國家傳染病醫(yī)學中心

瘧疾（Malaria）是瘧原蟲感染所致的地方性傳染病，主要流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)， 典型的臨床表現(xiàn)為周期性的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、大汗等癥狀，可伴脾腫大和貧血等體征。 惡性瘧疾發(fā)熱不規(guī)則，病死率較高，間日瘧和卵形瘧常有復發(fā)。2021年6月30日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布中國通過消除瘧疾認證，成為WHO 西太平洋區(qū)域30多年來第一個獲得無瘧疾認證的國家[1]。 然而，中國消除瘧疾并不意味著沒有瘧疾，隨著國際交流合作的日益頻繁，國際旅行入境人員的增加，我國面臨的輸入性瘧疾威脅將長期存在[2-4]。 輸入性瘧疾的防治已經(jīng)成為我國保持消除瘧疾狀態(tài)的工作重點，而提高臨床醫(yī)師的診治能力， 對于輸入性瘧疾的及時發(fā)現(xiàn)和有效防治至關重要[5-7]。

目前，WHO 的瘧疾治療指南是全世界瘧疾治療的共同規(guī)范[8]，具有一定的普適性，但不一定符合各國實際情況。 歐美一些非瘧疾流行國家已經(jīng)根據(jù)本國的具體情況發(fā)布了本國的瘧疾診治指南[9-10]。 我國現(xiàn)有的《瘧疾的診斷》[11]和《抗瘧藥使用規(guī)范》[12]在控制和消除瘧疾進程中發(fā)揮了重要作用，但消除瘧疾后臨床醫(yī)師面對的是由全球不同流行區(qū)輸入的瘧疾病例，不僅輸入的蟲種與我國本土曾經(jīng)流行的瘧原蟲不盡相同，而且其臨床癥狀和治療需求與我國本土瘧疾病例也有較大差異。 因此，臨床醫(yī)師迫切需要有適合我國的指南。 為此，國家傳染病醫(yī)學中心（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院、上海復旦大學附屬華山醫(yī)院、 首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院）、 國家衛(wèi)生健康委員會重癥瘧疾救治專家組、WHO 消除瘧疾研究與培訓合作中心和中華醫(yī)學會感染病學分會、熱帶病與寄生蟲病學分會、傳染病診治國家重點實驗室、《中華臨床感染病雜志》等組織相關專家制訂《瘧疾診療指南》，以供臨床醫(yī)師參考執(zhí)行。

一、病原學

人體瘧原蟲分為間日瘧原蟲（Plasmodium vivax）、惡性瘧原 蟲 （Plasmodium falciparum）、 三日 瘧 原 蟲 （Plasmodium malariae）、卵形瘧原蟲（Plasmodium ovale），以及人猴共患的諾氏瘧原蟲（P.knowlesi）（諾氏瘧原蟲主要經(jīng)猴-蚊-人傳播）。幾種瘧原蟲的生活史基本相同，其完整的生活史需要在人體內和蚊體內兩個階段發(fā)育才能完成。

1.瘧原蟲在人體內的發(fā)育

瘧原蟲在人體內的發(fā)育分為在肝細胞內的紅外期和紅細胞內的紅內期兩個階段。

（1）紅外期 具有傳染性的雌性按蚊叮咬人體時，子孢子隨按蚊的唾液進入人體血液。 子孢子隨血流侵入肝細胞，在肝細胞內進行裂體增殖發(fā)育，最終發(fā)育成裂殖子。 裂殖子增殖時間不等，惡性瘧原蟲為5～6 d，間日瘧原蟲8 d，卵形瘧原蟲9 d，三日瘧原蟲11～12 d。裂殖體成熟后，從受染肝細胞內釋放出裂殖子進入血液，并侵入紅細胞。

間日瘧與卵形瘧原蟲的子孢子進入肝細胞后，除部分速發(fā)型子孢子按上述裂體增殖過程發(fā)育成裂殖子并進入血液，另有部分子孢子則進入休眠狀態(tài)，被稱為休眠子或遲發(fā)型子孢子，經(jīng)一段時間（1 個月～1年）后被激活并繼續(xù)發(fā)育為成熟裂殖體。 間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲的休眠子或遲發(fā)型子孢子與間日瘧和卵形瘧的復發(fā)有關。 惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無休眠子或遲發(fā)型子孢子，因此惡性瘧和三日瘧不會復發(fā)。

