濃度。

1.3 器官及系統(tǒng)層面 S100A9陽性的骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid‐derived suppressor cells, MDSCs）可以被招募到腦組織中，構(gòu)造出適合腫瘤種植的微環(huán)境，在腦轉(zhuǎn)移瘤的形成中起著重要作用。貝伐珠單抗可以減少NSCLC患者外周血中S100A9陽性MDSCs，有效延緩腦轉(zhuǎn)移[23]。

2 第一代EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物

2.1 有效性 在BeTa研究的亞組分析結(jié)果顯示亞裔、EGFR突變患者有從A+T模式中獲益的趨勢(shì)后[24]，一系列關(guān)于厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs 厄洛替尼單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)迅速開展。JO25567研究（II期試驗(yàn)）和NEJ026（III期試驗(yàn)）在日本先后進(jìn)行，報(bào)道了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗相較于厄洛替尼單藥一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC，PFS顯著獲益[25,26]，但OS沒有顯著差異的現(xiàn)象[27,28]。例如在NEJ026研究中，A+T組對(duì)比厄洛替尼單藥組：mPFS（16.9個(gè)月 vs 13.3個(gè)月，HR=0.605，95%CI：0.417‐0.877，P=0.016）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[26]，mOS（50.7個(gè)月 vs 46.2個(gè)月，HR=1.007，95%CI：0.681‐1.490，P=0.97）無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[28]。

在中國開展的III期臨床研究CTONG1509[29]也得到了同樣的結(jié)論，同時(shí)還提出兩組之間的客觀緩解率（objective response rate, ORR）（86.8% vs 84.7%, P=0.624）和疾病控制率（disease control rate, DCR）（96.1% vs 96.7%, P>0.999）也沒有明顯差異，這可能是因?yàn)镋GFR‐TKI單藥本身就能取得非常好的初期消退腫瘤的效果。

不同的A+T組合形式也在探索中。全球多中心、雙盲III期臨床試驗(yàn)RELAY研究[30]探索了厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗（Ramucirumab），同樣驗(yàn)證了A+T方案帶來了PFS獲益，但沒有轉(zhuǎn)化為OS獲益（從已公布的數(shù)據(jù)來看）；除東亞人群外，其他地區(qū)人群同樣有PFS獲益的趨勢(shì)，盡管因?yàn)闃颖玖枯^?。?13/449; 25%）而處于顯著水平的邊界（HR=0.61, 95%CI: 0.36‐1.01）。在CTONG1706研究[31]中，吉非替尼（Gefitinib）聯(lián)合阿帕替尼（Apatinib）相較于吉非替尼單藥也在PFS上顯著獲益（13.7個(gè)月 vs 10.2個(gè)月，HR=0.71，95%CI：0.54‐0.95，P=0.018,9）。吉非替尼+呋喹替尼（Fruquintinib）的單臂試驗(yàn)[32]、?？颂婺幔↖cotinib）+貝伐珠單抗的回顧性研究[33]也分別取得了14.7個(gè)月、18.0個(gè)月的mPFS。因此從目前的數(shù)據(jù)來看，基于第一代EGFR‐TKI的不同A+T組合都表現(xiàn)為PFS顯著獲益而OS缺乏顯著獲益（表1）。

