李瑞菡，張健真，黃凱琳，賈海女，袁 冰，劉 佳，吳煥林

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

冠心病是指由于冠狀動脈粥樣硬化致使管腔狹窄、痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟?。?］。在臨床中冠心病患者多為雙心疾病，即心血管疾病與心理疾病常常并存，調(diào)查顯示冠心病患者71.68%伴有焦慮傾向，62.83%伴有抑郁傾向［2］。同時，焦慮抑郁情緒亦可加重冠心病患者的臨床癥狀，兩種疾病互相伴隨影響，研究提示抑郁焦慮等不良情緒是冠心病發(fā)病、死亡的重要危險因素［3］，同時焦慮抑郁等不良情緒可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫機制相互作用等多種途徑導(dǎo)致心血管系統(tǒng)發(fā)生病理變化從而加重病情［4］。

溫膽湯最早出自《集驗方》［5］，是我國古代傳統(tǒng)方劑，方中藥物在《三因極—病證方論》中得到完善。具體藥物組成包含半夏、竹茹、枳實、陳皮、甘草、茯苓、生姜和大棗，是治療膽胃不和、痰熱內(nèi)擾的經(jīng)典方。其在臨床應(yīng)用廣泛，可用于治療心腦血管疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病中與“膽郁痰擾”病機相關(guān)的病證［5］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，溫膽湯有降脂、抗炎、降糖、抗抑郁、抗精神分裂、保護細胞損傷等作用［6］，因此其治療冠心病合并焦慮抑郁具有獨特優(yōu)勢。

目前多項臨床研究均提示溫膽湯治療冠心病合并焦慮抑郁具有一定的臨床療效，但尚未見系統(tǒng)評價的文獻報道。因此，本文通過薈萃分析的方法，綜述近年來以溫膽湯加減對比常規(guī)西藥治療冠心病合并焦慮抑郁的臨床隨機對照試驗，綜合評估其療效，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索4 個中文數(shù)據(jù)庫：CNKI、WangFang、VIP、SinoMed，和5 個 英 文 數(shù) 據(jù) 庫：PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASE、Springer Link。檢索年限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年1 月。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫制定具體的檢索式，采用關(guān)鍵詞、篇名相結(jié)合，主題詞、自由詞交叉的方式檢索文獻。具體的檢索詞為“溫膽湯”、“冠心病”、“心絞痛”、“焦 慮”、“抑 郁”、“臨 床 研 究”、“randomized controlled trial”等。

1.2 文獻納入標準

1.2.1研究類型 隨機對照試驗。

1.2.2研究對象 明確診斷為冠心病的患者，同時符合《中國精神障礙分類與診斷標準》［7］中焦慮抑郁診斷標準的患者。

1.2.3干預(yù)措施 （1）試驗組為溫膽湯系列加減治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療。（2）試驗組為溫膽湯系列加減+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療。其中，溫膽湯系列包括溫膽湯、柴桂溫膽湯、柴芩溫膽湯、黃連溫膽湯、十味溫膽湯。西醫(yī)常規(guī)治療藥物參考《冠心病合理用藥指南（第2 版）》［1］和《在心血管科就診患者心理處方中國專家共識（2020版）》［4］，具體可包括改善缺血、改善癥狀藥物和預(yù)防心肌梗死、改善預(yù)后的藥物，以及抗焦慮抑郁藥物等。

1.2.4結(jié)局指標 臨床總有效率、治療前后心絞痛改善情況、治療前后焦慮抑郁改善情況等相關(guān)指標。

1.3 文獻排除標準

（1）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻；（2）數(shù)據(jù)不完整或有嚴重錯誤的文獻；（3）無法獲取全文的文獻。

1.4 文獻篩選

首先將檢索文獻題錄導(dǎo)入Endnote X9 軟件中進行查重，排除重復(fù)文獻；其次通過閱讀標題、摘要進行初篩，排除不符合納入標準的文獻；最后通過閱讀全文進行細篩。該過程由2 名研究人員獨立進行。