（2）紅內期 侵入紅細胞的瘧原蟲裂殖子繼續(xù)進行紅內期裂體增殖，含成熟裂殖子的紅細胞崩解，引起臨床發(fā)作。 所釋放出的裂殖子則繼續(xù)侵入其他紅細胞并重復紅內期增殖過程，使臨床癥狀呈現(xiàn)周期性發(fā)作。 經(jīng)過3～6 代的裂體增殖后，部分瘧原蟲轉而發(fā)育為配子體，具有傳染性。

2.瘧原蟲在蚊體內的發(fā)育

當患者及無癥狀帶蟲者被雌性按蚊叮咬吸血時，配子體隨之進入蚊胃內進行配子發(fā)育。 雌雄配子結合形成合子，合子逐漸發(fā)育為動合子，動合子穿過胃壁形成卵囊。 卵囊成熟破裂后，子孢子進入按蚊涎腺，待其叮咬人體吸血時，子孢子即被輸入被叮咬者的體內，開始下一輪的感染。

二、流行病學

1.傳染源

瘧疾患者及無癥狀帶蟲者是傳染源。 惡性瘧原蟲在人體存活一般不超過1年， 間日瘧原蟲可在人體存活約2年，三日瘧原蟲則可在人體存活超過10年。

2.傳播途徑

以經(jīng)按蚊叮咬傳播為主，少數(shù)可經(jīng)輸血傳播，偶有患病孕婦經(jīng)胎盤感染胎兒。諾氏瘧原蟲可通過猴-蚊-人傳播。盡管實驗室發(fā)現(xiàn)諾氏瘧原蟲存在人-蚊-人傳播的可能， 但目前尚缺乏持續(xù)人-蚊-人傳播的流行病學證據(jù)。

3.易感人群

除了某些具有遺傳特質的人群，不同種族、性別、年齡和職業(yè)人群對瘧原蟲普遍易感。

4.地域分布

瘧疾分布于全球北緯60°和南緯45°之間的廣泛地域。據(jù)WHO 報道，2020年全球有超過 2 億瘧疾病例，60多萬例死亡，其中非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)瘧疾流行最為嚴重，每年瘧疾發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均占全球的90%以上，絕大多數(shù)是惡性瘧。 間日瘧是非洲之外的南美洲、東南亞和東地中海地區(qū)分布最廣泛的瘧疾種類， 但在東非的埃塞俄比亞等國亦有分布。 三日瘧和卵形瘧多見于非洲和東南亞地區(qū)。 諾氏瘧主要發(fā)現(xiàn)于馬來西亞、印度尼西亞。

我國已消除本土瘧疾， 但每年仍有4 000 余例境外輸入性病例，數(shù)百例重癥瘧疾，數(shù)十例因瘧疾死亡病例，輸入來源主要為非洲（撒哈拉沙漠以南國家）和東南亞國家，各種瘧疾均有輸入，以惡性瘧為主，間日瘧次之，部分患者可為混合感染[13-20]。

三、發(fā)病機制與病理生理

瘧原蟲侵入血液循環(huán)后， 除瘧原蟲本身對機體的損傷外，機體對抗瘧原蟲的免疫反應，以及產生的多種細胞因子對機體也產生損害，導致一系列臨床癥狀和體征的出現(xiàn)。

1.貧血及肝脾腫大

瘧原蟲寄生在紅細胞并大量破壞紅細胞，使患者迅速出現(xiàn)貧血。 貧血的輕重與瘧原蟲種類和原蟲密度有關。 間日瘧原蟲和卵型瘧原蟲常侵犯年幼的紅細胞，受染紅細胞一般不超過2%，故貧血較輕；三日瘧原蟲侵犯衰老紅細胞，受染紅細胞一般不超過1%，故貧血較不明顯。惡性瘧原蟲能侵犯不同年齡的紅細胞，且感染密度較高，故貧血出現(xiàn)較早且顯著。諾氏瘧原蟲在紅細胞內的裂體增殖周期為24 h，在短時間內可生成大量的裂殖子， 且裂殖子對寄生紅細胞的要求不嚴格，不同發(fā)育階段的紅細胞都可受到侵襲，與感染惡性瘧原蟲相似。 為清除瘧原蟲、代謝排泄物和紅細胞碎片，單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞增生活躍，故患者常出現(xiàn)脾腫大和脾功能亢進。

2.腦水腫

惡性瘧原蟲主要寄生在腦的毛細血管內的紅細胞中，其感染紅細胞的表面有黏性凸起，可黏附于毛細血管的內皮細胞，并通過互相凝集與吸附導致局部毛細血管阻塞及細胞缺氧，可引起嚴重的水腫及腦細胞損害，可伴發(fā)彌散性血管內凝血（DIC）。