2.2 安全性 聯(lián)合用藥也會(huì)導(dǎo)致不良事件（adverse events, AEs）的增加，但這種增加似乎是兩種藥物AEs的簡(jiǎn)單“疊加”，不會(huì)出現(xiàn)AEs之間的協(xié)同促進(jìn)以及新的AEs。EGFR‐TKI相關(guān)的AEs主要有皮膚相關(guān)反應(yīng)（如：皮疹、痤瘡、皮膚干燥和甲溝炎等）、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease, ILD）等[34]；而抗血管生成藥物（以貝伐珠單抗為例）相關(guān)AEs則包括出血、胃腸道穿孔、高血壓、動(dòng)脈血栓栓塞、蛋白尿/腎病綜合征等[35]。除消化道癥狀外，二者幾乎沒有重合部分。Chen等[36]進(jìn)行的meta分析顯示，在比較全等級(jí)AEs時(shí)，A+T模式的出血（RR=2.62, 95%CI: 1.22‐5.65）、高血壓（RR=2.79, 95%CI: 1.64‐4.74）、蛋白尿（RR=4.08, 95%CI: 1.47‐11.37）、水腫（RR=5.09, 95%CI: 2.65‐9.78）和脫發(fā)（RR=1.61, 95%CI: 1.02‐2.54）發(fā)生率顯著更高；在≥3級(jí)AEs中腹瀉（RR=4.82, 95%CI: 1.74‐13.32）、高血壓（RR=3.95, 95%CI: 2.47‐6.31）和蛋白尿（RR=12.70, 95%CI: 2.43‐66.40）發(fā)生率顯著更高。其中，出血、高血壓和蛋白尿均是貝伐珠單抗的常見AEs。除≥3級(jí)腹瀉外，聯(lián)用抗血管生成藥物并沒有顯著增加EGFR‐TKI相關(guān)的AEs發(fā)生率。在A+T模式中沒有出現(xiàn)與EGFR‐TKI和抗血管生成藥物均無關(guān)的新增AEs。幾種不同A+T組合方式的≥3級(jí)AEs（高血壓、蛋白尿、腹瀉）發(fā)生率相差不大（表2）。ILD是EGFR‐TKI治療中可能發(fā)生的AEs，但在A+T組中觀察到的ILD發(fā)生率似乎更低（盡管沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平）[26,37]，這可能歸因于抗血管生成藥物對(duì)肺組織潛在的保護(hù)效應(yīng)[38]。

在A+T組中，厄洛替尼的使用時(shí)間并不低于單藥組，在治療中厄洛替尼的停藥率也沒有因?yàn)槁?lián)用抗血管生成藥物而明顯增加[26,29,37]。A+T模式的AEs很大程度上可以通過劑量調(diào)整和支持療法來控制[37]。

2.3 亞組分析 在第一代EGFR‐TKI聯(lián)合抗血管藥物的探索中，預(yù)設(shè)的各個(gè)亞組（按照性別、年齡、吸煙狀態(tài)、EGFR突變亞型、有無腦轉(zhuǎn)移、有無胸腔積液等分層）基本上都有從A+T模式中額外獲益的趨勢(shì)[25,26,29]。

2.3.1 TP53共突變患者 EGFR突變晚期NSCLC患者合并TP53突變（54.6%‐64.6%）十分常見，而且存在TP53共突變的患者預(yù)后較差，使用EGFR‐TKI的效果不佳[39]。TP53突變上調(diào)VEGF‐A和VEGFR2表達(dá)水平[40]，當(dāng)腫瘤存在TP53突變時(shí)，使用貝伐珠單抗療效更佳且能獲得更長(zhǎng)的PFS[41]。在EGFR‐TKI治療腫瘤的過程中突變型TP53陽性率上升，意味著其可能是一種潛在的耐藥機(jī)制[42]。這些都為A+T模式的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

CTONG1706研究[31]在吉非替尼治療中聯(lián)用阿帕替尼，相對(duì)于吉非替尼單藥使TP53共突變患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低44%（TP53外顯子8突變患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低76%），而僅使TP53野生型患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低8%，提示A+T帶來的PFS獲益可能主要集中在TP53突變亞組。在RELAY研究[43]中，聯(lián)用雷莫蘆單抗后，TP53共突變患者在Ex19del和Ex21L858R亞組中均有顯著PFS獲益，而TP53野生型患者中僅L858R患者有獲益趨勢(shì)（表3）。尚未完全公布數(shù)據(jù)的ALTER‐L004研究[44]也顯示攜帶伴隨突變的患者使用?？颂婺崧?lián)合安羅替尼（Anlotinib）治療的ORR達(dá)80.95%，而在無伴隨突變的患者中ORR僅為40%。除TP53突變外，其他抑癌基因共突變或其他伴隨突變是否能從A+T模式中更大程度獲益尚待探索。

