劉瑞君 田超 姚艷艷

(濟(jì)南市第三人民醫(yī)院神經(jīng)介入科，濟(jì)南，250100)

全球每年新增約1 700萬(wàn)腦卒中患者，腦血管疾病在全球死因統(tǒng)計(jì)中居第2位，在我國(guó)近年已上升至首位死因[1]。急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS，急性腦梗死)是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，約占到腦卒中疾病的80%以上。在急性腦梗死病因的探討中發(fā)現(xiàn)凝血功能異常和炎癥應(yīng)激是引發(fā)腦細(xì)胞死亡極其重要的原因，其中血小板聚集是主要原因之一，易導(dǎo)致血栓形成[2-3]。機(jī)體腦部供血異常繼而出現(xiàn)缺血、缺氧，腦組織發(fā)生壞死、軟化[4]。目前，該病的治療方法多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板聚集治療(雙抗)，其中阿司匹林通過(guò)抑制前列腺素環(huán)氧化酶生成，減少血栓烷A2合成，從而起到抗血小板聚集作用；氯吡格雷也是一種血小板抑制類(lèi)藥物，可以選擇性阻斷血小板受體和ADP之間的結(jié)合，抑制非ADP引起的血小板聚集[5]。這2種藥物雖能有效降低腦梗死患者血小板聚集，改善預(yù)后，但僅用抗血小板聚集藥物治療，作用機(jī)制單一，臨床療效難以達(dá)到預(yù)期，在抗血小板治療同時(shí)糾正患者凝血功能障礙亦十分重要。本文初步探討了小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗治療急性腦梗死的臨床療效及對(duì)患者睡眠質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濟(jì)南市第三人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者100例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組中男27例，女23例，年齡37～75歲，平均年齡(52.7±7.5)歲，病程8～21 h，平均病程(12.6±1.5)h；觀察組中男26例，女24例，年齡36～77歲，平均年齡(52.9±7.6)歲，病程7～20 h，平均病程(12.4±1.6)h。一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》有關(guān)急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[6]；2)AIS首次發(fā)病的患者；3)意識(shí)清楚，能正常交流的患者；4)配合治療，臨床資料完整的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并其他嚴(yán)重疾病者；2)合并血管畸形、血液病的患者；3)有精神疾病史的患者；4)合并消化道潰瘍的患者；5)各種原因中途退出的患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組采用阿司匹林+氯吡格雷(Aspririn and Clopidogrel，AC)治療，即阿司匹林(廣東九明制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021139)100 mg/次聯(lián)合氯吡格雷(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193160)75 mg/次，口服給藥，1次/d，直至出院。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用阿加曲班(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193263)治療，即阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷(Argatroban,Aspririn and Clopidogrel，AAC)治療，阿司匹林和氯吡格雷的治療方法與對(duì)照組相同，阿加曲班用法為：入院后7 d內(nèi)每天給予阿加曲班注射液10 mg/次，2次/d，早晚各1次。用生理鹽水100 mL稀釋藥物后持續(xù)泵入，每次泵入時(shí)間維持3 h。

1.5 觀察指標(biāo) 1)觀察2組患者的臨床療效：治療前、治療后7 d、出院時(shí)分別參照NIHSS評(píng)分[7]和1995年中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)制定的《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)價(jià)臨床療效，1)基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%；2)顯著改善：NIHSS評(píng)分減少46%～90%；3)改善：NIHSS評(píng)分減少18%～85%；4)無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少≤17%；5)惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%；6)死亡。臨床有效率=基本痊愈率+顯著改善率+改善率。2)觀察2組患者治療前后神經(jīng)功能：采用改良Rankin(Modified Rankin Scale，mRS)[7]評(píng)分以評(píng)估患者的神經(jīng)功能。通過(guò)問(wèn)診、復(fù)診、電話(huà)隨訪(fǎng)等形式對(duì)受試者治療前后的mRS進(jìn)行個(gè)評(píng)估，評(píng)分時(shí)間均定為病程第90天。該量表評(píng)分0～5分，其中0分：患者完全無(wú)癥狀。1分：可獨(dú)立完成日?；顒?dòng)，無(wú)明顯障礙，無(wú)殘疾。2分：可獨(dú)立完成日?；顒?dòng)，輕度殘疾。3分：可獨(dú)立行走，但需協(xié)助完成日?；顒?dòng)，中度殘疾。4分：無(wú)法獨(dú)自行走，大部分日常生活需幫助，重度殘疾。5分：重度殘疾、臥床不起、無(wú)法自理或死亡。mRS≤2分為患者神經(jīng)功能良好，3≤mRS≤5分為神經(jīng)功能預(yù)后不良。3)觀察2組患者凝血功能：應(yīng)用全自動(dòng)凝血分析儀(普施康醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：MC550)檢測(cè)2組患者治療前后活化部分纖維蛋白原(FIB)、凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)水平。4)觀察2組患者睡眠質(zhì)量：治療前后采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(PSG)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)價(jià)2組患者睡眠質(zhì)量，PSG包括睡眠潛伏期、REM(快速動(dòng)眼期)睡眠潛伏期、REM睡眠期比例以及總睡眠時(shí)間；PSQI共包含7個(gè)項(xiàng)目，總分21分，得分越低表示睡眠質(zhì)量越好[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療7 d后臨床有效率比較 治療后，觀察組總有效率為94.0%，對(duì)照組為80.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床有效率比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后NIHSS及mRS評(píng)分比較 治療前，2組患者NIHSS及mRS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，2組患者NIHSS及mRS評(píng)分均低于治療前，且觀察組患者NIHSS及mRS評(píng)分均低于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS及mRS評(píng)分比較分)