3.溶血性尿毒綜合征（Hemolytic urinemic syndrome）

溶血性尿毒綜合征又稱黑尿熱，主要由血紅蛋白和抗原/抗體復合物等大分子物質堵塞腎小球基底膜并引起急性免疫變態(tài)反應所致，患者常出現(xiàn)醬油樣黑尿、少尿/無尿及肌酐和尿素氮等急劇升高等急性腎衰竭表現(xiàn)。

四、臨床表現(xiàn)

潛伏期依瘧原蟲株的類別而不同。 一般而言，惡性瘧7～9 d，間日瘧 11～13 d，三日瘧 18～35 d，卵形瘧 11～16 d。 但間日瘧原蟲溫帶株的潛伏期可長達數(shù)月。 若系輸血感染，各種瘧原蟲的潛伏期一般在1 周左右。

1.普通型臨床表現(xiàn)

（1）典型患者可分為三期。 初發(fā)者可有低熱、乏力、頭痛、納差等前驅癥狀[21]。 首次發(fā)作時，發(fā)熱多不規(guī)則，逐漸轉為有規(guī)律的周期性發(fā)作。

（a）發(fā)冷期驟起畏寒、劇烈寒戰(zhàn)、口唇發(fā)紺、皮膚蒼白或帶青紫，脈搏快而飽滿，可有頭痛、肌痛、乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適等。 此期持續(xù)10～15 min。 反復發(fā)作數(shù)次后，發(fā)冷期可逐漸延長，持續(xù)30～45 min。

（b）發(fā)熱期寒戰(zhàn)停止，繼而高熱，?？蛇_39～41℃。患者顏面潮紅、頭痛、口渴。嚴重者可譫妄、抽搐及昏迷。發(fā)熱期一般持續(xù) 2～6 h。

（c）出汗期高熱后突然大汗，體溫驟降，患者感覺明顯好轉，但困倦思睡。 此期歷時2～3 h。

整個典型發(fā)作歷時6～10 h，而間歇期一般無癥狀。 間日瘧和卵形瘧的發(fā)作周期為隔天一次，常見典型的隔天發(fā)作現(xiàn)象。發(fā)作多始于中午前后至晚上9 點以前，偶見于深夜。三日瘧隔兩天發(fā)作一次，且較規(guī)律。 惡性瘧發(fā)熱較不規(guī)律，發(fā)熱常達39 ℃以上，且無明顯的間歇發(fā)作現(xiàn)象。

（2）不典型患者包括熱型不典型（發(fā)冷-發(fā)熱-出汗癥狀不明顯），且發(fā)作周期不規(guī)律。 部分從非洲返回的患者以發(fā)熱加呼吸系統(tǒng)癥狀、或發(fā)熱加消化系統(tǒng)癥狀、或發(fā)熱加神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等為主要表現(xiàn)，易出現(xiàn)誤診。 妊娠期瘧疾發(fā)作可致流產、早產、死產。 胎盤屏障受損或分娩過程中母體血污染胎兒傷口可表現(xiàn)先天性瘧疾，嬰兒出生后不久即可有瘧疾發(fā)作。年齡越小的兒童癥狀越不典型，另外可出現(xiàn)發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良、貧血、巨脾等表現(xiàn)。

2.重癥瘧疾臨床表現(xiàn)

多見于無免疫力人群感染瘧疾，雖然4 種瘧原蟲均可引起重癥瘧疾，但多數(shù)由惡性瘧原蟲所致。 以腦型瘧疾較多見。

WHO 把瘧原蟲檢測陽性，且出現(xiàn)下列之一臨床表現(xiàn)者，判定為重癥瘧疾[22]：

（1）意識受損: 成人格拉斯哥昏迷評分<11，兒童布蘭太爾昏迷評分<3；

（2）虛脫:全身無力，無法坐、站或行走；

（3）多次抽搐: 24 h 內發(fā)作兩次以上；

（4）酸中毒:碳酸氫根鹽<15 mmol/L 或靜脈血漿乳酸≥5 mmol/L；

（5）低血糖:血糖<2.2 mmol/L；

（6）嚴重貧血: 12歲以下兒童血紅蛋白≤50 g/L，紅細胞壓積≤15%；成人血紅蛋白＜70 g/L；紅細胞壓積＜20%；

（7）腎功能損害: 血漿或血清肌酐>265 μmol/L 或血尿素氮> 20 mmol/L；

（8）黃疸: 血漿或血清總膽紅素> 50 μmol/L；

（9）肺水腫或急性呼吸窘迫綜合征：靜息狀態(tài)下指脈氧飽和度< 92%，呼吸頻率>30 次/min；

（10）顯著出血：包括鼻衄、牙齦或靜脈穿刺部位的反復或長期出血；嘔血；

（11）休克:代償性休克定義為毛細血管重新充血≥3 s，但無低血壓。 失代償性休克定義為兒童收縮壓<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或成人<80 mmHg 伴灌注受損表現(xiàn)；