2.3.2 腦轉(zhuǎn)移患者 EGFR突變晚期NSCLC患者中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可以達(dá)到50%[45]。CTONG1509研究中腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS達(dá)到17.9個(gè)月（95%CI: 15.2‐20.7）[29]，在數(shù)值上超過了FLAURA研究中奧希替尼（Osimertinib）實(shí)現(xiàn)的15.2個(gè)月（95%CI: 12.1‐21.4）[13]，與該研究中無腦轉(zhuǎn)移亞組的mPFS相似（17.9個(gè)月，95%CI: 13.8‐20.8），提示腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)用抗血管生成藥物降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的程度高于無腦轉(zhuǎn)移患者（PFS HR: 0.48 vs 0.57），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的程度也更大（OS HR: 0.62 vs 1.09）[29]。Wang等[46]進(jìn)行的回顧性研究也證明，第一代EGFR‐TKI聯(lián)合貝伐珠單抗相對(duì)于EGFR‐TKI單藥或EGFR‐TKI聯(lián)合化療，可以提高對(duì)顱內(nèi)病變的療效（顱內(nèi)ORR：60.0% vs 17.9% vs 37.3%）；聯(lián)合貝伐珠單抗的治療方案可以顯著延緩顱內(nèi)病灶進(jìn)展（顱內(nèi)PFS：21.0個(gè)月 vs 11.3個(gè)月，P=0.007）。Feng等[23]提出在A+T組中腦轉(zhuǎn)移作為首次進(jìn)展部位的患者比例顯著低于EGFR‐TKI單藥組（38.0% vs 71.0%, P=0.03），至發(fā)生顱內(nèi)進(jìn)展的中位時(shí)間也顯著延長(zhǎng)（49.1個(gè)月 vs 12.9個(gè)月，P=0.002），提示了抗血管生成藥物的聯(lián)用對(duì)預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的較好效果。然而，許多研究出于安全性考慮（腦出血）不納入腦轉(zhuǎn)移患者或僅納入無癥狀、穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者。部分研究也沒有發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者獲益程度更大，因此上述結(jié)論仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血是腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)用貝伐珠單抗最受關(guān)注的并發(fā)癥之一，但Besse等[47]已經(jīng)證明在腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者中使用貝伐珠單抗并不會(huì)顯著增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

OSHR (95%CI), P 0.81(0.53-1.23)P=0.327 1.01(0.68-1.49)P=0.970 0.92(0.69-1.23)P=0.581 NANANANANANAmOS (mon)47.0vs47.4 50.7vs46.2 36.2vs31.6 NA NA NA PFS HR (95%CI), P 0.54(0.36-0.79)P=0.002 0.61(0.42-0.88)P=0.016 0.55(0.41-0.73)P<0.001 0.59(0.46-0.76)P<0.001 0.71(0.54-0.95)P=0.019 0.54(0.31-0.92)P=0.029 mPFS(mon)16.0vs9.7 16.9vs13.3 17.9vs11.2 19.4vs12.4 13.7vs10.2 18.0vs11.0 T (n)Erlotinib (77) 表Tab 1Benefitof A+Ttreatmentcompared with that of EGFR-TKI monotherapyErlotinib (112)Erlotinib (154)Erlotinib (225)Gefitinib (156)Icotinib(60)A+T (n) 較益比Gefitinib+Apatinib(157)Icotinib+Bevacizumab(30)獲Erlotinib+Bevacizumab (75)Erlotinib+Bevacizumab (112)Erlotinib+Bevacizumab (157)Erlotinib+Ramucirumab (224)的療與EGFR-TKI單藥治療 1A+T治Study Takashi Seto,2014(RCT)HaruhiroSaito, 2019(RCT)QingZhou,2021(RCT)KazuhikoNakagawa,2019(RCT)Hongyun Zhao,2021(RCT)Zhansheng Jiang, 2021(Retrospectivestudy)A+T:EGFR tyrosine kinase inhibitorcombined with angiogenesis inhibitor; EGFR-TKI:epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitor; T: EGFR-TKI;mPFS:median progression-free survival; mOS: median overallsurvival;RCT: randomized controlled trial; NA:notavailable.