1.5 資料提取

使用Microsoft Excel 2016 建立資料提取表，對最終納入的文獻進行資料提取，提取內(nèi)容包括：文獻題目、作者、發(fā)表時間、試驗組和對照組的人數(shù)、基線水平、干預(yù)措施、藥物劑量、療程、臨床療效、相關(guān)評分指標以及偏倚風險評價的相關(guān)因素。該過程由2 名研究人員獨立進行，如有分歧則討論、咨詢專業(yè)人士確定。

1.6 質(zhì)量評價

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)中偏倚風險評估工具［8］對納入研究的質(zhì)量從以下方面進行評價：（1）隨機分配的方法；（2）分配隱藏；（3）是否對病人、研究人員實施盲法；（4）是否對結(jié)局評價人員實施盲法；（5）結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整；（6）是否有選擇性報告；（7）其他偏倚。每一項可被評為“低風險”、“高風險”或“風險不確定”。該過程由2 名研究研究人員獨立完成且交叉核對，如有分歧則討論、咨詢專業(yè)人士確定。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)中RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析，其中連續(xù)性變量以均數(shù)差（meandifferent，MD）為效應(yīng)值，二分類變量以相對危險度（relative risk，RR）為效應(yīng)值，獲得各效應(yīng)量的95% 置信區(qū) 間（95%CI）。采 用I2表 示 異 質(zhì) 性 大 小，若I2≤50%，提示各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，提示各研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，或根據(jù)異質(zhì)性的來源進行亞組分析或敏感性分析。對文獻數(shù)量≥10 篇的結(jié)局指標，制作漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過事先制定的檢索策略，在數(shù)據(jù)庫中共檢索相關(guān)文獻53 篇，通過軟件查重獲得24 篇文獻，通過閱讀題目和摘要進行第一輪篩選后，對19 篇文獻進行全文閱讀，最終納入文獻13 篇［9-21］。所有文獻具體的篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature screening

2.2 納入研究基本特征

共納入13 項研究，均為在中國進行的隨機對照研究，共納入1 007 名冠心病合并焦慮抑郁患者，其中試驗組504 例，對照組503 例，干預(yù)措施為溫膽湯加減+常規(guī)西藥治療vs.常規(guī)西藥治療，其中6 項研究［9-13，20］為十味溫膽湯加減，3 項研究［14，15，19］為黃連溫膽湯加減，3 項研究［16-18］為柴桂溫膽湯加減，1 項研究［21］為溫膽湯原方。干預(yù)時間10～56 d，主要涉及的結(jié)局指標包括焦慮抑郁緩解率及相關(guān)指標，心絞痛緩解率及相關(guān)指標等。納入研究的基線資料（年齡、性別、病程、治療前焦慮抑郁評分等）均具有可比性。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入研究質(zhì)量評價

納入的13 項研究中，8 項研究［11-15，19-21］采用隨機數(shù)字表進行隨機分配，故評為“Low risk of bias”，4項 研 究［9，10，17，18］未 明 確 描 述 隨 機 分 配 方 法，故 評 為“Unclear risk of bias”，1 項研究［16］按照患者意愿進行分配，故評為“High risk of bias”。13 項研究［9-21］均未提及隨機分配方案隱藏，以及受試者、研究者和結(jié)局評價者盲法，故評為“Unclear risk of bias”。13項研究［9-21］均未報告有缺失數(shù)據(jù)、選擇性報告和其他偏倚，故評為“Low risk of bias”，見圖2 及圖3。

圖2 偏倚風險匯總圖Fig 2 Graph of risk of bias

圖3 偏倚風險圖Fig 3 Graph of risk of bias

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

2.4.1.1 焦慮改善總有效率 納入的13 項研究中有8 項［9，13，16-21］根據(jù)臨床療效判定標準［22］提供了焦慮改善總有效率，共納入患者591 例，治療組296 例，對照組295 例，各研究之間異質(zhì)性較低（P=0.09，I2=44%），固定效應(yīng)模型分析顯示合并溫膽湯組在提高臨床焦慮改善率上優(yōu)于單純西藥治療組［RR=1.21，95%CI=（1.12，1.31），P＜0.000 01］，見圖4。

圖4 焦慮改善總有效率meta-分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of total effective rate of anxiety improvement