（12）高原蟲血癥:惡性瘧原蟲血癥>10%。

由于我國已消除瘧疾，人群對瘧疾免疫力極低，患者原蟲密度>5%即可導致重癥瘧疾，因此，我國對WHO 上述指標的第12 項高原蟲血癥的>10%調低為>5%[23]。 同時，對患者出現(xiàn)急性血小板下降（＜50×109/L）、血鐵蛋白顯著增高者需警惕發(fā)展至重癥可能[24-25]。

3.復發(fā)與再燃患者的臨床表現(xiàn)

（1）復發(fā) 與肝內瘧原蟲休眠子或遲發(fā)型子孢子有關。 間日瘧和卵形瘧患者如僅采用抗紅內期瘧原蟲藥物進行治療，當血液內瘧原蟲被清除后患者表現(xiàn)為臨床治愈，但肝內瘧原蟲的休眠子或遲發(fā)型子孢子經(jīng)一段時間休眠后可再次發(fā)育，進入血液并再次出現(xiàn)臨床癥狀，因此間日瘧和卵形瘧患者的臨床抗瘧治療除用抗紅內期瘧原蟲藥物外還需要加服抗肝內期瘧原蟲的藥物。 一般而言，間日瘧原蟲熱帶株復發(fā)間隔時間較短（常出現(xiàn)在臨床治愈后1～2 個月），間日瘧原蟲溫帶株復發(fā)間隔時間較長（可達1年以上）。 惡性瘧及三日瘧沒有復發(fā)。

（2）再燃 與血液內殘存的瘧原蟲有關。 患者抗紅內期瘧原蟲藥物治療不徹底，血液內殘存的瘧原蟲可重新繁殖而再次發(fā)作。再燃常出現(xiàn)在臨床治愈后1 個月內，4 種瘧原蟲均可出現(xiàn)。

五、實驗室檢查

1.血常規(guī)

血白細胞計數(shù)及中性粒細胞在急性發(fā)作時可增加，發(fā)作后則正常，多次發(fā)作后，則白細胞計數(shù)減少而單核細胞增多。有不同程度的血紅蛋白下降和血小板減少。 重癥瘧疾病例在使用自動血細胞計數(shù)法時， 出現(xiàn)外周白細胞異常升高時，需要人工鏡檢鑒別以排除儀器將感染紅細胞誤判為白細胞的可能性。

2.病原學檢查

（1）外周血涂片顯微鏡檢測 采用外周血涂制厚、薄血片，采用吉氏或瑞氏染色后，顯微鏡油鏡檢測瘧原蟲。 目前，血涂片瘧原蟲顯微鏡檢測是WHO 推薦瘧疾診斷的 “金標準”，其不僅能確定瘧疾感染和判別瘧原蟲株，還能識別瘧原蟲期和原蟲密度，協(xié)助重癥瘧疾救治。 部分缺乏外周血涂制厚、薄血片鏡檢能力的醫(yī)療機構也可采用骨髓片鏡檢的方法。

（2） 快速瘧原蟲抗原檢測 （Rapid diagnostic test，RDT）瘧原蟲抗原快速診斷試紙條具有檢測簡便、快速的特點。 不同快速診斷試紙條的敏感性和特異性有很大差異。 其中以HRP2/HRP3 為靶抗原的診斷試紙條對惡性瘧檢測敏感性和特異性較高， 但不能檢測其他瘧原蟲株； 以乳酸脫氫酶(pLDH) 為靶抗原的診斷試紙條可檢測惡性瘧原蟲或非惡性瘧原蟲，但不能區(qū)別間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲，且對低原蟲密度的檢測敏感性稍差。RDT 不能監(jiān)測抗瘧治療反應。

（3）瘧原蟲基因檢測 以PCR 檢測技術為主的核酸診斷方法，及近些年快速發(fā)展的宏基因檢測不僅能進行蟲種的鑒別，還可以用于瘧原蟲抗藥相關基因的檢測，具有特異性、敏感性高的特點[26-27]，但只有國家藥監(jiān)局批準的瘧原蟲基因檢測盒才能用于臨床瘧原蟲基因檢測。

六、診斷

1.診斷原則

根據(jù)流行病學史（在境外非洲或東南亞瘧疾流行區(qū)有夜間停留史或近2 周內輸血史）、 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果等予以診斷。