2.3.3 Ex21L858R患者相比于Ex19del患者能否從A+T模式中獲益更多尚存在爭(zhēng)議 在體外試驗(yàn)[48]中，第一代EGFR‐TKI抑制Ex19del細(xì)胞EGFR、Akt和Erk磷酸化的程度高于Ex21L858R細(xì)胞；一項(xiàng)meta分析[49]也證實(shí)Ex19del患者使用第一代EGFR‐TKI的療效優(yōu)于Ex21L858R患者。然而在CTONG1509、NEJ026中，A+T模式更大程度降低了Ex21L858R患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（PFS HREx21L858R

盡管上述研究在Ex21L858R患者中取得了十分耀眼的成績(jī)，但一些研究如CTONG1706的結(jié)果卻提示Ex19del患者從A+T模式中獲益更多（表4）。在近期公布的、同樣為厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的BEVERLY研究[50]中，也提示在PFS方面Ex19del患者從聯(lián)合方案中得到了更多的額外獲益；但有趣的是，在OS方面Ex21L858R患者額外獲益的程度卻超過了Ex19del患者?；谏鲜鼋Y(jié)果，Ex21L858R患者是否更適合A+T模式尚存在爭(zhēng)議。

2.4 繼發(fā)T790M突變比例 第一/二代EGFR‐TKI一線用藥后的耐藥機(jī)制對(duì)二線用藥具有重要的指導(dǎo)意義。發(fā)生外顯子20 T790M耐藥突變的患者可以二線使用奧希替尼，因此A+T模式是否改變T790M突變比例是十分重要的問題。CTONG1509研究[29]對(duì)A+T組與厄洛替尼單藥組中疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）的患者進(jìn)行耐藥原因分析，發(fā)現(xiàn)兩組之間T790M突變比例并沒有顯著差異（33% vs 45%, P=0.187）。NEJ026和RELAY研究也得到同樣的結(jié)論。但是，這些分析很大程度上是建立在對(duì)外周血中游離DNA（cell‐free DNA, cfDNA）的分析，而非后續(xù)穿刺獲得的腫瘤標(biāo)本，因此可靠性仍待檢驗(yàn)。盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但多數(shù)研究中A+T組進(jìn)展患者的T790M突變比例在數(shù)值上有更低的趨勢(shì)，且結(jié)論源于小樣本量的亞組分析，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。一項(xiàng)使用腫瘤石蠟包埋標(biāo)本的回顧性研究[42]發(fā)現(xiàn)A+T組耐藥患者T790M陽性率顯著低于EGFR‐TKI單藥組（35.5% vs 51.5%, P<0.001）。關(guān)于A+T模式耐藥機(jī)制的探索仍需要基于腫瘤標(biāo)本活檢的大型III期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

3 第二代EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物

僅有一些回顧性研究和單臂試驗(yàn)探索了第二代EGFR‐TKI聯(lián)用抗血管生成藥物的可行性，這可能是考慮到第二代EGFR‐TKI本身就會(huì)引起較多AEs[51]。

表 2 幾種A+T組合方案中發(fā)生一些不良事件的患者比例Tab 2 Proportion of patients with some adverse events in several A+T combination regimens

表 3 A+T治療與EGFR-TKI在TP53突變型或TP53野生型患者中的療效比較Tab 3 A+T treatment versus EGFR-TKI in TP53-mutated or TP53 wild-type patients

3.1 有效性 一項(xiàng)回顧性研究（n=405）[52]發(fā)現(xiàn)阿法替尼+貝伐珠單抗相較于阿法替尼單藥一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者在PFS（16.1個(gè)月 vs 15.0個(gè)月，P=0.500）和OS（32.1個(gè)月 vs 42.0個(gè)月，P=0.700）方面均沒有顯著獲益，各亞組分析也沒有陽性結(jié)果。另有一項(xiàng)單臂研究[53]提出阿法替尼（Afatinib）+貝伐珠單抗在既往未經(jīng)過EGFR‐TKI治療的患者中實(shí)現(xiàn)了16.8個(gè)月的mPFS。此外，Hata等[54]采用阿法替尼+貝伐珠單抗聯(lián)合方案，在既往對(duì)一代或二代TKI耐藥的患者中取得了6.3個(gè)月的mPFS。

