張新毅 張美云

[摘要]肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中大多數(shù)病理類型是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物的出現(xiàn)，顯著延長了NSCLC患者的生存時(shí)間，然而多數(shù)患者用藥后會(huì)產(chǎn)生耐藥。貝伐珠單抗通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子活性，抑制血管形成，具有較好的抗腫瘤的作用。貝伐珠單抗與EGFR-TKI類藥物作用于不同的腫瘤生長途徑，兩類藥物有潛在的互補(bǔ)機(jī)制來控制腫瘤生長，聯(lián)合應(yīng)用治療NSCLC具有充足的理論依據(jù)和應(yīng)用前景。本文現(xiàn)就貝伐珠單抗與EGFR-TKI治療NSCLC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]貝伐珠單抗;表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑;非小細(xì)胞肺癌;聯(lián)合治療

[Abstract] Lung cancer is the most common malignancy with the highest morbidity and mortality worldwide， most of which are non-small cell lung cancer （NSCLC）. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKI） drugs significantly prolonged the survival time of NSCLC patients， but most patients developed drug resistance. Bevacizumab inhibited the activity of human vascular endothelial growth factor and inhibited the formation of blood vessels effectivly， which has better antitumor effect. Bevacizumab and EGFR-TKI drugs act on different tumor growth pathways， and these two drugs have potentially complementary mechanisms to control tumor. The combined treatment of NSCLC has sufficient theoretical basis and application prospect. This article reviews the research progress of Bevacizumab and EGFR-TKI in the treatment of NSCLC.

[Key words] Bevacizumab; Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor; Non-small cell lung cancer; Combined treatment

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中85%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）應(yīng)用于臨床后顯著延長了NSCLC患者的生存時(shí)間，提高了患者的生活質(zhì)量[2-3]。盡管EGFR-TKI類藥物短期療效顯著，但不幸的是多數(shù)患者用藥后會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)耐藥性，成為制約這類藥物療效的瓶頸[4-5]。故EGFR-TKI類藥物耐藥產(chǎn)生的機(jī)制和后續(xù)治療成為肺癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)課題。

貝伐珠單抗是一種重組人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生物學(xué)活性，使腫瘤血管退化并阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，它還能使血管通透性正?；?，降低組織間液壓力，進(jìn)而改善聯(lián)合用藥的遞送和治療效果[6]。相關(guān)研究顯示[7-9]，VEGF和EGFR存在共同下游信號(hào)通路，EGFR-TKI可以下調(diào)VEGF，VEGF抑制劑同樣可以下調(diào)EGFR信號(hào)傳遞。內(nèi)皮細(xì)胞在受到VEGF激活后，通過PKC/RAF/MAP通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，并激活或修飾多種信號(hào)分子，促進(jìn)EGFR信號(hào)通路連鎖反應(yīng)。貝伐珠單抗與EGFR-TKI類藥物作用于不同的腫瘤生長途徑，毒副作用譜幾乎沒有重疊，兩類藥物通過潛在的互補(bǔ)機(jī)制來控制腫瘤生長[10-11]。這為耐藥后EGFR-TKI類藥物與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用治療NSCLC提供了理論基礎(chǔ)。本文對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI類藥物治療NSCLC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC的臨床前研究

Li等[12]的研究顯示，在異種移植腫瘤模型中，通過檢測腫瘤生長抑制率（抑瘤率，TGI）發(fā)現(xiàn)，對(duì)于VEGF高表達(dá)的腫瘤，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的凝血酶形成指數(shù)（TGI）有顯著性差異（85% vs. 40%），EGFR和VEGF雙重抑制作用取決于EGFR-TKI耐藥異種移植中VEGF的表達(dá)水平。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，使用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，腫瘤組織中的厄洛替尼濃度有上升趨勢，這種效應(yīng)似乎也受到VEGF水平的影響。Furugaki等[13]的研究顯示，在一些對(duì)厄洛替尼敏感度低且存在T790突變或MET擴(kuò)展的腫瘤中，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼能增強(qiáng)抗腫瘤作用，抑瘤作用顯著優(yōu)于厄洛替尼單藥。Masuda 等[14]的研究也證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼在EGFR突變陽性的B901L異種移植模型中療效良好，能顯著提高抗腫瘤活性。這些臨床前研究為臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，提供了充足的體外研究證據(jù)。

2貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅰ期臨床研究

Ciuleanu等[15]開展了一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼（BE組）對(duì)比化療聯(lián)合貝伐珠單抗（BC組）一線治療晚期非鱗NSCLC的研究。結(jié)果顯示，BE組與BC組比較，中位無疾病進(jìn)展生存期（mPFS）未顯示優(yōu)勢（18.4周 vs. 25.0周，P=0.0183）;兩組的不良事件發(fā)生率無明顯差異（BE組vs. BC組：84.1%：82.0%），沒有觀察到預(yù)期之外的不良事件。另一項(xiàng)單臂研究結(jié)果顯示[16]，貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，1年P(guān)FS率為56.7%，mPFS達(dá)14.4個(gè)月，與既往EGFR-EKI單藥單臂研究相比PFS延長了4～5個(gè)月;進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，EGFR 19外顯子突變的患者較21 L858R外顯子突變的患者有更長的PFS（18.0個(gè)月vs. 9.4個(gè)月），提示吉非替尼對(duì)EGFR外顯子19缺失的親和力高于EGFR外顯子21 L858R。貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC患者是一種毒性可耐受的有效策略。

3貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究

貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究中，JO25567試驗(yàn)[17]是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)多中心對(duì)照地評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC的臨床研究。試驗(yàn)以Ⅲb～Ⅳ期或復(fù)發(fā)的EGFR突變陽性的、未接受過化療、非鱗NSCLC患者作為研究對(duì)象，使用貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周1次）聯(lián)合厄洛替尼（150 mg，1次/d）對(duì)比厄洛替尼單藥（150 m，1次/d）治療。聯(lián)合治療組75例，單藥治療組77例。中期研究報(bào)告結(jié)果顯示[17]，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥相比，一線初治晚期NSCLC獲得了mPFS 16.0個(gè)月（95%CI：13.9～18.1）對(duì)9.7個(gè)月（95%CI：5.7～11.1）的優(yōu)勢，聯(lián)合治療的效果更顯著。然而，2018年發(fā)表的相關(guān)研究報(bào)告[18]指出，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼組的中位生存期（mOS）為47.0個(gè)月，厄洛替尼單藥組為47.4個(gè)月（HR=0.81，P=0.3267）;聯(lián)合治療組的5年生存率為41%，單藥治療組為35%;兩組的生存期（OS）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合治療組3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率高于單藥組（90.7% vs. 53.2%），以高血壓、蛋白尿、出血、皮疹和指甲疾病等常見，這些不良反應(yīng)都是常見且易于管理和可控的。研究取得了6.3個(gè)月PFS的優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用上具有一定的價(jià)值。BELIEF研究[19]是一項(xiàng)納入了109例EGFR突變晚期NSCLC患者的國際多中心Ⅱ期研究，經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療后mPFS為13.2個(gè)月。亞組分析結(jié)果顯示，治療前T790M突變患者更能夠從聯(lián)合治療中獲益：T790M突變陽性組的PFS為16.0個(gè)月，而T790M陰性組的PFS僅為10.5個(gè)月，1年生存率分別為68%和48%。BELIEF研究為聯(lián)合使用貝伐珠單抗和厄洛替尼治療伴有EGFR突變NSCLC提供了進(jìn)一步證據(jù)。

4貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究

有多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療非鱗NSCLC的效果進(jìn)行了研究。其中BETA試驗(yàn)[20]是較早開展的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼加安慰劑用于一線化療失敗后的晚期NSCLC的療效。該試驗(yàn)是在12個(gè)國家的177個(gè)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行的多中心試驗(yàn)，治療組和對(duì)照組入組患者分別為317例和319例。研究結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組的mOS為9.3個(gè)月vs. 9.2個(gè)月（HR=0.97，95%CI：0.80～1.18，P=0.7583）;mPFS為3.4個(gè)月 vs. 1.7個(gè)月。試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)，治療組與對(duì)照組的OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該研究未對(duì)mPFS、客觀緩解率（ORR）等次要終點(diǎn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。盡管與對(duì)照組相比，治療組未改善OS，但從PFS、ORR和可耐受的安全性等方面來看，聯(lián)合治療具有臨床獲益，尤其是mPFS絕對(duì)改善，支持貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期NSCLC。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期ATLAS研究[21]獲得了相似的結(jié)果，在化療后晚期NSCLC的維持治療中，盡管與貝伐珠單抗+安慰劑組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療組的OS無明顯差異（13.3個(gè)月vs. 14.4個(gè)月，P=0.5341），但治療組的mPFS顯著延長（3.7個(gè)月vs. 4.8個(gè)月，P<0.01），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較單藥治療有所增加，但均在可接受范圍。Beverly試驗(yàn)[22]是一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對(duì)照厄洛替尼單藥一線用于EGFR突變晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究，該研究嚴(yán)格限定了患者的納入標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)設(shè)以PFS為主要研究終點(diǎn)，以O(shè)S、ORR、患者的生活質(zhì)量及不良反應(yīng)為次要研究終點(diǎn)。計(jì)劃招募200例患者以1∶1的比例隨機(jī)納入聯(lián)合治療組或單藥治療組，研究結(jié)果尚未披露，但研究者對(duì)試驗(yàn)報(bào)有樂觀的信心。NEJ026研究[23]是一項(xiàng)探討貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比厄洛替尼單藥治療初治的EGFR突變陽性NSCLC的Ⅲ期研究，在中期分析中達(dá)到了主要研究終點(diǎn)：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼顯著延長了EGFR突變的NSCLC患者的PFS（16.9個(gè)月vs. 13.3個(gè)月，HR=0.6505，P=0.0157），ORR為72.3% vs. 66.1%。

5貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC的其他研究

還有一些小樣本研究或個(gè)案報(bào)道，探討貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI類藥物治療晚期NSCLC的效果。如Yasuhiro等[24]研究了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，該研究僅納入8例患者。結(jié)果顯示，顱內(nèi)病灶共有7例達(dá)到部分緩解（PR），1例達(dá)完全緩解（CR），ORR為100%;顱外病灶有6例達(dá)到PR，1例達(dá)到CR;兩年生存率為62.5%，全部患者未加重或出現(xiàn)嚴(yán)重的腦轉(zhuǎn)移相關(guān)神經(jīng)癥狀，不良反應(yīng)耐受良好。Sakata等[25]報(bào)道了一例貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的效果情況，患者經(jīng)聯(lián)合治療后疾病狀態(tài)明顯改善，得到了臨床獲益。

6小結(jié)

綜上所述，盡管EGFR突變陽性NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs高度敏感，但在治療1年內(nèi)多數(shù)患者會(huì)產(chǎn)生耐藥，因此研究克服這種阻力的新組合治療策略非常重要。抗血管生成藥物貝伐珠單抗與EGFR-TKIs聯(lián)合治療模式能夠顯著提高抗腫瘤活性。因此，學(xué)者們開展了大量的臨床試驗(yàn)，從眾多的研究可見，貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKIs可以提高治療EGFR突變陽性NSCLC患者的效果，顯著延長PFS;盡管藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率有所增加，但并未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)都在可控制的范圍內(nèi)。令人遺憾的是，聯(lián)合治療在PFS取得顯著的優(yōu)勢下，患者OS沒有明顯延長。這也不禁讓人們猜想：為何PFS和OS沒有得到一致性的結(jié)果？為深入研究兩類藥物聯(lián)合治療NSCLC留下了懸念，貝伐珠單抗與EGFR-TKIs聯(lián)合治療晚期NSCLC還值得臨床深入研究。

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（收稿日期：2019-08-22? 本文編輯：閆? 佩）