2.診斷標準

（1）無癥狀帶蟲者 瘧疾病原學檢查陽性，但無臨床表現(xiàn)者。

（2） 臨床診斷病例 有流行病學史和瘧疾臨床表現(xiàn)，但瘧疾病原學檢查陰性。

（3）確診病例 瘧疾病原學檢查陽性，有臨床表現(xiàn)（包括流行病學史）。

（4）重癥病例 確診病例，同時出現(xiàn)重癥瘧疾臨床表現(xiàn)。

非典型的瘧疾病例，臨床表現(xiàn)錯綜復雜，易與其他發(fā)熱性疾病混淆，應注意鑒別診斷。 臨床表現(xiàn)酷似瘧疾，但反復檢查血涂片均系陰性，需按規(guī)定作為瘧疾臨床診斷病例進行傳染病報告，進行RDT 檢測，并留取抗凝血樣本送當?shù)丶膊☆A防控制機構，通過鏡檢和核酸復核以確認或排除。

七、鑒別診斷

臨床診斷應與以發(fā)熱為主要癥狀的其他疾病，如急性上呼吸道感染、登革熱、乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、敗血癥、腎綜合征出血熱、發(fā)熱伴血小板減少綜合征、急性腎盂腎炎、傷寒、鉤端螺旋體病、恙蟲病、巴貝蟲病、黑熱病、急性血吸蟲病、旋毛蟲病等相鑒別，同時需要與伴有發(fā)熱、肝脾腫大等癥狀的溶血性疾病，淋巴瘤、白血病、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥等非感染性疾病相鑒別。

八、治療

瘧疾治療包括病因治療（選用速效、不良反應較少的抗瘧疾藥物，迅速殺滅瘧原蟲及預防遠期復發(fā)）、對癥治療（針對各種癥狀和并發(fā)癥）和必要的支持療法（保持酸堿平衡和重要臟器功能）[28]。

1.抗瘧疾藥物

（1）常用殺滅紅細胞內的瘧原蟲藥物（控制臨床癥狀）

（a）磷酸氯喹：4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用。 該藥口服吸收迅速而完全（2～3 h 達血漿有效濃度）， 在紅細胞內濃度比血漿內高10～20倍。 在瘧原蟲寄生紅細胞濃度比正常紅細胞高20～25 倍。 氯喹代謝緩慢， 半衰期約為74 h。 主要不良反應包括頭痛、惡心、嘔吐、視力模糊等（停藥后可恢復），偶見抑制心肌興奮性和房室傳導（心臟病患者慎用），大劑量使用可對視神經(jīng)造成不可逆損害。成人治療總劑量為磷酸氯喹（基質）1.2 g，分3 d服用。 由于大部分瘧疾流行區(qū)的惡性瘧原蟲對氯喹已出現(xiàn)抗性，因此已不推薦用于惡性瘧治療。

（b）磷酸哌喹：也為4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用， 但與氯喹有交叉抗藥性。該藥口服吸收良好，先儲積于肝臟，后逐漸釋放入血，血漿半衰期可長達28 d。 主要的不良反應包括頭昏、頭痛、惡心、嘔吐等（停藥后可恢復），該藥有肝內蓄積作用，可致血清丙氨酸轉氨酶短期升高，不建議1 個月內重復使用，肝病患者及孕婦慎用。 成人治療總劑量為磷酸哌喹（基質）1.2 g，分3 d服用。

（c）磷酸咯萘啶：為苯并萘啶類新型抗瘧藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用，與氯喹無交叉抗藥性，可用于抗氯喹惡性瘧的治療。 該藥可口服、肌內注射和靜脈滴注， 吸收迅速 （肌注0.75 h， 口服1.4 h 血漿濃度達高峰），半衰期較短（3 d）。 不良反應一般較輕，對心臟無不良反應。 目前，該藥主要包括注射劑和與青蒿素類藥物組成的復方口服片劑。