3.2 安全性 關(guān)于AEs的數(shù)據(jù)較少，一項(xiàng)單臂研究[53]指出日本人群使用貝伐珠單抗聯(lián)合30 mg/d的阿法替尼耐受性較好，而聯(lián)合40 mg/d（標(biāo)準(zhǔn)劑量）的阿法替尼則難以耐受。鑒于這些回顧性研究和單臂試驗(yàn)的結(jié)果并不支持聯(lián)合治療有額外的PFS或OS獲益，且暗示標(biāo)準(zhǔn)劑量下的聯(lián)合用藥可能會(huì)造成難以接受的AEs發(fā)生率，繼續(xù)探索第二代EGFR‐TKI聯(lián)合抗血管生成藥物的意義可能不大。

3.3 繼發(fā)T790M突變比例 Kuo等[52]開展的回顧性研究提出基于第二代EGFR‐TKI的A+T模式相比于單藥在耐藥后T790M突變比例不會(huì)減少（56.3% vs 49.4%, P=0.794）。同前所述，該結(jié)論需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 第三代EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物

由于第三代EGFR‐TKI在臨床上常用于既往第一/二代EGFR‐TKI治療后發(fā)生T790M耐藥突變的患者，一些臨床研究迅速開展，探究奧希替尼聯(lián)合抗血管生成藥物能否為發(fā)生T790M耐藥突變患者帶來更佳的臨床結(jié)局。

表 4 A+T治療與EGFR-TKI在Ex19del或Ex21L858R患者中的療效比較Tab 4 A+T treatment versus EGFR-TKI in patients with Ex19del or Ex21L858R

4.1 有效性 II期臨床試驗(yàn)WJOG8715L[55]率先提示治療既往第一/二代EGFR‐TKI耐藥且證實(shí)為T790M突變晚期肺腺癌患者時(shí)，奧希替尼+貝伐珠單抗（A+T組）相較于奧希替尼單藥并不能延長(zhǎng)PFS（9.4個(gè)月 vs 13.5個(gè)月，HR=1.44，95%CI：0.83‐2.52，P=0.20）。這一結(jié)果引起了廣泛討論。另一項(xiàng)在相似入組條件下進(jìn)行的全球多中心雙盲II期臨床研究BOOSTER[56]也表明，奧希替尼+貝伐珠單抗模式下PFS（15.4個(gè)月 vs 12.3個(gè)月，HR=0.94，95%CI：0.66‐1.33，P=0.71）、OS（24.0個(gè)月 vs 24.3個(gè)月，HR=1.03，95%CI：0.68‐1.56，P=0.89）、ORR（55% vs 55%）、DCR（90% vs 82%, P=0.17）、響應(yīng)持續(xù)時(shí)間（duration of response, DOR）（14.5個(gè)月 vs 16.6個(gè)月，P=0.36）、臨床獲益持續(xù)時(shí)間（duration of clinical benefit, DOCB）（14.5個(gè)月 vs 12.5個(gè)月，P=0.76）相較于奧希替尼單藥均沒有顯著的提高。

奧希替尼聯(lián)合其他抗血管生成藥物的組合也沒有取得陽性結(jié)果。Yu等[57]進(jìn)行的I期單臂試驗(yàn)在25例一線EGFR‐TKI治療耐藥的T790M陽性患者中使用奧希替尼+雷莫蘆單抗實(shí)現(xiàn)了11.0個(gè)月（95%CI: 5.5‐19.3）的mPFS，并沒有明顯高于AURA3研究[58]中奧希替尼單藥實(shí)現(xiàn)的10.1個(gè)月（95%CI: 8.3‐12.3）。在Zhou等[59]進(jìn)行的單臂回顧性研究中奧希替尼+安羅替尼實(shí)現(xiàn)了15.5個(gè)月（95%CI: 6.19‐24.81）的mPFS，以及23.8個(gè)月（95%CI: 17.67‐29.93）的mOS，接近AUせ3研究[60]的26.8個(gè)月（95%CI: 23.5‐31.5）的mOS。

