楊麗，王艷紅，孟靜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院：1功能科，2心血管內(nèi)科，烏魯木齊 830011)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是常見(jiàn)的心血管疾病，一旦出現(xiàn)CHF，患者5年生存率約為50%，10年生存率僅為10%，嚴(yán)重影響生命健康[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，CHF的治療取得了一定的進(jìn)展，但CHF仍然是老年患者住院死亡的主要原因。因此，對(duì)老年CHF患者進(jìn)行早期識(shí)別，尋找簡(jiǎn)便有效的CHF預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要臨床意義。心電圖是CHF患者的常規(guī)檢查，QRS波時(shí)限是QRS波形態(tài)的重要指標(biāo)，能夠反映心臟除極功能，QRS波時(shí)限延長(zhǎng)與病情和預(yù)后密切相關(guān)[2]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-11是一種具有多效性功能的IL-6型細(xì)胞因子，參與心肌纖維化的形成。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase type plasminogen activator receptor，suPAR)是細(xì)胞表面受體尿激酶纖溶酶原激活物受體的循環(huán)形式，反映機(jī)體炎癥程度，與心力衰竭的病情密切相關(guān)[3,4]。本研究探討QRS波時(shí)限、血清IL-11和suPAR對(duì)老年CHF患者預(yù)后的臨床價(jià)值，以期為臨床疾病診治提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2020年1月至12月新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科診治的老年CHF患者249例，有13例患者失訪，最終納入236例患者作為研究對(duì)象。其中男性135例、女性101例，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(23.21±2.13)kg/m2，紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)67例、Ⅲ級(jí)89例及Ⅳ級(jí)80例。根據(jù)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況，將患者分為MACE組76例和非MACE組160例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；CHF患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；患者或家屬知情同意；臨床資料完整無(wú)缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭患者；先天性心臟病、急性心肌炎及急性心肌梗死等；腫瘤及免疫力低下疾病；伴有嚴(yán)重肝腎功能不全；精神障礙或不能配合；急性腦血管疾病、急慢性感染及血液系統(tǒng)疾??；中途失訪或退出。

1.2 方法

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、BMI、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓、糖尿病、血脂異常、吸煙史、飲酒史、左室舒張末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、NYHA 心功能分級(jí)、疾病病因和藥物使用情況等。采集清晨空腹血2～3 ml，離心分離血清，放置于-20 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-11及suPAR水平。采用十八導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行檢查，起點(diǎn)為最早QRS波，終點(diǎn)為最晚QRS波，記錄QRS波時(shí)限。每月通過(guò)門(mén)診和電話(huà)等方式，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪，觀察記錄MACE發(fā)生情況，包括心肌梗死、非致死性卒中、心源性死亡、全因死亡、再發(fā)心力衰竭及致死性惡性心律失常等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

本研究通過(guò)對(duì)236例老年CHF患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者M(jìn)ACE發(fā)生率為32.20%(76/236)。2組患者年齡、SBP、LVEF及NYHA心功能分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01；表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者QRS波時(shí)限、血清IL-11和suPAR水平比較

MACE組QRS波時(shí)限、血清IL-11和suPAR水平顯著高于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01；表2)。

表2 2組患者QRS波時(shí)限、血清IL-11和suPAR水平比較

2.3 QRS波時(shí)限、血清IL-11和suPAR水平對(duì)老年CHF患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線(xiàn)分析顯示，當(dāng)QRS波時(shí)限、IL-11和suPAR的截?cái)嘀捣謩e為121.07 ms、52.24 pg/ml和2.88 ng/ml時(shí)，預(yù)測(cè)老年CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生有較高的靈敏度和特異度。3者聯(lián)合預(yù)測(cè)的曲線(xiàn)下面積為0.968，靈敏度為94.74%，特異度為91.87%(表3，圖1)。Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析顯示，QRS波時(shí)限≥121.07 ms、IL-11≥52.24 pg/ml、suPAR≥2.88 ng/ml的老年CHF患者隨訪12個(gè)月MACE發(fā)生率分別高于QRS波時(shí)限<121.07 ms、IL-11<52.24 pg/ml、suPAR<2.88 ng/ml患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)χ2=107.218、68.212、76.380，P<0.001)。詳見(jiàn)圖2～4。

