田文得，張 杰，王心意，鞠建慶，徐 浩

瘀毒屬于中醫(yī)學(xué)“內(nèi)毒”范疇，由“瘀”和“毒”兩個(gè)基本要素組成。古代文獻(xiàn)中多對(duì)“瘀”和“毒”分別論述，但對(duì)“瘀毒”的論述較少。“瘀毒”最早是以病因的概念出現(xiàn)在東晉張湛撰寫(xiě)的《養(yǎng)生要集》及日本丹波康賴的《醫(yī)心方》中。此后，在《顧松醫(yī)鏡》《痧脹玉衡》《外科心法要訣》《驗(yàn)方新編》《本經(jīng)逢源》等中提及，現(xiàn)代醫(yī)家也在不斷對(duì)其理論進(jìn)行探索。目前，“瘀毒”已成為中醫(yī)疾病病因病機(jī)理論的發(fā)展和創(chuàng)新，成為中西醫(yī)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于心臟疾病、腫瘤、腎臟疾病等學(xué)科領(lǐng)域[1-2]。由于文獻(xiàn)繁多，缺乏系統(tǒng)的梳理，研究者對(duì)“瘀毒”研究整體認(rèn)識(shí)不足，本研究對(duì)“瘀毒”相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、Web of Science、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限2001年1月1日—2021年11月15日。中文文獻(xiàn)以“瘀毒”為主題詞進(jìn)行檢索，排除會(huì)議論文、碩博論文、專利文獻(xiàn)等，獲得文獻(xiàn)6 032篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得1 891篇。英文文獻(xiàn)以“stasis toxin”為主題詞進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)類(lèi)型限定為“article”and“review”，語(yǔ)言限定為“English”，獲得文獻(xiàn)5篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得3篇。將納入文獻(xiàn)以refworks格式導(dǎo)出，以txt格式命名，文獻(xiàn)信息包含了標(biāo)題、作者、關(guān)鍵詞、發(fā)表時(shí)間等。

1.2 數(shù)據(jù)分析 采用Co-Occurrence 9.9(COOC 9.9)軟件[3]和VOSviewer 1.6.11軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。①采用COOC 9.9軟件進(jìn)行多數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)合并及去重，并進(jìn)行人工復(fù)篩。由于納入的英文文獻(xiàn)數(shù)量較少，故未進(jìn)行軟件分析。②對(duì)同義詞進(jìn)行合并，以提高分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。例如“消渴腎病”統(tǒng)一為“糖尿病腎病”，“發(fā)病機(jī)理”統(tǒng)一為“發(fā)病機(jī)制”，“病因病機(jī)”“病因與病機(jī)”統(tǒng)一為“中醫(yī)病因病機(jī)”，“證候”統(tǒng)一為“中醫(yī)證候”，“證型”統(tǒng)一為“中醫(yī)證型”等。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 納入的1 891篇中文文獻(xiàn)，發(fā)表年度趨勢(shì)見(jiàn)圖1。如圖所示，以“瘀/毒”為主題的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量整體呈上升趨勢(shì)。2001年—2003年發(fā)文量較少，不足30篇；2005年進(jìn)入平臺(tái)期，與2006年發(fā)文數(shù)量均為34篇；2008年—2018年發(fā)文量呈折線式增長(zhǎng)，并于2013年突破100篇；2018年—2019年是增長(zhǎng)速度最快的一年，由135篇上升至202篇，達(dá)到近20年發(fā)文量的高峰。2020年和2021年發(fā)文較2019年稍有下降，但仍可預(yù)測(cè)未來(lái)發(fā)文量將會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)。

圖1 2001年—2021年發(fā)文量年度趨勢(shì)圖

圖2 前20位作者發(fā)文量玫瑰圖

圖3 作者合作共現(xiàn)圖譜

表1 排名前10位的機(jī)構(gòu)發(fā)文量 單位：篇

2.3 期刊可視化分析 瘀毒相關(guān)文獻(xiàn)共發(fā)表在223本期刊上，其中，發(fā)文量最多的為遼寧中醫(yī)雜志(72篇)，其次為中醫(yī)雜志(71篇)、中華中醫(yī)藥雜志(64篇)。發(fā)文量>10篇的期刊有53本，發(fā)文量2～10篇的期刊有75本，發(fā)文量為1篇的期刊有97本；所屬類(lèi)別以醫(yī)藥衛(wèi)生為主，大多為中醫(yī)藥類(lèi)、核心期刊。詳見(jiàn)表2。

表2 排名前10位期刊發(fā)文情況 單位：篇

2.4 關(guān)鍵詞可視化分析 關(guān)鍵詞是表達(dá)文獻(xiàn)主題概念的詞匯，一段時(shí)期內(nèi)某一領(lǐng)域研究成果的關(guān)鍵詞集合，可揭示該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研究熱點(diǎn)，預(yù)測(cè)學(xué)術(shù)研究的發(fā)展脈絡(luò)與方向[5]。