關(guān)于奧希替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合作為EGFR突變晚期NSCLC一線治療的研究也逐漸公布結(jié)果。Yu等[61]開展的單臂I期/II期研究得到了19個(gè)月的mPFS。從數(shù)值上來看并沒有顯著優(yōu)于FLAURA研究[13]中奧西替尼單藥的mPFS（18.9個(gè)月），ORR（80% vs 80%）也沒有明顯差異。但在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的ORR達(dá)到100%（6/6），優(yōu)于FLAURA研究[13]中的66%，但由于納入的腦轉(zhuǎn)移患者僅有6例，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀這一結(jié)果。同樣，WJOG9717L研究[62]表明奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗相較于奧希替尼單藥在mPFS方面無法取得額外獲益（22.1個(gè)月 vs 20.2個(gè)月，HR=0.862，95%CI：0.531‐1.397，P=0.213）。

4.2 安全性 與第一代EGFR‐TKI的A+T模式相似，盡管聯(lián)合用藥的AEs發(fā)生率更高，但大多數(shù)AEs通常是輕度（1級(jí)/2級(jí)）、可接受的[55]。BOOSTER研究[56]中，聯(lián)合治療組和單藥組出現(xiàn)任何級(jí)別AEs的患者比例分別為96%和87%，而3級(jí)及以上AEs的患者比例分別為47%和18%。A+T組蛋白尿、高血壓的發(fā)生率明顯升高。

奧希替尼的治療時(shí)間在兩組間無顯著差異。28%的A+T組患者因AE停用貝伐珠單抗，但事后分析表明，這類停藥事件并不影響A+T治療的PFS[55]。

4.3 亞組分析 Ex21L858R患者[56]和腦轉(zhuǎn)移患者[55]在A+T模式的PFS HR仍然相對(duì)較低。在BOOSTER試驗(yàn)的亞組分析中，A+T模式可能使有吸煙史患者PFS顯著獲益（HR=0.57, 95%CI: 0.33‐0.98, P=0.043），OS也有延長(zhǎng)的趨勢(shì)（HR=0.64, 95%CI: 0.33‐1.22, P=0.18）[56]。這是奧希替尼+貝伐珠單抗取得的少見的陽性結(jié)果。在WJOG8715L、WJOG9717L研究[55,62]的亞組分析中也顯示A+T模式更適合有吸煙史的患者的趨勢(shì)。由于伴隨突變（尤其是TP53共突變）的發(fā)生率與吸煙史顯著相關(guān)[63]，有吸煙史的患者療效更佳的原因可能是該群體中存在伴隨突變患者的比例更高。

此外，既往抗血管生成藥物治療史可能會(huì)影響A+T模式的療效[55]，這可能是因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間使用貝伐珠單抗會(huì)減少腫瘤血管的數(shù)目而影響藥物灌注[21]。

5 小結(jié)與展望

一線治療EGFR突變晚期NSCLC時(shí)，第一代EGFR‐TKI聯(lián)合抗血管生成藥物相較于單純第一代EGFR‐TKI可以顯著提高PFS，然而這種PFS的獲益似乎不能轉(zhuǎn)化為OS獲益。這可能是因?yàn)楹罄m(xù)治療（如奧希替尼）很強(qiáng)的效果掩蓋了一線治療中A+T模式的OS獲益，也可能是A+T模式更高的AEs發(fā)生率影響了進(jìn)行后續(xù)治療的患者比例及方案。Ma等[64]通過對(duì)NEJ026、RELAY等研究進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)A+T組進(jìn)行后續(xù)系統(tǒng)性治療的比例低于EGFR‐TKI單藥組（67.9% vs 75.3%，合并RR=0.881，95%CI：0.808‐0.960，P=0.002），進(jìn)行后續(xù)奧希替尼的比例也更低（22% vs 27.2%，合并RR=0.858，95%CI：0.642‐1.146，P=0.299）。這可能是最終OS沒有獲益的重要原因。同時(shí)NEJ026研究和CTONG1509研究使用量表及問卷，發(fā)現(xiàn)A+T組的生活質(zhì)量下降幅度與EGFR‐TKI單藥組患者沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有更差的趨勢(shì)[28,29]。這可能是造成上述A+T組患者接受后續(xù)治療比例更低的潛在原因。

奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗相較于奧希替尼單藥治療第一/二代EGRF‐TKI耐藥、T790M突變患者在PFS和OS上都沒有取得顯著獲益。這可能是因?yàn)閵W希替尼提高PFS和OS的程度非常高，使得聯(lián)用貝伐珠單抗的額外獲益不能突破統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性邊界。奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比奧希替尼單藥一線治療EGFR突變NSCLC的III期臨床試驗(yàn)NCT04181060正在進(jìn)行中。

以第一代EGFR‐TKI為基礎(chǔ)的A+T模式進(jìn)行的一線治療可以取得相當(dāng)高的PFS，甚至能與奧希替尼相媲美。盡管A+T模式是否引起進(jìn)展患者中T790M突變比例下降仍然存在爭(zhēng)議，目前A+T方案耐藥后根據(jù)耐藥機(jī)制選擇性進(jìn)行奧希替尼治療仍是一種值得推薦的模式，尤其是對(duì)于TP53共突變和腦轉(zhuǎn)移患者，對(duì)Ex21L858R患者可能也有較大優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)探索厄洛替尼+雷莫蘆單抗、后續(xù)根據(jù)T790M突變情況決定二線使用奧希替尼單藥，對(duì)比奧希替尼單藥一線治療Ex21L858R患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以確定晚期Ex21L858R患者的最佳治療方案[65]。

在亞組分析中，部分研究得到A+T模式更適合TP53共突變、腦轉(zhuǎn)移患者和Ex21L858R突變的結(jié)論。但是應(yīng)注意這些分析都是基于亞組之間HR的比較和mPFS數(shù)值上的大小趨勢(shì)，并沒有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證，甚至有研究存在相反的意見。因此對(duì)這些亞組分析的結(jié)果的解讀應(yīng)該相當(dāng)謹(jǐn)慎。TP53共突變可以從A+T模式獲益可能是其中相對(duì)明確和有前景的結(jié)論，由于吸煙史和TP53共突變的發(fā)生存在相關(guān)關(guān)系，對(duì)于存在吸煙史患者的治療也可以考慮A+T模式。此外，A+T模式在Ex21L858R患者中的更大獲益可能也與其阻斷了Ex21L858R與TP53等伴隨突變的相互作用有關(guān)[66]。TP53突變作為潛在的EGFR‐TKI耐藥因素，可能是繼續(xù)探索A+T模式的最佳切入點(diǎn)。

除了≥3級(jí)的腹瀉外，加入抗血管生成藥物并沒有顯著增加EGFR‐TKI相關(guān)的AEs，但引入了其特有的高血壓、蛋白尿和出血事件。盡管這些AEs大多是可以接受和控制的，但要注意在原有高血壓、腎臟疾病和凝血功能障礙的患者中應(yīng)慎重或避免使用A+T模式。

抗血管生成藥物加入EGFR‐TKI治療的時(shí)機(jī)也值得思考。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間抗血管治療在后期可能會(huì)減少腫瘤內(nèi)血管的數(shù)量，因此抗血管生成藥物可能僅在一定時(shí)間內(nèi)增加腫瘤的藥物灌注。部分回顧性研究[67,68]證明在原有EGFR‐TKI耐藥后進(jìn)行A+T的再挑戰(zhàn)可以繼續(xù)獲益。EGFR‐TKI耐藥后再加用抗血管生成藥物是否可以取得與A+T模式同樣的獲益，還需要更多的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。