石 勇綜述 秦 軍審校

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最多見的原發(fā)性惡性腫瘤，惡性程度高，生長(zhǎng)速度快，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后極差[1]。膠質(zhì)瘤以手術(shù)為主，術(shù)中實(shí)現(xiàn)腫瘤最大范圍切除，可提高病人生存率。雖然，神經(jīng)導(dǎo)航為腫瘤最大范圍切除提供了強(qiáng)大支撐，但是易產(chǎn)生腦移位、不能在術(shù)中提供實(shí)時(shí)成像。因此，需要結(jié)合術(shù)中超聲、術(shù)中磁共振成像、熒光誘導(dǎo)技術(shù)等技術(shù)來(lái)彌補(bǔ)其缺陷，以達(dá)到腫瘤安全切除且保護(hù)神經(jīng)功能，挺高病人的生存率和生活質(zhì)量?，F(xiàn)將神經(jīng)導(dǎo)航在膠質(zhì)瘤術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)

1.1 Medtronic AxiEM 立體定向?qū)Ш较到y(tǒng) 此立體定向?qū)Ш较到y(tǒng)應(yīng)用三個(gè)正交的電磁線圈圍繞在頭部周圍而建立一個(gè)低能磁場(chǎng)，產(chǎn)生一定的方向和空間位置。通過(guò)粘貼式標(biāo)簽貼在頭皮上，跟蹤器也包含一個(gè)傳感器，可以測(cè)量其在磁場(chǎng)中的位置和方向。將病人的顱骨解剖結(jié)構(gòu)注冊(cè)到基于皮膚的跟蹤器后，即使更換手術(shù)體位，Medtronic 系統(tǒng)也可以在空間中定位，獲取病人頭部所需的數(shù)字信息。AxiEM 系統(tǒng)的柔性探針在彎曲時(shí)可保持定位精度，并為神經(jīng)導(dǎo)航帶來(lái)獨(dú)特的益處。優(yōu)勢(shì)：形成的電磁系統(tǒng)在一定的范圍覆蓋，可保持手術(shù)區(qū)域無(wú)菌狀態(tài)；不影響術(shù)者操作及相關(guān)人員的移動(dòng)，不會(huì)使導(dǎo)航信號(hào)中斷。劣勢(shì)：由于形成磁場(chǎng)，如電鉆、牽開器、麻醉設(shè)備均可影響，可能會(huì)影響精確度。Amin 等[2]研究發(fā)現(xiàn)該導(dǎo)航對(duì)膠質(zhì)瘤定位快速、有效，提高精確度。

1.2 Stryker iNtellect 立體定位導(dǎo)航系統(tǒng) 該系統(tǒng)原理是對(duì)直接放置在皮膚上的發(fā)光二極管（light emitting diode，LED）進(jìn)行主動(dòng)光學(xué)跟蹤，有31個(gè)紅外LED的面罩連接到病人的面部和額頭，同時(shí)紅外LED 也位于手術(shù)器械上。只要LED保持在攝像頭系統(tǒng)可識(shí)別范圍內(nèi)，可將病人的圖像調(diào)整到適合手術(shù)目的的最佳狀態(tài)，可調(diào)整圖像的大小，位置和陰影，或?qū)λx區(qū)域的大小或體積進(jìn)行測(cè)量，然后病人數(shù)據(jù)傳輸?shù)綄?dǎo)航系統(tǒng)的跟蹤器，在導(dǎo)航系統(tǒng)上被識(shí)別。為了能夠緊密匹配，還需登錄導(dǎo)航，檢測(cè)CT 影像與病人實(shí)際解剖結(jié)構(gòu)的匹配情況。如匹配程度高，便在導(dǎo)航系統(tǒng)監(jiān)視器上可視[3，4]。優(yōu)勢(shì)：立體定向探頭是無(wú)線的，因此可以在紅外熱像儀的視場(chǎng)內(nèi)自由移動(dòng)。劣勢(shì)：由于是面罩，如正面入路靠近手術(shù)切口，保持無(wú)菌區(qū)較有難度。Bentsion 等[5]把該導(dǎo)航結(jié)合CT、MRI通過(guò)預(yù)定的路徑進(jìn)行近距離放療，結(jié)果證實(shí)是一種無(wú)創(chuàng)且可耐受的方法，可提高某些腫瘤病人無(wú)法手術(shù)的生存率。