（d）青蒿素類藥物：由我國傳統(tǒng)中草藥-黃花蒿提取的一種倍半萜內酯類新型抗瘧藥物，能殺滅各種瘧原蟲的紅內期無性體，并可阻礙惡性瘧原蟲配子體的發(fā)育，廣泛用于抗氯喹惡性瘧的治療。 該類藥口服1.3 h 達濃度高峰， 靜脈注射2～3 min 后達有效濃度，較易通過血腦屏障。 該藥代謝迅速，血漿半衰期僅2 h 左右。 目前主要包括青蒿琥酯與蒿甲醚注射劑和以青蒿素為基礎的復方口服藥物二大類。 青蒿琥酯注射劑為青蒿素的水溶性衍生物，經(jīng)靜脈注射后在肝臟迅速代謝為雙氫青蒿素并發(fā)揮殺蟲作用。 該藥已被WHO 推薦為重癥瘧疾的首選治療藥物。 蒿甲醚注射劑為青蒿素的脂溶性衍生物，肌肉注射吸收后也經(jīng)肝臟代謝為雙氫青蒿素并發(fā)揮殺蟲作用。 該藥已被WHO 推薦為無青蒿琥酯注射劑地區(qū)重癥瘧疾的替代治療藥物之一。 以青蒿素為基礎的復方或聯(lián)合用藥(artemisinin-based combination therapy, ACT)：為縮短青蒿素類藥物治療療程并延緩抗藥性產生，WHO 強烈要求青蒿素類藥物的口服制劑應采用青蒿素類藥物與其他抗瘧藥物組合成復方或聯(lián)合用藥。 目前，WHO 推薦的ACT 復方制劑包括蒿甲醚/本芴醇片、青蒿琥酯/阿莫地喹片、雙氫青蒿素/磷酸哌喹片和青蒿琥酯/咯萘啶片；ACT 聯(lián)合用藥包括青蒿琥酯-甲氟喹和青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶。 由于蒿甲醚-本芴醇、青蒿琥酯-甲氟喹和青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶未在我國注冊，我國《抗瘧藥物使用規(guī)范》推薦雙氫青蒿素/磷酸哌喹片、青蒿琥酯/阿莫地喹片和青蒿素/哌喹片。 基于青蒿素的聯(lián)合療法（WHO 推薦劑量）見表1。

表1 基于青蒿素的聯(lián)合療法（WHO 推薦劑量）

（2） 殺滅肝內期瘧原蟲的藥物 （控制復發(fā)、 中止傳播）目前，在國家藥監(jiān)局注冊唯一能殺滅肝內期瘧原蟲的藥物為磷酸伯氨喹。 磷酸伯氨喹能殺滅肝內期瘧原蟲防止復發(fā)，且能抑制成熟配子體在蚊體內發(fā)育，可減少瘧疾傳播，但對紅內期瘧原蟲幾乎無作用。 該藥口服吸收迅速而完全，血漿半衰期僅5～6 h。 伯氨喹最嚴重的不良反應是可致6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺陷，出現(xiàn)嚴重急性血管內溶血，其他不良反應包括厭食、嘔吐、腹痛等胃腸道反應，偶有頭暈、嗜中性粒細胞減少等[29]。因此，臨床上伯氨喹常與殺紅內期瘧原蟲藥物聯(lián)合用于間日瘧和卵型瘧的根治，但在G6PD 缺乏人群中使用時應在醫(yī)護人員的監(jiān)護下進行，孕婦禁用。 在惡性瘧流行區(qū)，單劑低劑量伯氨喹也被推薦與青蒿素復方聯(lián)合用于惡性瘧治療，以減少瘧疾傳播，且不受G6PD 缺陷影響。

2.非重癥瘧疾治療

（1）間日瘧及卵形瘧

（a）磷酸氯喹/磷酸伯氨喹8日療法：該方法適用國內生產的磷酸伯氨喹。 成人總劑量磷酸氯喹（基質）1.2 g，磷酸伯氨喹（基質）180 mg。 磷酸氯喹第 1 天 0.6 g，第 2 和第 3 天1次/d，每次 0.3 g；從服磷酸氯喹第1日起，同時服磷酸伯氨喹，1 次/d，每次 22.5 mg，連服 8 d。

（b）磷酸氯喹/磷酸伯氨喹14日療法：該方法適用進口的磷酸伯氨喹。 磷酸氯喹劑量和療程同上，磷酸伯氨喹（基質）210 mg。從服磷酸氯喹第1 天起，同時服磷酸伯氨喹，1 次/d，15 mg/次，連服 14 d。

（c）青蒿素復方+磷酸伯氨喹方案：不同青蒿素復方的治療劑量和療程不同，從服用青蒿素復方第1 天起，同時服用磷酸伯氨喹（劑量和療程同上），該方法也適用惡性瘧與間日瘧混合感染。

（2）三日瘧和諾氏瘧

（a）雙氫青蒿素/磷酸哌喹片：成人總劑量8 片。首劑2片，口服，8、24 和 32 h 各服 2 片。

（b）青蒿琥酯/阿莫地喹片：成人總劑量 6 片。 1 次/d，2 片/次，口服，連服 3 d。

（c）青蒿素/哌喹片 成人總劑量 4 片。 1 次/d，2 片/次，口服，連服2 d。

（d）蒿甲醚/奈酚喹片 成人總劑量8 片。 頓服。

3.重型瘧疾治療

由于重癥瘧疾病情兇險，病死率高，除抗瘧治療外需應用綜合性急救措施[30]?；颊邞^對臥床休息，保持全身和口腔清潔。注意水和電解質平衡。出現(xiàn)嚴重酸中毒，肺水腫或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），腎功能衰竭及一般治療無效時應該考慮轉入重癥監(jiān)護病房（ICU）治療。 應堅持病因治療和對癥治療并重的原則。