表3 QRS波時(shí)限、血清IL-11和suPAR水平對(duì)老年CHF患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 QRS波時(shí)限、血清IL-11和suPAR水平預(yù)測(cè)老年CHF患者發(fā)生MACE的ROC曲線(xiàn)

圖2 不同水平QRS波時(shí)限對(duì)老年CHF患者M(jìn)ACE累計(jì)發(fā)生率Kaplan-Merier曲線(xiàn)

圖3 不同水平IL-11對(duì)老年CHF患者M(jìn)ACE累計(jì)發(fā)生率Kaplan-Merier曲線(xiàn)

圖4 不同水平suPAR對(duì)老年CHF患者M(jìn)ACE累計(jì)發(fā)生率Kaplan-Merier曲線(xiàn)

2.4 多因素logistic回歸分析老年CHF患者M(jìn)ACE的影響因素

以是否發(fā)生MACE為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸，結(jié)果顯示LVEF(OR=0.784)、NYHA心功能分級(jí)(OR=2.561)、QRS波時(shí)限(OR=1.195)、IL-11(OR=1.115)及suPAR(OR=4.316)是老年CHF患者發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素。詳見(jiàn)表4。

表4 影響老年CHF患者發(fā)生MACE的多因素logistic回歸分析

3 討 論

心力衰竭是指心肌細(xì)胞壞死和凋亡以及心室腔進(jìn)行性擴(kuò)張引起的心室重塑和心室功能損壞[6]。老年CHF的發(fā)病率極高，疾病5年生存率與惡性腫瘤相似，具有反復(fù)發(fā)作、持續(xù)惡化、多次住院且高死亡率等特點(diǎn)[7]。本研究通過(guò)對(duì)236例老年CHF患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn) MACE發(fā)生率為32.20%(76/236)。因此，尋找簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確的老年CHF患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)指標(biāo)，已成為研究的熱點(diǎn)。

心電圖是心血管疾病應(yīng)用最廣泛的檢查，QRS波時(shí)限作為心電圖參數(shù)，反映左心室和右心室去極化時(shí)間，能預(yù)測(cè)心血管不良事件[8]。Yap等[9]研究發(fā)現(xiàn)，QRS波時(shí)限≥110 ms的急性心肌梗死患者NYHA Ⅳ比例明顯高于QRS波時(shí)限<110 ms患者。李艷紅等[10]對(duì)110例冠心病并發(fā)急性心力衰竭患者進(jìn)行回歸性分析，發(fā)現(xiàn)QRS波時(shí)限≥110 ms患者NYHA Ⅳ比例明顯高于QRS波時(shí)限<110 ms患者，QRS波時(shí)限延長(zhǎng)與心功能?chē)?yán)重程度密切相關(guān)。Alfraidi等[11]對(duì)心力衰竭患者QRS波時(shí)限與死亡的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) QRS波時(shí)限每月變化≥1 ms的患者死亡率增加2.26倍(95%CI1.04～4.91)，且當(dāng)QRS波時(shí)限>130 ms時(shí)，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加3.27倍(95%CI1.29～8.32)，證實(shí)QRS波時(shí)限與心力衰竭患者預(yù)后具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組患者QRS波時(shí)限較非MACE組顯著升高(P<0.01)。Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析顯示，不同水平QRS波時(shí)限MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著QRS波時(shí)限增高，MACE發(fā)生率增加(P<0.001)。分析原因，可能是QRS波時(shí)限延長(zhǎng)與心房?jī)?nèi)和心房間同步性受損相關(guān)，會(huì)引起心臟動(dòng)力學(xué)紊亂，心臟射血分?jǐn)?shù)下降，心肌細(xì)胞受損，從而增加心肌纖維化和壞死風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致MACE發(fā)生[12]。此外，本研究logistic回歸分析顯示，QRS波時(shí)限(OR=1.195)是老年CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線(xiàn)顯示QRS波時(shí)限預(yù)測(cè)老年CHF患者M(jìn)ACE的AUC為0.886，最佳截?cái)帱c(diǎn)為121.07 ms，靈敏度和特異度分別為73.68%和91.25%，提示QRS波時(shí)限對(duì)老年CHF預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