1.3 BrainLab VectorVision 立體定向?qū)Ш较到y(tǒng) 該系統(tǒng)通過(guò)使用定義的幾何參考陣列（通過(guò)球形安裝的反射鏡或安裝在顱骨固定陣列上或通過(guò)連接到顱骨夾的關(guān)節(jié)臂直接固定在病人身上）的無(wú)源光學(xué)跟蹤進(jìn)行操作。既用作發(fā)射器又用作接收器的紅外攝像機(jī)能夠通過(guò)將紅外光從附著在參考陣列和各種手術(shù)器械上的球形基準(zhǔn)點(diǎn)反射出去，從而在空間上定位病人的解剖結(jié)構(gòu)和手術(shù)器械。優(yōu)勢(shì)：磁頭穩(wěn)定和精度高，像Stryker 系統(tǒng)一樣，BrainLab 指示器是無(wú)線的，允許在無(wú)菌區(qū)域使用，并且可以在距BrainLab計(jì)算機(jī)任何距離的地方使用。與Medtronic AxiEM 系統(tǒng)不同，BrainLab系統(tǒng)可以連續(xù)導(dǎo)航，并且可以在金屬儀器附近使用。劣勢(shì)：激光光學(xué)對(duì)準(zhǔn)很難在發(fā)際線后面以及發(fā)汗或發(fā)亮的皮膚，Mayfield釘扎系統(tǒng)與術(shù)中DYNA CT不兼容。Jung等[6]發(fā)現(xiàn)使用該導(dǎo)航系統(tǒng)對(duì)腫瘤立體定向活檢、皮膚切口設(shè)計(jì)具有幫助。

2 神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合其他技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 術(shù)中超聲（intraoperative ultrasound，iUS）iUS 于20世紀(jì)80年代初期應(yīng)用于神經(jīng)外科，是一種高效且省時(shí)的方法，有著便攜、價(jià)格經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等優(yōu)點(diǎn)，利用脈沖回波技術(shù)，依靠壓電換能器，以1～20 MHz 的頻率發(fā)射脈沖產(chǎn)生回聲波。但其所識(shí)別的解剖學(xué)層次及分辨率較為局限，有時(shí)使手術(shù)醫(yī)生難以找到適合的解剖部位。iUS 可分為線性陣列iUS（linear array iUS，liUS）和常規(guī)彎曲或扇形陣列iUS（curved or fan array iUS，ciUS），前者優(yōu)于后者，但是對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特異性和敏感性較低。在臨床應(yīng)用中，為產(chǎn)生三維圖像，可以使用預(yù)先校準(zhǔn)的二維跟蹤相控陣探頭，再采取三維探針在手術(shù)過(guò)程中多次采集三維體積，通過(guò)以錐形方式傾斜探頭的方式獲取200～300張圖像，可三維重建體積，然后將其用于導(dǎo)航。

