羅 璇 韋少恒 韋珍紅

(廣西來賓市人民醫(yī)院腎內(nèi)分泌風(fēng)濕內(nèi)科，廣西來賓市 546100)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病較為常見的一種并發(fā)癥，臨床特征為高血壓、漸進(jìn)性腎功能損害、蛋白尿、水腫。隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭，這是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-2]。因此，延緩早中期DN患者的疾病進(jìn)展對改善患者預(yù)后具有積極的意義。目前，臨床上主要采取控制血糖、限制蛋白飲食、抗氧化應(yīng)激、控制血壓、糾正脂代謝紊亂等措施治療DN[3]。阿托伐他汀為他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，治療DN有一定的療效，但效果欠佳[4]。DN屬中醫(yī)“消渴”并發(fā)“尿濁”“水腫” “腎消”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為DN 的基本病機(jī)是脾腎虧虛、瘀血阻滯，治療應(yīng)以活血補(bǔ)腎健脾為主[5]。腎衰寧膠囊具有益氣健脾、活血化瘀等功效[6]。為此，本研究探討腎衰寧膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療DN的療效，以期為臨床治療DN提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月至2020年10月我院收治的80例DN患者作為研究對象。DN診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；同時至少連續(xù)兩次出現(xiàn)尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)達(dá) 20～200 μg/min或尿白蛋白水平達(dá)30～300 mg/24 h。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)者。(2)年齡在30～70歲的患者。(3)腎損傷程度分期為Ⅰ～Ⅲ期，Ⅰ期指腎小球高濾過與腎小球肥大期，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)代償性增加，腎臟體積代償性增大，腎血流量增加；Ⅱ期指UAER正常但會出現(xiàn)間歇性升高，GFR仍維持在較高水平，出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚和系膜基質(zhì)增加；Ⅲ期指UAER持續(xù)在20～200 μg/min或尿白蛋白水平達(dá)30～300 mg/24 h，此期系膜基質(zhì)增加明顯，GBM增厚，GFR開始下降至正常，可出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變或小動脈玻璃樣變。(4)能夠進(jìn)行正常的交流和溝通，對本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非糖尿病引起的腎損害或UAER升高者；(2)有中毒、感染、傳染病及精神病者；(3)合并心肝肺等臟器功能障礙者；(4)對本研究用藥存在禁忌證及不遵從醫(yī)囑用藥者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各40例。其中對照組男性16例、女性24例，年齡30～70(43.68±4.27)歲；糖尿病病程2～8(4.58±0.93)年；DN病程8個月至4年[(2.85±0.64)年]；體質(zhì)量指數(shù)23～33(28.59±0.86)kg/m2。研究組男性18例、女性22例，年齡32～69(43.29±5.91)歲；糖尿病病程2～10(4.61±1.03)年；DN病程1～5(2.91±0.72)年；體質(zhì)量指數(shù)25～34(29.26±1.02)kg/m2。兩組患者一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對兩組患者進(jìn)行DN相關(guān)知識的健康教育；告知患者合理運(yùn)動，戒除飲酒、吸煙等不良嗜好；低鹽、低蛋白飲食；合理口服降糖藥或配合胰島素注射控制血糖，使餐后2 h血糖水平<11.0 mmol/L，空腹血糖水平<7.8 mmol/L。在此基礎(chǔ)上，對照組給予阿托伐他汀片[北京漢典制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213108，規(guī)格：10 mg(以阿托伐他汀計(jì))]口服，初始劑量為10 mg/次，1次/d，4周后調(diào)整劑量至20 mg/次，1次/d，治療3個月。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予腎衰寧膠囊(云南雷允上理想藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z53021547，規(guī)格：0.35 g/粒)口服，4粒/次，3次/d，治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判定：顯效為臨床癥狀全部緩解，UAER降至正?；蛳陆?50%；空腹血糖、餐后2 h血糖水平恢復(fù)正?；蛳陆?/3，腎功能指標(biāo)正常，24 h尿蛋白定量下降>50%。有效為臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，腎功能指標(biāo)正常，空腹血糖水平、餐后2 h血糖水平、24 h尿蛋白定量水平、UAER水平有所下降，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效為臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化[8]?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血生化指標(biāo)檢測：治療前、治療3個月后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 600 r/min離心12 min，取上清液待檢。采用全自動生化分析儀(深圳邁瑞公司生產(chǎn)，MINDRAY-BS4-20型)檢測患者尿素氮、血肌酐、總膽固醇、LDL-C、三酰甘油、HDL-C水平。采用ELISA檢測血清白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。試劑盒均購自武漢亞科因生物技術(shù)有限公司(批號：KTE6019-1、KTE6018-2、KTE6014-1、KTE6011-1)，嚴(yán)格遵守試劑盒說明書進(jìn)行操作。采用德國寶靈曼公司生產(chǎn)的血糖儀檢測空腹血糖、餐后2 h血糖水平。

1.3.3 UAER水平的檢測：治療前、治療3個月后收集兩組患者24 h尿液，采用免疫散射濁度法檢測UAER水平。試劑盒購自武漢伊萊特生物科技股份有限公司(批號：E-EL-H1254c)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的療效比較 研究組顯效14例、有效23例、無效3例，對照組顯效10例、有效19例、無效11例，研究組、對照組的總有效率分別為92.5%(37/40)、72.5%(29/40)，前者高于后者(χ2=5.547，P=0.019)。

