康悅,劉紅,張國(guó)瑞,余亞麗
皮肌炎(dermatomyositis,DM)是以累及皮膚、橫紋肌為特征的自身免疫性結(jié)締組織病,DM患者容易合并多種并發(fā)癥,其中以間質(zhì)性肺病最為常見(jiàn)且該類(lèi)患者預(yù)后最差[1]。研究顯示,在DM患者中抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5,MDA5)抗體的出現(xiàn)常伴隨著快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺疾?。╮apidly progressive interstitial lung disease,RP-ILD)[1-2]。研究指出,肌炎相關(guān)性抗體(myositis associated antibodies,MAA)與DM患者疾病進(jìn)展及預(yù)后明顯相關(guān),抗Ro-52抗體即是一種常見(jiàn)的MAA,其與抗MDA5抗體常共同出現(xiàn)[3-4]。雖然抗Ro-52抗體獨(dú)自出現(xiàn)在DM患者中的臨床意義仍存在爭(zhēng)議,但有研究者認(rèn)為若其與抗MDA5抗體同時(shí)出現(xiàn),可能提示DM患者預(yù)后不良[5-6]。同時(shí),抗Ro-52抗體的出現(xiàn)也提示DM患者對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑抵抗,應(yīng)盡早采取生物治療或者分子靶向治療[5-8]。目前,關(guān)于抗Ro-52抗體對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD的早期診斷價(jià)值及預(yù)后影響的報(bào)道較少。本研究旨在分析抗Ro-52抗體對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD及其預(yù)后的影響,以期為這類(lèi)患者的診療提供幫助。
1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2019年10月至2021年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為抗MDA5抗體陽(yáng)性的DM患者142例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)滿(mǎn)足1975年BOHAN等[9]提出的DM診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)抗MDA5抗體檢測(cè)為陽(yáng)性(抗MDA5抗體滴度≥32 U/ml)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)藥物、感染或其他疾病引起的間質(zhì)性肺??;(2)合并其他結(jié)締組織??;(3)合并惡性腫瘤。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2022-KY-0326)。
1.2 分組方法 根據(jù)RP-ILD發(fā)生情況,將患者分為RP-ILD組(發(fā)生RP-ILD,53例)和非RP-ILD組(未發(fā)生RP-ILD,89例)。RP-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)為:影像學(xué)表現(xiàn)、肺部癥狀在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)加重或肺功能急劇惡化如用力肺活量(forced vital capacity,F(xiàn)VC)較前一次檢測(cè)結(jié)果下降>10%或動(dòng)脈氧分壓較前一次檢測(cè)結(jié)果下降>10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[10]。根據(jù)抗MDA5抗體滴度,將患者分為弱陽(yáng)性組(抗MDA5抗體滴度為32~89 U/ml,22例)、中陽(yáng)性組(抗MDA5抗體滴度為90~149 U/ml,32例)和強(qiáng)陽(yáng)性組(抗MDA5抗體滴度≥150 U/ml,88例)。
1.3 臨床資料收集 收集患者臨床資料,包括一般資料(年齡、性別)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果〔淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酸激酶、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、鐵蛋白、紅細(xì)胞沉降率、CRP、涎液化糖鏈抗原6(krebs von den lungen-6,KL-6)、抗Ro-52抗體陽(yáng)性情況〕、臨床表現(xiàn)(皮疹、Heliotrope征、Gottron征、技工手、皮膚異色征、皮膚潰瘍、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛)及生存情況(2022-02-28采用電話(huà)回訪患者生存情況)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的計(jì)量資料以Μ(Ρ25,Ρ75)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法;采用多因素Logistic回歸分析探討抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD的影響因素;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn),生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
2.1 RP-ILD組和非RP-ILD組臨床資料比較 RP-ILD組和非RP-ILD組年齡、性別、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酸激酶、鐵蛋白、紅細(xì)胞沉降率、CRP、KL-6及有皮疹、Heliotrope征、Gottron征、技工手、皮膚異色征、皮膚潰瘍、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛者占比比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);RP-ILD組LDH、抗Ro-52抗體陽(yáng)性率高于非RP-ILD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。
表1 RP-ILD組和非RP-ILD組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between RP-ILD group and non-RP-ILD group
2.2 抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以LDH、抗Ro-52抗體陽(yáng)性情況為自變量,抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者RP-ILD發(fā)生情況為因變量(賦值:發(fā)生=1,未發(fā)生=0),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,抗Ro-52抗體陽(yáng)性是抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。
表2 抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of RP-ILD in anti-MDA5 antibody positive DM patients