有學(xué)者把liUS 和導(dǎo)航結(jié)合[7，8]，優(yōu)勢(shì)：第一，在使用超聲過(guò)程中穿透深度采用4.5 cm可提高對(duì)組織的分辨率和精確定位腫瘤的殘留；第二，該型超聲因其獨(dú)特的緊湊設(shè)計(jì)和曲棍棒狀的設(shè)計(jì)，可在切除腔內(nèi)直接進(jìn)行掃描，無(wú)需其他灌溉填充切除腔，對(duì)難以達(dá)到的位置也可使用；第三，liUS在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中檢測(cè)腫瘤殘余接近術(shù)中MRI，其敏感性更高，特異性類似，是檢測(cè)小的腫瘤和腫瘤浸潤(rùn)的重要方式，有時(shí)可直接評(píng)估正常組織與病理組織；第四，可檢測(cè)出細(xì)微的腦移位，為最大范圍切除提供幫助，提高安全性。劣勢(shì)：在成像過(guò)程中有偽影存在，術(shù)腔內(nèi)的血液及止血?jiǎng)?huì)混淆圖像解釋，liUS的視野小于ciUS，對(duì)于直徑約1 cm 的腫物很難檢測(cè)到，可能造成腫瘤的遺漏。Liang等[9]將iUS與神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合證實(shí)其優(yōu)越性，可在術(shù)中快速提供圖像，補(bǔ)償腦移位，耗時(shí)少且對(duì)于實(shí)質(zhì)性腫瘤的識(shí)別非常敏感，提高腫瘤切除范圍，降低腫瘤的殘余。有報(bào)道顯示，高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)中，應(yīng)用iUS 與導(dǎo)航結(jié)合，腫瘤全切除率達(dá)95.5%。Moiyadi 和Shetty[10]報(bào)道在病人清醒狀態(tài)下，使用導(dǎo)航引導(dǎo)的三維iUS 輔助切除功能區(qū)膠質(zhì)瘤，腫瘤全切除率為78%，使此類病人受益。

2.2 術(shù)中磁共振成像（intraoperative magnetic resonance imaging，iMRI）iMRI 于20 世紀(jì)90 年代中期被首次應(yīng)用于手術(shù)，分為低場(chǎng)強(qiáng)MRI（0.15～0.5 T）和高場(chǎng)強(qiáng)MRI（1.5～3.0 T），無(wú)論是高場(chǎng)強(qiáng)或是低場(chǎng)強(qiáng)，都可對(duì)腫瘤可視化。標(biāo)準(zhǔn)的立體定向?qū)Ш降木窒扌栽谟谛g(shù)中不能及時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)更新，操作易失誤，同時(shí)腦脊液的釋放、腦組織水腫以及腫瘤的切除等都會(huì)引起腦漂移，因此需要術(shù)中實(shí)時(shí)成像來(lái)檢測(cè)腦移位而引起導(dǎo)航誤差，iMRI 與神經(jīng)導(dǎo)航的結(jié)合則可彌補(bǔ)這些局限性。優(yōu)勢(shì)：第一，iMRI 對(duì)判斷膠質(zhì)瘤完整切除范圍效果較好，且損傷腫瘤周圍組織的概率較小，最大程度地保留神經(jīng)功能；第二，iMRI成像分辨率高，可對(duì)較小的腫瘤及殘留進(jìn)行識(shí)別，以便術(shù)中及時(shí)處理；第三，術(shù)中可糾正腦移位，實(shí)時(shí)顯示病灶切除進(jìn)展，減小誤差，同時(shí)有助于外科醫(yī)生制定安全可行的手術(shù)計(jì)劃[11，12]。劣勢(shì)：術(shù)中切除腫瘤，可使血腦屏障破壞，可能會(huì)造成增強(qiáng)顯影劑進(jìn)入腫瘤腔，混淆影像學(xué)的表現(xiàn)，影響判斷；iMRI費(fèi)用昂貴，手術(shù)及麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，感染幾率增加，目前尚未普遍應(yīng)用于臨床，可取經(jīng)驗(yàn)較少。癲癇是膠質(zhì)瘤的癥狀之一，癲癇的控制與腫瘤是否完全切除有關(guān)，因此對(duì)腫瘤范圍的識(shí)別極為重要。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤繼發(fā)性癲癇使用高場(chǎng)強(qiáng)iMRI 與神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合可提高膠質(zhì)瘤切除率，降低神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥以及使腫瘤性癲癇得到有效控制[13]。