（1）病因治療 首選青蒿琥酯注射劑靜脈注射。 成人0、12 和 24 h 各 1 次，120 mg/次 (2.4 mg/kg)；體質量<20 kg 的兒童 3 mg/kg，以后 1 次/d，120 mg/次，連續(xù)至少 7 d；如患者蘇醒且能進食，可停止青蒿琥酯注射，改服復方青蒿素一個療程繼續(xù)治療，如仍有瘧原蟲，可延長療程至瘧原蟲消失。 如無青蒿琥酯注射劑，可采用蒿甲醚注射劑肌內注射。 成人首劑160 mg，以后 1 次/d，80 mg/次；或首劑 3.2 mg/kg，以后 1.6 mg/kg；連續(xù)至少7 d；如患者蘇醒且能進食，可停止蒿甲醚注射，改服復方青蒿素一個療程繼續(xù)治療，必要時延長療程至瘧原蟲消失。 需注意蒿甲醚比水溶性青蒿琥酯吸收更慢，更不穩(wěn)定，尤其是休克患者使用。 也可采用磷酸咯萘啶靜脈滴注。 成人1 次/d，160 mg/次，連續(xù) 3 d。

（2）對癥治療 （a）高熱的治療：高熱是瘧疾最常見的臨床癥狀，可采用物理降溫，盡可能使體溫降至38℃以下。對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥可加快退熱速度，對超高熱患者可酌情應用腎上腺皮質激素。 （b）腦水腫、抽搐的治療：如患者處于昏迷狀態(tài)，多有腦水腫的存在，可用脫水劑，如呋塞米（速尿）、甘露醇等。 使用膠體液擴容、改善微循環(huán)，增加血容量降低血液黏度。 對抽搐患者可用鎮(zhèn)靜劑，肌肉注射或靜脈注射地西泮，頻繁抽搐者，采用氯丙嗪聯(lián)合異丙嗪肌肉注射，必要時也可應用亞冬眠療法。 但不推薦使用苯巴比妥預防抽搐。（c）低氧血癥或呼吸窘迫的治療：按呼吸衰竭治療原則采取適當?shù)难醑煷胧┗蚝粑δ苤С帧?（d）酸中毒的治療：原蟲密度較高的患者較易出現(xiàn)酸中毒，腦型瘧的酸中毒會更加嚴重。常規(guī)先給予5%NaHCO3注射液125 mL， 以后根據(jù)檢驗結果加以調整。 隨著抗瘧藥發(fā)揮作用，原蟲被清除，酸中毒會得到改善[31]。 （e）肝、腎功能嚴重損害的治療：肝、腎功能嚴重損害是重癥惡性瘧最嚴重的并發(fā)癥之一，可選用甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸等護肝治療，適當擴容、利尿，必要時血液凈化治療。（f）低血糖的治療：瘧疾患者需監(jiān)測血糖水平，及時發(fā)現(xiàn)低血糖，低血糖時可用葡萄糖溶液快速補充，維持血糖在正常高限以上。 （g）貧血的治療：兒童血紅細胞壓積<15%，成人<20%時可輸全血或濃縮紅細胞。（h）血小板減少癥的治療：血小板＜50×109/L 時，必要時可輸注血小板，或應用重組人血小板生成素或TPO 受體激動劑 （如阿伐曲泊帕）治療。 （i）伴隨細菌感染的治療：重癥瘧疾可出現(xiàn)C-反應蛋白及降鈣素原增高，此時不應常規(guī)應用抗菌藥物，但臨床要注意監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)繼發(fā)的細菌感染，必要時經(jīng)驗性應用抗菌藥物[32]。