2.3 弱陽(yáng)性組、中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組中抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者與抗Ro-52抗體陰性患者RP-ILD發(fā)生率比較 弱陽(yáng)性組、中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性率依次為50.0%(11/22)、56.3%(18/32)、63.6%(56/88);三組抗Ro-52抗體陽(yáng)性率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.586,P=0.452)。弱陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者RP-ILD發(fā)生率為5/11,與抗Ro-52抗體陰性患者的4/11比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000);中陽(yáng)性組中,抗Ro-52陽(yáng)性組RP-ILD發(fā)生率為12/18,高于抗Ro-52抗體陰性患者的3/14,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016);強(qiáng)陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者RP-ILD發(fā)生率為41.1%(23/56),高于抗Ro-52抗體陰性患者的18.8%(6/32),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.592,P=0.032)。
2.4 生存分析 弱陽(yáng)性組6、12個(gè)月生存率分別為86.1%、81.3%,中陽(yáng)性組6、12個(gè)月生存率分別為83.9%、65.7%,強(qiáng)陽(yáng)性組6、12個(gè)月生存率分別為75.4%、46.0%。弱陽(yáng)性組、中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.538,P=0.014),見(jiàn)圖1。
圖1 弱陽(yáng)性組、中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組的生存曲線(xiàn)Figure 1 Survival curve of weak positive group,moderate positive group and strong positive group
抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者6、12個(gè)月生存率分別為70.7%、46.3%,抗Ro-52抗體陰性患者6、12個(gè)月生存率分別為98.2%、92.3%??筂DA5抗體陽(yáng)性DM患者中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.938,P=0.001),見(jiàn)圖2A。
弱陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者6、12個(gè)月生存率分別為80.8%、70.7%,抗Ro-52抗體陰性患者6、12個(gè)月生存率均為90.9%。弱陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者與抗Ro-52抗體陰性患者生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.228,P=0.268),見(jiàn)圖2B。
中陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者6、12個(gè)月生存率分別為72.2%、42.3%,抗Ro-52抗體陰性患者6、12個(gè)月生存率分別為90.0%、75.0%。中陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.758,P=0.016),見(jiàn)圖2C。
強(qiáng)陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者6、12個(gè)月生存率分別為68.0%、39.4%,抗Ro-52抗體陰性患者6、12個(gè)月生存率分別為89.3%、57.9%。強(qiáng)陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者與抗Ro-52抗體陰性患者生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.983,P=0.084),見(jiàn)圖2D。
圖2 抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者、弱陽(yáng)性組、中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組中抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者與抗Ro-52抗體陰性患者的生存曲線(xiàn)Figure 2 Survival curve of anti-Ro-52 antibody positive patients and anti-Ro-52 antibody negative patients in anti-MDA5 antibody positive DM patients,weak positive group,moderate positive group and strong positive group
抗MDA5抗體陽(yáng)性DM是一種預(yù)后不良的特殊類(lèi)型DM,多見(jiàn)于東亞人群,其易合并RP-ILD且傳統(tǒng)免疫抑制劑對(duì)其治療效果差,導(dǎo)致患者死亡率較高[11-12]。目前關(guān)于抗Ro-52抗體對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD及預(yù)后影響的相關(guān)研究較少,本研究旨在分析抗Ro-52抗體對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD及其預(yù)后的影響。
本研究結(jié)果顯示,RP-ILD組LDH、抗Ro-52抗體陽(yáng)性率高于非RP-ILD組,提示LDH和抗Ro-52抗體可能對(duì)提前識(shí)別抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD有影響。LDH作為一種常見(jiàn)的激酶,與DM疾病活動(dòng)有關(guān),有文獻(xiàn)報(bào)道,DM患者LDH升高率為72.7%[13]。抗Ro-52抗體作為肌炎相關(guān)性抗體也常在DM患者中呈陽(yáng)性[14]。RP-ILD作為抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,與患者預(yù)后不良有關(guān)[15-16]。SABBAGH等[17]關(guān)于北美青少年肌炎患者的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者更易出現(xiàn)間質(zhì)性肺病,且其病情較重、預(yù)后較差;該研究提出抗Ro-52抗體是青少年肌炎患者發(fā)生間質(zhì)性肺病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。當(dāng)抗Jo-1抗體綜合征患者出現(xiàn)抗Ro-52抗體陽(yáng)性時(shí),其會(huì)出現(xiàn)更重的肌炎、關(guān)節(jié)損傷和間質(zhì)性肺病癥狀,從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良、生存率下降[6,18]。加拿大硬皮病研究小組(Canadian Scleroderma Research Group,CSRG)[19]開(kāi)展的一項(xiàng)三國(guó)(加拿大、澳大利亞、美國(guó))多中心、大型隊(duì)列研究顯示,抗Ro-52抗體陽(yáng)性與硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺病密切相關(guān),其可能使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,抗Ro-52抗體陽(yáng)性是抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD的危險(xiǎn)因素,與上述研究結(jié)果一致。WU等[20]研究發(fā)現(xiàn),鐵蛋白、LDH、KL-6、抗MDA5抗體滴度、抗Ro-52抗體滴度等多種血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究結(jié)果顯示,RP-ILD組和非RP-ILD組鐵蛋白、KL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分析原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)。