2.4.1.2 抑郁改善總有效率 納入13 項研究中有2項［9，18］根據(jù)臨床療效判定標準［22］提供了抑郁改善總有效率，共納入患者200 例，治療組、對照組各100例，各研究之間異質(zhì)性較低（P=0.5，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析顯示合并溫膽湯組在提高臨床抑郁改善率上優(yōu)于單純西藥治療組［RR=1.30，95%CI=（1.10，1.53），P=0.002］，見圖5。

圖5 抑郁改善總有效率meta-分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of total effective rate of depression improvement

2.4.1.3 心絞痛改善總有效率 納入13 項研究中有3 項［14，17，18］根據(jù)臨床療效判定標準［22］提供了心絞痛改善總有效率，共納入患者250 例，治療組、對照組各125 例，各研究之間異質(zhì)性較低（P=0.45，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析顯示合并溫膽湯組在改善心絞痛癥狀上優(yōu)于單純西藥治療組［RR=1.28，95%CI=（1.13，1.44），P＜0.000 1］，見圖6。

圖6 心絞痛改善總有效率meta-分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of total effective rate of angina pectoris improvement

2.4.1.4 ECG 改善總有效率 納入13 項研究中有2項［13，17］根據(jù)臨床療效判定標準［23］提供了ECG 改善總有效率的數(shù)據(jù)，共納入患者120 例，治療組、對照組各60 例，各研究之間異質(zhì)性較低（P=0.61，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析示合并中藥組在改善患者ECG 異常上優(yōu)于單純西藥組［RR=1.29，95%CI=（1.07，1.55），P=0.008］，見圖7。

圖7 ECG 改善總有效率meta-分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of total effective rate of ECG improvement

2.4.1.5 硝酸甘油減停率 納入13 項研究中有2項［13，17］根據(jù)臨床療效判定標準［23］提供了硝酸甘油減停率的數(shù)據(jù)，共納入患者120 例，治療組和對照組各60 例，各研究之間異質(zhì)性較低（P=0.23，I2=31%），固定效應(yīng)模型分析示治療組在改善硝酸甘油減停率 上 優(yōu) 于 對 照 組［RR=1.68，95%CI=（1.25，2.25），P=0.000 6］，見圖8。

圖8 硝酸甘油減停率meta-分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest plot of nitroglycerin reduction rate

2.4.1.6 中醫(yī)癥狀改善總有效率 納入13 項研究中有5 項［13，15-18］根據(jù)臨 床療效判 定標準［23］提供了中醫(yī)癥狀改善的數(shù)據(jù)，共納入患者290 例，治療組、對照組各145 例，各研究之間異質(zhì)性較低（P=0.46，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析示治療組在改善中醫(yī)癥狀 上 優(yōu) 于 對 照 組［RR=1.15，95%CI=（1.04，1.26），P=0.004］，見圖9。

圖9 中醫(yī)癥狀改善總有效率meta-分析森林圖Fig 9 Meta-analysis forest plot of total effective rate of TCM symptom improvement

2.4.2 臨床相關(guān)評分指標

2.4.2.1 SAS 評分 納入13 項研究中有6項［9-11，13，15，16］提供了SAS 評分，共納入患者446 例，治療組和對照組各223 例，各研究之間具有較高異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93%），隨機效應(yīng)模型分析示合并溫膽湯治療組在降低SAS 評分上優(yōu)于對照組［MD=-7.74，95%CI=（-11.28，-4.20），P＜0.000 1］，見圖10。采用逐條剔除文獻法進行敏感性分析推測異質(zhì)性可能來源于劉永娟等［10］和孫銘鴻等［13］的研究。

圖10 SAS 評分meta 分析森林圖Fig 10 Meta-analysis forest plot of SAS score

2.4.2.2 SDS 評分 納入13 項研究中有2 項［9，15］提供了SDS 評分，共納入患者110 例，治療組和對照組各55 例，研究之間具有較低異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析示合并溫膽湯治療組在降低SDS 評分上優(yōu)于單純西藥治療組［MD=-8.1，95%CI=（-10.13，-6.07），P＜0.000 01］，見圖11。