（3）其他治療 （a）腎上腺糖皮質激素治療：對抑制炎癥、改善腦水腫、減少血液有形成分破壞、減輕中毒癥狀有較好作用?？勺们槎唐趹弥械葎┝磕I上腺糖皮質激素。（b）血液凈化治療：急性腎功能衰竭、高鉀血癥、代謝性酸中毒、高乳酸血癥及進展迅速有高細胞因子炎癥反應綜合征等表現(xiàn)時需盡快進行血液凈化治療，把握好血液凈化治療干預的時機對預后產生較大影響[33]。 血液凈化治療有助于減輕高原蟲血癥、抗瘧治療后的微循環(huán)障礙，對肝、腎功能障礙等具有積極作用。 血液凈化治療模式首選血液濾過透析，但不限于此，必要時可以根據(jù)患者內環(huán)境狀況，肝腎功能情況，微循環(huán)情況選擇血漿置換、血液濾過、血液透析單獨或聯(lián)合應用。 持續(xù)或間歇治療1 周左右。 血液凈化治療應選擇在抗瘧藥物，特別是青蒿素類藥物給藥2 h 后應用；對于需要持續(xù)血液凈化治療的患者，可酌情增加青蒿素類藥物給藥劑量。

九、護理

采取蟲媒隔離措施，病室應防蚊滅蚊；做好瘧疾發(fā)作期休息、飲食及發(fā)熱等對癥護理的同時，嚴密觀察病情變化，及時發(fā)現(xiàn)危急狀況，積極預防和處理并發(fā)癥的發(fā)生；血標本隨時可采，但惡性瘧在發(fā)熱期或退熱后數(shù)小時內進行可提高陽性率。 遵醫(yī)囑安全、有效、合理、規(guī)范使用抗瘧藥物，并觀察藥物的療效及不良反應。 配置青蒿琥酯靜脈注射時，需先將5%碳酸氫鈉注射液2 mL 注入青蒿琥酯粉劑中，反復振蕩 2～3 min，待完全溶解后，再注入8 mL5%葡萄糖溶液或0.9%生理鹽水溶解，混勻后靜脈緩慢推注，推注速度3～4 min。 青蒿琥酯注射液應即配即用，配制后的溶液如發(fā)生混濁，則不能使用。 蒿甲醚注射液需要深部肌肉注射給藥，必要時需局部熱敷。 關注患者的心理問題，并給予相應的心理指導和支持也很重要。

十、預后

非重癥瘧疾或無嚴重并發(fā)癥者，只要及時治療，預后良好，無后遺癥。 但重癥瘧疾病死率較高，原蟲密度越高，救治時間越晚，預后越差。

十一、預防

1.赴瘧疾流行區(qū)前

應了解目的地的瘧疾流行狀況，做好個人防護準備。

2.在瘧疾流行區(qū)期間

（1）防蚊措施 提倡使用蚊帳、紗門、紗窗、蚊蟲趨避劑、穿長衣長袖等個人防蚊措施，長期居住者推薦采用長效殺蟲劑處理蚊帳以及殺蟲劑室內滯留噴灑等，并加強居住地的環(huán)境治理，減少蚊蟲孳生。

（2）預防用藥 磷酸哌喹每次服 600 mg，每月1 次，睡前服（連續(xù)服用不超過3 個月）。

3.回到國內后

回國后，如出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、出汗等不適癥狀，應及時就醫(yī)，入境和就醫(yī)時應主動告知旅行史，并按醫(yī)囑全程、足量服用抗瘧藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

撰寫組

組長：李蘭娟

副組長：張文宏、黃建榮、高琪

學術秘書：王新宇、俞亮

參與成員（排序不分先后）

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院：李蘭娟、黃建榮、連江山、俞亮、王曉燕、朱彪、徐凱進；復旦大學附屬華山醫(yī)院：張文宏、王新宇；首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院：張福杰；WHO 消除瘧疾研究與培訓合作中心/江蘇省寄生蟲病防治研究所：高琪；中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所（國家熱帶病研究中心）：曹建平、夏志貴；浙江省疾病預防控制中心：姚立農、阮衛(wèi)；中南大學湘雅醫(yī)院：沙新平、侯周華；云南省第一人民醫(yī)院：耿嘉蔚、肖安；浙江樹人大學樹蘭國際醫(yī)學院附屬樹蘭（杭州）醫(yī)院：高海女；山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院：張繚云；蘭州大學第一醫(yī)院：張立婷；南京市第二醫(yī)院：鄭以山；河南省傳染病醫(yī)院：楊躍杰；首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院：鄒洋；華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院：鄭昕；福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院：朱月永；溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院：盧明芹；重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院： 李用國； 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院：寧琴，韓梅芳；上海市公共衛(wèi)生臨床中心：黃琴；深圳市第三人民醫(yī)院：盧洪洲；空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院：黃長形；廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院：廖柏明；中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院：李磊；南昌大學第一附屬醫(yī)院：鄔小萍；中山大學附屬第三醫(yī)院：林炳亮；海南省人民醫(yī)院：林鋒；上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院：謝青；新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院：魯曉擘；昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院：范晶華；浙江湖州市中心醫(yī)院：王偉洪；海南醫(yī)學院：夏乾峰