本研究結(jié)果顯示,抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者的抗Ro-52抗體陽(yáng)性率較高,為59.9%(85/142)。有文獻(xiàn)報(bào)道,抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者抗Ro-52抗體陽(yáng)性率高達(dá)74%[14]。本研究結(jié)果還顯示,弱陽(yáng)性組、中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性率依次為50.0%(11/22)、56.3%(18/32)、63.6%(56/88);三組抗Ro-52抗體陽(yáng)性率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;究其原因可能與本研究樣本量較小有關(guān),研究結(jié)果有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后進(jìn)行證實(shí)。XU等[14]研究顯示,抗Ro-52抗體陽(yáng)性與RP-ILD的發(fā)生密切相關(guān),雙抗體陽(yáng)性組RP-ILD發(fā)生率是單純抗MDA5抗體陽(yáng)性組的2倍。本研究結(jié)果顯示,中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組中,抗Ro-52陽(yáng)性患者RP-ILD發(fā)生率高于抗Ro-52抗體陰性患者,提示抗MDA5抗體滴度≥90 U/ml的DM患者出現(xiàn)抗Ro-52抗體陽(yáng)性時(shí),其RP-ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。而弱陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者RP-ILD發(fā)生率與抗Ro-52抗體陰性患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示在抗MDA5抗體滴度為32~89 U/ml的DM患者中,抗Ro-52抗體對(duì)其是否發(fā)生RP-ILD可能無(wú)影響。
研究顯示,抗MDA5抗體滴度對(duì)DM患者的預(yù)后有很大影響,抗MDA5抗體滴度高的患者對(duì)激素及免疫抑制劑治療反應(yīng)差,6個(gè)月死亡率可達(dá)50%以上[1,12-13,21]。本研究結(jié)果顯示,弱陽(yáng)性組、中陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示不同抗MDA5抗體滴度患者的生存率不同,與既往研究結(jié)果[19]一致。本研究結(jié)果還顯示,抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者,提示合并抗Ro-52抗體陽(yáng)性的抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者的生存率低。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),中陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者;而弱陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者與抗Ro-52抗體陰性患者生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;提示對(duì)于抗MDA5抗體弱陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō),抗Ro-52抗體陽(yáng)性對(duì)其生存率的影響不明顯,但其可能降低抗MDA5抗體中陽(yáng)性患者的生存率。臨床醫(yī)生應(yīng)重視對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者進(jìn)行血清抗Ro-52抗體的檢測(cè),尤其是對(duì)抗MDA5抗體呈中陽(yáng)性的患者。上述研究結(jié)果表明,根據(jù)抗MDA5抗體滴度和抗Ro-52抗體陽(yáng)性情況,對(duì)DM患者進(jìn)一步進(jìn)行分類(lèi),有助于提前識(shí)別高?;颊撸员悴捎酶e極的初始治療方案來(lái)控制病情進(jìn)展,也有助于避免對(duì)抗MDA5抗體弱陽(yáng)性DM患者的過(guò)度治療。
綜上所述,在抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者中,抗Ro-52抗體陽(yáng)性發(fā)生率較高,且其是患者發(fā)生RP-ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者尤其是抗MDA5抗體滴度為90~149 U/ml的DM患者預(yù)后不良有關(guān)。提示臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)抗MDA5陽(yáng)性DM患者完善抗Ro-52抗體的檢測(cè),對(duì)于抗MDA5抗體和抗Ro-52抗體雙陽(yáng)性的患者,尤其是抗MDA5抗體為中陽(yáng)性的患者,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行胸部CT、肺功能檢查以盡早發(fā)現(xiàn)RP-ILD,同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行精確的風(fēng)險(xiǎn)分層,從而進(jìn)行早期強(qiáng)化免疫抑制劑治療或分子靶向治療,以改善高?;颊叩拈L(zhǎng)期預(yù)后。但本研究為單中心回顧性研究,且樣本量較小,并未分析患者治療方案以及肺功能檢查數(shù)據(jù)對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD的影響,期待將來(lái)進(jìn)行多中心的前瞻性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。
作者貢獻(xiàn):康悅、劉紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校;康悅、劉紅、張國(guó)瑞進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析;康悅、劉紅、張國(guó)瑞、余亞麗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析;康悅進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)?fù)責(zé)撰寫(xiě)、修訂論文;劉紅對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。