2.3 熒光引導(dǎo)切除技術(shù) 術(shù)中常用顯像劑有5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）、熒光素鈉、吲哚箐綠、納米探針等。5-ALA已經(jīng)得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，作為高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)中成像劑，得到廣大神經(jīng)外科醫(yī)師認(rèn)可[14]。5-ALA 是通過(guò)人體中血紅蛋白代謝途徑產(chǎn)生，可跨過(guò)血腦屏障，可在浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞和上皮中聚集，被腫瘤細(xì)胞吸收可轉(zhuǎn)化為熒光可識(shí)別產(chǎn)物原卟啉Ⅸ（protoporphyrin，PpIX），能夠在藍(lán)光（400～410 nm）照射而形成紫紅色熒光。5-ALA 常用口服劑量為20 ml/kg，給藥后6～8 h，腫瘤PpIX 達(dá)到峰值，除了短暫性肝酶的升高和皮膚光敏感外，5-ALA 相對(duì)安全。優(yōu)勢(shì)：第一，無(wú)需考慮腦移位，可更好地顯示腫瘤與正常腦組織的邊界，更大范圍的切除；第二，5-ALA敏感性及特異性高，特別是對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，降低漏診率；第三，操作過(guò)程簡(jiǎn)便易行，給藥途徑方便。劣勢(shì)：若腫瘤組織與正常腦組織界限不清楚或者腫瘤被正常腦組織覆蓋，顯微鏡下易產(chǎn)生視野盲角，影響腫瘤全切除；低級(jí)別膠質(zhì)瘤、炎癥反應(yīng)、腦組織水腫都可產(chǎn)生假陽(yáng)性。5-ALA 開始可在表面識(shí)別腫瘤，切除后進(jìn)行白光和熒光交替使用，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余，同時(shí)結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航可提高對(duì)腫瘤的敏感性，是實(shí)現(xiàn)高級(jí)別膠質(zhì)瘤最大范圍切除[15，16]。

2.4 多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航 是指運(yùn)用多種輔助檢查，如CT、MEG、MRI、fMRI 等進(jìn)行三維重建。其優(yōu)勢(shì)有：第一，應(yīng)用多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航可使定位較為精準(zhǔn)，能較好顯露腫瘤的空間位置，了解腫瘤內(nèi)部及周圍組織結(jié)構(gòu)；第二，由于顱底血管、神經(jīng)及腦組織相對(duì)固定，所以腦脊液流失并未造成術(shù)中引導(dǎo)的偏差，對(duì)腦漂移的影響也較??；第三，將影像學(xué)的腦部解剖與功能及代謝信息融合，可顯示重要神經(jīng)傳導(dǎo)束和血管之間的關(guān)系，有利于切口設(shè)計(jì)，選擇最合適的手術(shù)入路；第四，術(shù)前多種影像學(xué)的融合再結(jié)合iMRI，可使功能區(qū)腫瘤病人受益；第五，多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航與顯微鏡結(jié)合，能根據(jù)導(dǎo)航的提示在顯微鏡的視野中進(jìn)行實(shí)時(shí)導(dǎo)航，增強(qiáng)手術(shù)的有效性和安全性。劣勢(shì)：該技術(shù)準(zhǔn)確性會(huì)因術(shù)中腦脊液的流出而受影響；需要有配套的手術(shù)硬件設(shè)施，大范圍的推廣受限。有研究指出，多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航的使用有利于血管成像，可顯示腫瘤與血管之間的關(guān)系，能指導(dǎo)術(shù)者在安全范圍內(nèi)最大化切除腫瘤，同時(shí)有利于腦功能和語(yǔ)言區(qū)的保護(hù)[17，18]。

總之，神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合iUS、iMRI、熒光引導(dǎo)技術(shù)以及多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航在膠質(zhì)瘤最大范圍切除上有很大進(jìn)步，可提高殘余腫瘤的檢出和病人的生存率。但是每一項(xiàng)技術(shù)都有其優(yōu)缺點(diǎn)，需要綜合考慮選擇最佳的方案，使病人受益。5-ALA 敏感度高、iMRI分辨率高，兩者可提高界定腫瘤最大切除范圍，同時(shí)保留神經(jīng)功能。iUS特異性高，可降低誤診率。隨著技術(shù)的不斷更新，多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、皮層和束帶刺激以及術(shù)中電生理檢測(cè)的發(fā)展，使腫瘤完整切除可能性提高，同時(shí)肢體和語(yǔ)言功能的損害發(fā)生率下降，相信將來(lái)會(huì)有新的創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤手術(shù)。