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 合并同義詞后得到關(guān)鍵詞3 805個(gè)，出現(xiàn)頻次前20位的關(guān)鍵詞見(jiàn)表3，關(guān)鍵詞間聯(lián)系緊密，共現(xiàn)情況見(jiàn)圖4。以關(guān)鍵詞頻次排名前 5 名構(gòu)建逐年柱形圖可得，“經(jīng)驗(yàn)總結(jié)”為研究熱點(diǎn)，尤其是2014年至今，出現(xiàn)頻次持續(xù)位于最高位(見(jiàn)圖5)。20年來(lái)，冠心病的研究是瘀毒領(lǐng)域的間斷研究熱點(diǎn)，例如，在2001年、2008年、2015年、2019年和2020年為熱度較高的年份。自2006年，研究者對(duì)于瘀毒的研究，由系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性乙型肝炎轉(zhuǎn)向消化道腫瘤相關(guān)疾病，例如胃癌、大腸癌等。由主題演進(jìn)路徑圖(見(jiàn)圖6)可以得出，用藥規(guī)律、數(shù)據(jù)挖掘、中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)等開(kāi)始出現(xiàn)，意味著運(yùn)用科學(xué)技術(shù)可以更好地總結(jié)、探索瘀毒理論應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)；隨著炎癥、自噬、信號(hào)通路等研究的出現(xiàn)，證明對(duì)于瘀毒的研究已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了從宏觀中醫(yī)證候到微觀病理生理的轉(zhuǎn)變；瘀毒理論被應(yīng)用于卵巢癌、特發(fā)性肺纖維化、前列腺癌、甲狀腺癌、免疫球蛋白A(IgA)腎病、急性胰腺炎、新型冠狀病毒肺炎等疾病領(lǐng)域，且以癌癥居多。

表3 出現(xiàn)頻次前20位主要關(guān)鍵詞列表 單位：次

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

圖5 關(guān)鍵詞逐年柱形圖

圖6 瘀毒相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞主題演進(jìn)路徑圖

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析 通過(guò)關(guān)鍵詞社區(qū)聚類(lèi)分析，共得到6個(gè)聚類(lèi)、202個(gè)點(diǎn)、1 537條邊，平均度值為15.22，平均聚類(lèi)系數(shù)為0.47，其中，最大模塊為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，包含61個(gè)關(guān)鍵詞，其次為病因病機(jī)、冠心病、病理因素等。詳見(jiàn)表4。

表4 前10位瘀毒相關(guān)文獻(xiàn)社區(qū)聚類(lèi)

3 討 論

本研究采用COOC 9.9軟件及VOSviewer軟件對(duì)1 891篇文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，通過(guò)知識(shí)圖譜清晰地展示了2001年—2021年“瘀毒”主題下文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間分布、主要作者合作網(wǎng)絡(luò)及高頻關(guān)鍵詞。

從年發(fā)文量的統(tǒng)計(jì)可得出，瘀毒理論越來(lái)越被研究者重視，發(fā)文量穩(wěn)步增長(zhǎng)。作者共現(xiàn)圖譜顯示，瘀毒的研究以團(tuán)隊(duì)獨(dú)立研究為主，缺少交流與合作，建議研究團(tuán)隊(duì)間增加學(xué)術(shù)交流，多學(xué)科領(lǐng)域交叉，使得瘀毒理論系統(tǒng)化，促進(jìn)瘀毒理論的進(jìn)一步完善與發(fā)展。

通過(guò)關(guān)鍵詞分析及文獻(xiàn)回顧得出，臨床中對(duì)于瘀毒理論的研究以冠心病、肝臟疾病、胃癌、大腸癌、糖尿病腎病等疾病的證候及治療經(jīng)驗(yàn)為熱點(diǎn)。陳可冀院士團(tuán)隊(duì)建立了心血管血栓性疾病“瘀毒”的病因?qū)W說(shuō)，提出“瘀毒致變”是引發(fā)急性心血管事件的關(guān)鍵病機(jī)，對(duì)其病因病機(jī)、演變規(guī)律、發(fā)病特點(diǎn)、臨床表征、治法方藥及配伍特點(diǎn)、干預(yù)時(shí)機(jī)都做了闡釋。基于這一理論，可以對(duì)冠心病穩(wěn)定期“瘀毒內(nèi)蘊(yùn)”的高危病人提早施以活血解毒法，降低急性心血管事件的發(fā)生率，提高中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合防治心血管血栓性疾病的臨床療效[6]。一項(xiàng)納入30例穩(wěn)定期冠心病病人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7]研究發(fā)現(xiàn)，活血解毒中藥組與單純活血中藥組比較，可明顯降低血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清總膽固醇(TC)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平和血清載脂蛋白B/載脂蛋白A(ApoB/ApoA)比值及動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AI)，并升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平(P<0.05或P<0.01)，表明在瘀血的病理基礎(chǔ)上，毒也是不容忽視的。由陳可冀院士治療心肌梗死的經(jīng)驗(yàn)方——愈梗通瘀湯化裁而來(lái)的清心解瘀方是針對(duì)冠心病“瘀毒”病機(jī)的代表方，由黃芪、丹參、川芎、藿香、黃連組成。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實(shí)，活血解毒是清心解瘀方起效的核心，該方通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)脂代謝等環(huán)節(jié)發(fā)揮治療冠心病的作用，亦可降低心血管死亡事件及腦卒中的發(fā)生率[8-9]。