圖11 SDS 評分meta-分析森林圖Fig 11 Meta-analysis forest plot of SDS score

2.4.2.3 HAMA 評分 納入13 項研究中有9項［12-14，16-21］提供了HAMA 評分，共納入患者663 例，治療組337 例，對照組326 例，各研究間具有較高異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%），隨機效應(yīng)模型分析示合并溫膽湯治療組在降低HAMA 評分上優(yōu)于單純西藥治療組［MD=-3.75，95%CI=（-5.21，-2.30），P＜0.000 01］，見圖12。采用逐條剔除文獻法進行敏感性分析，推測異質(zhì)性可能來源于王瑩威等［20］的研究。

圖12 HAMA 評分meta-分析森林圖Fig 12 Meta-analysis forest plot of HAMA score

2.4.2.4 HAMD 評分 納入13 項研究中有4項［12，14，18，19］提供了HAMD 評分，共包含患者333 例，治療組167 例，對照組166 例，各研究之間具有較高異質(zhì)性（P=000 6，I2=76%），隨機效應(yīng)模型分析示合并溫膽湯治療組在降低HAMD 評分上優(yōu)于單純西藥治療組［MD=-3.75，95%CI=（-5.07，-2.43），P＜0.000 01］，見圖13。采用逐條剔除文獻法進行敏感性分析推測異質(zhì)性可能來源于梁婉瑩等［19］的研究。

圖13 HAMD 評分meta 分析森林圖Fig 13 Meta-analysis forest plot of HAMD score

2.4.2.5 SAQ 評分 納入13 項研究中有3 項［13，14，20］提供了SAQ 相關(guān)指標，包括軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認知程度的得分。共納入患者214 例，治療組和對照組各107 例，亞組分析提示合并溫膽湯治療組在降低SAQ 各個維度的評分上均優(yōu)于單純西藥治療組，見圖14。

圖14 SAQ 評分meta-分析森林圖Fig 14 Meta-analysis forest plot of SAQ score

2.4.2.6 中醫(yī)癥狀評分 納入13 項研究中有4項［13，16，17，20］提 供 了 中 醫(yī) 癥 狀 評 分，其 中 中 醫(yī) 癥 狀 評分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［23］中主癥及次癥，通過癥狀不同程度進行評分及計算總分，具體癥狀包含胸悶痛、心悸、氣短、乏力、失眠、胸脅脹滿、善嘆息等。共納入患者260 例，治療組、對照組各130 例，研究之間具有較高的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=89%），隨機效應(yīng)模型分析顯示合并溫膽湯治療組在降低中醫(yī)癥狀評分上優(yōu)于單純西藥治療組［MD=-3.44，95%CI=（-6.28，-0.60），P=0.02］，見圖15。采用逐條剔除文獻法進行敏感性分析，推測異質(zhì)性可能來源于王瑩威等［20］的研究。

圖15 中醫(yī)癥狀評分的meta-分析森林圖Fig 15 Meta-analysis forest plot of TCM symptom

2.4.2.7 hsCRP 納入13 項研究中有2 項［14，19］提供了患者hsCRP 水平，其中共包含患者121 例，治療組61 例、對照組60 例，研究之間具有較高的異質(zhì)性（P=0.000 4，I2=92%），隨機效應(yīng)模型分析示合并溫膽湯治療組在降低hsCRP 上優(yōu)于單純西藥治療組［MD=-1.03，95%CI=（-1.75，-0.32），P=0.005］，見圖16。

圖16 hsCRP 的meta-分析森林圖Figure 16 Meta-analysis forest plot of hsCRP

3 討論

3.1 溫膽湯治療冠心病合并焦慮抑郁的作用機制

中醫(yī)理論中，心主血脈亦主神明，故冠心病合并焦慮抑郁為臨床中常見的雙心疾病。冠心病在中醫(yī)中歸屬于“胸痹”范疇，焦慮抑郁歸屬于“郁證”范疇，陽微陰弦是胸痹心痛的主要病機，氣機郁滯是郁證的主要病機，而痰濁內(nèi)生是兩者的共同致病因素［24，25］。痰濁上犯心胸，痹阻心陽故見胸悶痛，痰阻氣機，蒙擾清竅則見情志異常。溫膽湯作為理氣化痰的主要代表方，方中半夏為君，燥濕化痰，竹茹為臣，清熱化痰，枳實降氣消痞，陳皮理氣和胃，調(diào)理氣機，茯苓健脾利濕，生姜大棗調(diào)和脾胃，全方共奏化痰理氣，清膽和胃，在治療胸痹合并郁證上具有較好的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。本meta 分析納入的研究均為溫膽湯系列為主方，多加用丹參、郁金等藥物佐以活血化瘀、行氣解郁，在化痰理氣、清膽和胃的基礎(chǔ)上，加強氣血運行，使得氣暢血行，痹通郁解。