2.2 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清尿素氮、肌酐和UAER水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清尿素氮、肌酐和UAER水平均較治療前降低，且研究組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、餐后2 h血糖水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者HDL-C水平較治療前升高，總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、空腹血糖、餐后2 h血糖水平較治療前降低，且研究組HDL-C水平高于對照組，總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、空腹血糖、餐后2 h血糖水平低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較(x±s，mmol/L)

組別nHDL-C治療前治療后t值P值空腹血糖治療前治療后t值P值餐后2 h血糖治療前治療后t值P值對照組401.26±0.161.49±0.1736.366<0.0019.53±1.157.96±0.7224.218<0.00112.51±2.848.82±1.9323.107<0.001研究組401.24±0.231.86±0.3124.508<0.0019.56±1.396.61±1.3532.168<0.00112.47±1.327.39±1.3529.476<0.001 t值0.4516.6190.1055.5800.0813.840P值0.653<0.0010.917<0.0010.936<0.001

2.4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者血清SOD、丙二醛、IL-6、TNF-α水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清SOD水平較治療前升高，血清丙二醛、IL-6、TNF-α水平較治療前降低，且研究組血清SOD水平高于對照組，血清丙二醛、IL-6、TNF-α水平低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥指標(biāo)水平比較(x±s)

組別nIL-6(pg/mL)治療前治療后t值P值TNF-α(ng/mL)治療前治療后t值P值對照組4011.82±2.237.53±1.2826.342<0.00145.63±6.5731.65±5.4233.240<0.001研究組4011.51±2.625.53±1.5234.698<0.00144.82±5.3222.01±4.3225.947<0.001 t值0.5376.2650.6068.797P值0.538<0.0010.456<0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.742，P=0.390)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討 論

DN發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及炎性反應(yīng)、高血糖、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常等多種因素[9]。在長期的高血糖狀態(tài)下，機(jī)體氧化與抗氧化平衡被破壞，使腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧，并通過炎癥反應(yīng)等途徑損傷腎小球基底膜的足細(xì)胞，引起蛋白尿，進(jìn)而導(dǎo)致DN的發(fā)生[10-12]。血脂異?？墒鼓I內(nèi)縮血管活性物質(zhì)增加、腎小球的單核-巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)、血液黏稠度增大，造成腎小球硬化，最終導(dǎo)致腎功能受損[11]。此外，近來也有研究證實(shí)高血糖能直接刺激炎癥反應(yīng)，直接加速腎臟損傷進(jìn)程[13]。

阿托伐他汀是治療DN的常用藥物，不僅可有效調(diào)節(jié)血脂代謝，還可抑制系膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。同時，阿托伐他汀還可通過抑制血管收縮因子活性來調(diào)節(jié)腎臟血流。此外，阿托伐他汀還具有良好的抗炎作用，可以抑制炎癥反應(yīng)，緩解病情進(jìn)展[14]。中醫(yī)認(rèn)為DN主要涉及肺、脾、腎三臟，尤其是脾、腎，其中腎虛血瘀證患者的比例相對較高，治則應(yīng)以健脾益腎、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主[15]。腎衰寧膠囊主要由黃連、陳皮、丹參、大黃、太子參、半夏(制)、茯苓、紅花、牛膝、甘草組成，具有活血化瘀、益氣健脾、通腑降濁的功效。該方以大黃、太子參為君藥，通腑降濁、益氣健脾；茯苓、丹參、紅花、牛膝為臣藥，通絡(luò)活血。方中攻補(bǔ)兼施，大黃泄?jié)岫荆訁怅庪p補(bǔ)，茯苓利濕泄?jié)?，丹參、紅花、牛膝活血化瘀，綜觀全方，主次分明，暢達(dá)肝氣的同時，又防氣血壅滯經(jīng)脈，且整方活血于行氣之中，與DN的病機(jī)相吻合[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組的總有效率高于對照組(P<0.05)，表明相較于單用西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合治療可獲得更好的療效。

尿素氮、肌酐、UAER可用于監(jiān)測DN患者的病情進(jìn)展情況[17]。IL-6是常見的促炎因子，其水平異常增高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生蛋白尿，加速DN的進(jìn)展[18]。TNF-α可促進(jìn)多種炎性因子聚集到血管損傷部位，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷[19]。SOD 是機(jī)體重要的氧自由基代謝劑，DN早期患者的血清SOD活性不足可導(dǎo)致腎小球基底膜損傷風(fēng)險增加[20]。丙二醛是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，可加劇細(xì)胞膜的損傷[21]。以往的研究表明，大多數(shù)DN患者伴有脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為總膽固醇、LDL-C、三酰甘油水平的升高和HDL-C水平的下降[22]。本研究結(jié)果顯示，相較于單用阿托伐他汀治療，腎衰寧膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療可更好地改善患者腎功能、糖脂代謝情況，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。原因可能是腎衰寧膠囊中的丹參、大黃提取物均具有減輕微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)的作用，丹參還可促進(jìn)纖溶、降低血黏度和血脂等；方中的茯苓能激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而對損傷的腎小球基底膜有一定的修復(fù)作用[23]。本研究結(jié)果還顯示，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示加用腎衰寧膠囊并未增加治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，相較于單純的阿托伐他汀治療，腎衰寧膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療可更好地改善DN患者的腎功能、糖脂代謝，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，但本研究為單中心研究，且病例數(shù)較少，未隨訪遠(yuǎn)期預(yù)后，需進(jìn)一步研究以驗(yàn)證研究結(jié)果。