2.3 2組患者治療前后凝血相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組患者FIB、APTT及PT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，2組患者FIB、PT水平均低于治療前，APTT顯著高于治療前，且觀察組患者上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后凝血相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 2組患者治療前后睡眠質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時(shí)間，及PSQI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，2組患者患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時(shí)間和PSQI評(píng)分均較治療前顯著改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后睡眠質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

目前，我國(guó)人口中腦血管疾病的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)癌癥、心臟病等，成為威脅人類(lèi)健康的主要影響因素[9]。AIS是一種常見(jiàn)的腦血液循環(huán)障礙性疾病，患者動(dòng)脈血管突發(fā)阻塞導(dǎo)致大腦血流灌注減少，腦細(xì)胞供氧不足，繼而導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。AIS的發(fā)病與其他慢性疾病密不可分，常常累及生命中樞，大多數(shù)AIS治療后會(huì)遺留或輕或重的不可逆性后遺癥，包括神經(jīng)功能損傷、睡眠障礙等，患者日常生活受到嚴(yán)重影響[10]。臨床普遍認(rèn)為引起或加重AIS疾病進(jìn)展的因素包括突發(fā)凝血形成高凝狀態(tài)、血小板聚集、血流功能異常、纖溶功能失衡和血管內(nèi)皮損傷，其中凝血因素最重要[11]?？寡“寰奂悄壳芭R床治療AIS的主要手段，此外還包括恢復(fù)血流、溶栓和降血脂等，關(guān)鍵點(diǎn)是改善血液流變學(xué)，挽救腦缺血半暗帶區(qū)，最大限度降低腦細(xì)胞損傷，恢復(fù)神經(jīng)功能。

目前，針對(duì)AIS早期抗凝治療的多個(gè)薈萃分析顯示，多數(shù)抗凝藥物，如低分子肝素、普通肝素、類(lèi)肝素、口服抗凝藥物等可在一定程度上降低卒中復(fù)發(fā)率及深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。阿加曲班主要是通過(guò)抑制凝血酶活性，促進(jìn)活化蛋白C與血小板聚集達(dá)到抗凝效果，其作為一種新型抗凝藥，具有分子量小、起效快、半衰期短、安全性高、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)[13]。在既往的研究中，阿加曲班聯(lián)合單抗(阿司匹林或氯吡格雷)，無(wú)論是前循環(huán)、后循環(huán)AIS，都證實(shí)了阿加曲班聯(lián)合其中任一抗血小板藥物與雙抗治療(阿司匹林+氯吡格雷)相比，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及日常生活活動(dòng)能力得到明顯改善，并能阻止進(jìn)展性卒中發(fā)生，但改善效果較無(wú)法達(dá)到預(yù)期，原因可能是由于患者存在個(gè)體差異，與其不良反應(yīng)、治療依從性、并發(fā)癥等有關(guān)[14-15]。韓瓊佩等[16]發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷可顯著降低AIS患者血液流變學(xué)指標(biāo)并改善其神經(jīng)功能。AIS患者經(jīng)雙重抗血小板治療是相對(duì)安全的，然而小劑量阿加曲班聯(lián)合雙重抗血小板在急性腦梗死患者治療中的療效及對(duì)睡眠質(zhì)量的影響尚未明確。

本研究顯示，治療后，觀察組患者FIB、APTT和PT水平顯著改善，且顯著優(yōu)于對(duì)照組，觀察組患者NIHSS與mRS評(píng)分較對(duì)照組患者更低。說(shuō)明常規(guī)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷輔助小劑量阿加曲班治療AIS，能夠更有效地提高患者腦血流動(dòng)力學(xué)與凝血/纖溶系統(tǒng)能力以及血管的再通率，改善微循環(huán)血流量，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。治療7 d后觀察組總有效率為94.0%，顯著高于觀察組的80.0%，說(shuō)明小劑量阿加曲班可以提升機(jī)體日常生活自理能力和臨床療效。睡眠質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)顯示，觀察組患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時(shí)間和PSQI評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明小劑量阿加曲班可以顯著改善患者的睡眠質(zhì)量，有利于疾病的恢復(fù)，這也與其降低患者神經(jīng)功能的損傷密不可分。

綜上所述，小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗能夠更有效抑制患者血栓的形成，不僅可改善血液高凝狀態(tài)，緩解神經(jīng)功能損傷，提高睡眠質(zhì)量，還有利于疾病的控制與預(yù)后，療效確切，具有臨床推廣意義。