纖維化是心血管疾病常見(jiàn)的病理學(xué)特征，心肌纖維化是心室重塑的主要病理學(xué)變化，而IL-11在心血管及肺纖維等疾病中表達(dá)上調(diào)。IL-11是促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及血管緊張素Ⅱ發(fā)揮促纖維化作用的下游信號(hào)控制點(diǎn)，IL-11受到抑制時(shí)，纖維化程度明顯減輕[13,14]。Ye等[15]對(duì)240例CHF患者隨訪6～36個(gè)月，發(fā)現(xiàn)心血管事件組血清IL-11水平高于非心血管事件組(P<0.01)，與本研究結(jié)果類(lèi)似。本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組血清IL-11水平較非MACE組顯著升高(P<0.01)。Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析顯示，不同水平IL-11患者M(jìn)ACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著IL-11水平增高，MACE發(fā)生率也增高。分析原因可能為IL-11能促進(jìn)Th17的分化，進(jìn)而產(chǎn)生IL-17。而IL-17作為炎性因子，可誘導(dǎo)心室肥厚和心肌細(xì)胞纖維化，加重心室重構(gòu)，進(jìn)一步損害CHF患者的心功能，導(dǎo)致病情加重，影響預(yù)后[16]。本研究logistic回歸分析顯示，IL-11(OR=1.115)是老年CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線(xiàn)分析顯示，IL-11最佳截?cái)帱c(diǎn)為52.24 pg/ml時(shí)，預(yù)測(cè)老年CHF患者預(yù)后的靈敏度和特異度分別為82.89%和73.75%，提示IL-11參與老年CHF患者病理生理過(guò)程，可預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

suPAR作為一種內(nèi)源性信號(hào)分子和慢性炎癥的生物標(biāo)志物，在組織重塑和炎癥發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，suPAR增加危重患者病情和不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Mehta等[18]研究認(rèn)為，suPAR水平升高與冠心病嚴(yán)重程度、心血管事件及死亡率增加具有相關(guān)性。黃守蓮等[19]對(duì)120例老年CHF患者隨訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)suPAR水平隨著心功能等級(jí)升高而升高，且不良心血管事件患者suPAR水平高于無(wú)不良心血管事件患者，與本研究結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組血清suPAR水平較非MACE組顯著升高(P<0.01)。分析原因，一方面suPAR通過(guò)細(xì)胞黏附、趨化等方式分泌大量的炎性因子，使心肌細(xì)胞肥大、心肌重塑和纖維化，導(dǎo)致左心室功能障礙，增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，促炎細(xì)胞因子從細(xì)胞表面水解裂解至血液后，會(huì)刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活化釋放出更多suPAR，從而形成惡性循環(huán)，加重病情[20,21]。此外，本研究Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析顯示，不同水平suPAR患者M(jìn)ACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，隨著suPAR水平升高，MACE發(fā)生率也增高。logistic回歸分析顯示，suPAR(OR=4.316)是老年CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線(xiàn)顯示結(jié)果 ，suPAR預(yù)測(cè)老年CHF患者預(yù)后的最佳截?cái)帱c(diǎn)為2.88 ng/ml，靈敏度和特異度分別為80.26%和76.87%，可作為預(yù)測(cè)老年CHF患者預(yù)后的標(biāo)志物。ROC曲線(xiàn)結(jié)果還顯示，QRS波時(shí)限、IL-11及suPAR聯(lián)合預(yù)測(cè)老年CHF患者的曲線(xiàn)下面積為0.968，靈敏度為94.74%，特異度為91.87%，優(yōu)于單一指標(biāo)。

綜上所述，QRS波時(shí)限、IL-11及suPAR是老年CHF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其水平越高，老年CHF患者預(yù)后越差。三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)老年CHF患者預(yù)后具有更高的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，且可操作性高，未來(lái)可在臨床中推廣應(yīng)用。