現(xiàn)代研究亦發(fā)現(xiàn)冠心病與焦慮抑郁在發(fā)病機制上具有相關(guān)性，如都與炎癥激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂失衡、自主神經(jīng)功能異常、血小板功能障礙、內(nèi)皮損傷等有關(guān)［26，27］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究亦提示溫膽湯可能通過介導(dǎo)脂肪細胞脂解作用通路、NF-κB 信號通路、PI3K-Akt 信號通路、mTOR-巨噬細胞自噬、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、cGMP-PKG 信號通路、鈣離子信號通路等調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減少炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮再生、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)、改善血管舒張等，從而起到降脂、抗動脈粥樣硬化、降壓、改善血管內(nèi)皮功能，進而延緩冠心病的進程［28-30］。亦有研究發(fā)現(xiàn)溫膽湯可通過調(diào)節(jié)前額皮質(zhì)、海馬中情緒加工神經(jīng)環(huán)路的5-羥色胺含量、5-羥色胺1A 受體蛋白表達，雙向調(diào)節(jié)從而抗焦慮、抑郁［31］。動物實驗表明溫膽湯可通過上調(diào)海馬中γ-氨基酸A 型受體的表達，調(diào)節(jié)海馬和前額葉皮質(zhì)中突觸后氯離子穩(wěn)態(tài)平衡大腦興奮-抑制狀態(tài)［32］。因此，溫膽湯可通過多種途徑、多靶點、多通路治療冠心病合并焦慮抑郁患者，改善脂質(zhì)代謝、保護血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)重要蛋白表達，進而改善臨床癥狀，具有較好的西醫(yī)理論機制和藥理機制基礎(chǔ)。

3.2 有效性評價

本研究通過對13 項溫膽湯聯(lián)合西藥對比常規(guī)西藥治療冠心病合并焦慮抑郁進行meta 分析，發(fā)現(xiàn)無論是在臨床總有效率（焦慮抑郁改善率、心絞痛改善率、臨床指標改善率及中醫(yī)癥狀改善率）亦或是相關(guān)評分指標（焦慮抑郁評分、心絞痛評分、中醫(yī)癥狀積分及血清炎癥水平）上均提示常規(guī)西藥聯(lián)合溫膽湯治療具有更好的優(yōu)勢。在納入研究的冠心病類型上，既包括了穩(wěn)定性心絞痛亦涵蓋了冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后的患者，提示以溫膽湯為代表的化痰理氣之治法在冠心病的各個階段均具有改善胸痛癥狀，緩解焦慮的作用。

3.3 本研究的局限性與不足

（1）納入的13 項研究地點均在中國，存在一定的地域偏倚；（2）納入的研究均未報道隨機隱藏和盲法等情況，導(dǎo)致納入文章質(zhì)量普遍偏低；（3）納入研究的樣本量均較小，且均為單中心研究，對研究結(jié)果的可靠性有一定的影響。

綜上所述，溫膽湯聯(lián)合常規(guī)西藥在治療冠心病合并焦慮抑郁患者的臨床總有效率、降低心絞痛評分及焦慮抑郁評分、改善中醫(yī)臨床癥狀上具有一定的優(yōu)勢。但由于納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量偏低，仍需開展大樣本、高質(zhì)量、多中心、報告詳細的臨床對照試驗進一步驗證，為中西醫(yī)結(jié)合防治雙心疾病提供臨床依據(jù)。

作者貢獻度說明：

李瑞菡進行文章選題，吳煥林對研究進行質(zhì)量控制及研究指導(dǎo)。李瑞菡、張健真、黃凱琳進行文獻篩選、資料提?。毁Z海女、袁冰對數(shù)據(jù)進行核對；李瑞菡進行圖表的制作，劉佳負責圖表修改。李瑞菡撰寫論文，吳煥林修訂論文。

本文無利益沖突。