研究認(rèn)為，在慢性肝炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，濕熱與瘀毒互結(jié)的復(fù)合病機(jī)是慢性肝炎過(guò)程的基本病機(jī)，并提出濕熱瘀毒證概念，創(chuàng)立清化瘀毒法[10]。一項(xiàng)對(duì)周仲瑛教授經(jīng)治的753例慢性肝炎病人病案進(jìn)行的數(shù)據(jù)挖掘分析證實(shí)，濕熱瘀毒郁結(jié)為主要證候[11]。

瘀毒理論在癌癥領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛，鄭偉達(dá)教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為“瘀”加“毒”是癌癥的主要病因，由此提出“癌癥瘀毒論”，以該理論為指導(dǎo)，辨證施治治療癌癥[12]，創(chuàng)制具有化瘀解毒、抑瘤祛邪功效的慈丹膠囊，廣泛用于臨床。藥理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，慈丹膠囊能明顯抑制腫瘤新生血管的形成，糾正機(jī)體高凝狀態(tài)，疏通微血管，減少癌栓形成，阻止癌細(xì)胞的著床，以達(dá)到防止癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用[13]。張光霽教授團(tuán)隊(duì)提出“瘀毒互結(jié)”為癌癥的共性病機(jī)，倡導(dǎo)構(gòu)建“瘀毒同治”的癌癥治療理念[14]。除此之外，一項(xiàng)針對(duì)大腸癌證型分布的文獻(xiàn)研究表明，“瘀毒內(nèi)阻證”出現(xiàn)頻次位居第二[15]。賈小強(qiáng)教授、于永鐸教授也認(rèn)為瘀毒伴隨大腸癌發(fā)生、發(fā)展始終[16-17]。另外，一項(xiàng)胃癌中醫(yī)證型的研究顯示，“瘀毒內(nèi)結(jié)證”出現(xiàn)頻次最多[18]。全國(guó)名中醫(yī)王行寬亦提出“胃癌之成，瘀毒必見(jiàn)”的觀點(diǎn)[19]。

糖尿病腎病是由于糖尿病日久，耗傷氣陰，加之瘀血、痰濁、膏脂等病理產(chǎn)物膠結(jié)難化，日久成毒，血行不暢，瘀毒互結(jié)，阻于腎絡(luò)而致[20]。南征教授提出“毒損腎絡(luò)”理論，創(chuàng)制“益腎通絡(luò)解毒”系列方治療消渴腎病[21]。其中，解毒通絡(luò)益腎濃縮丸可抑制實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠早期蛋白尿的發(fā)生，降低血清肌酐、尿素氮水平，糾正糖、脂代謝紊亂，通過(guò)提高血清胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的濃度及腎組織中 GLP-1受體的表達(dá)，激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶(PKA)通路，下調(diào)8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)，抑制氧化應(yīng)激，以發(fā)揮其保護(hù)腎臟的功能[22]。解毒通絡(luò)保腎膠囊的保腎功能可能與其升高2型糖尿病大鼠血清脂聯(lián)素水平、上調(diào)腎組織脂聯(lián)素水平、下調(diào)腎組織單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)水平(P<0.01)有關(guān)[23]。以上研究均證實(shí)，針對(duì)瘀毒病機(jī)的治療在消渴腎病中的有效性。

本研究借助COOC 9.9及VOSviewer軟件，以知識(shí)圖譜的形式對(duì)近20年來(lái)“瘀毒”的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)梳理與分析。目前，有關(guān)“瘀毒”的研究正處于快速發(fā)展時(shí)期，今后會(huì)有更多的研究者為“瘀毒”理論的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。本研究可為臨床醫(yī)生及研究者呈現(xiàn)“瘀毒”相關(guān)信息，并在一定程度上擴(kuò)寬研究思路，以期獲得更多“瘀毒”理論的研究成果。