程曉 陳哲 焦雪峰 楊楠,5 刁莎 倪曉鳳 劉崢,6 何思頤,5 曾力楠 萬朝敏 康德英 吳斌 應(yīng)斌武 張慧 趙榮生 張伶俐

2021年，我國結(jié)核病負(fù)擔(dān)高居全球第二位，結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染人數(shù)約3.5億，新發(fā)結(jié)核病患者84.2萬[1-3]。機體感染MTB后是否發(fā)病，取決于MTB數(shù)量、毒力及機體免疫力。約5%的MTB感染者會在短時間內(nèi)發(fā)展為活動性結(jié)核病，約95%的感染者其體內(nèi)MTB會進(jìn)入長期潛伏狀態(tài)，稱為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)[4]。LTBI是新發(fā)結(jié)核病的巨大源頭，特別是在LTBI高危人群中，發(fā)病率明顯升高。2015年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將開展LTBI系統(tǒng)性篩查和預(yù)防性治療作為2035年終止結(jié)核病策略的三大支柱內(nèi)容[5]。

目前只能通過免疫學(xué)方法判斷LTBI，即檢測機體對MTB感染的特異性免疫應(yīng)答[1]。結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)是結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)的一種，其原理是基于遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)含有抗原成分200多種，與卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌有大量相同或相似的抗原成分[6]，是目前臨床判斷LTBI的常用和傳統(tǒng)皮膚試驗方法，也是目前唯一納入我國基本藥物目錄和醫(yī)保目錄的結(jié)核診斷藥品[7-8]。

重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)是在國家科技重大專項支持下研發(fā)出的用于診斷MTB感染和輔助診斷結(jié)核病的新產(chǎn)品，已通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批而準(zhǔn)予上市。該產(chǎn)品由高效表達(dá)結(jié)核分枝桿菌早期分泌靶抗原6(ESAT6)-培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP10)基因的大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵、分離和純化后獲得的重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)制成。該蛋白在卡介苗菌株和絕大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌中缺失，可誘導(dǎo)特異的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)以鑒別MTB感染狀態(tài)。

重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)均被用于診斷MTB感染和輔助診斷結(jié)核病，但目前尚無系統(tǒng)比較兩者有效性和安全性的證據(jù)。筆者擬采用系統(tǒng)評價方法，評價重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)相較于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)用于診斷MTB感染和輔助診斷結(jié)核病的有效性和安全性。

資料和方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

1.檢索詞：(1)英文檢索詞：RecombinantMycobacteriumtuberculosisfusion protein、CFP10/ESAT6；(2)中文檢索詞：重組結(jié)核分枝桿菌融合蛋白、重組結(jié)核桿菌融合蛋白、宜卡、CFP10/ESAT6。

2.檢索數(shù)據(jù)庫：(1)臨床指南數(shù)據(jù)庫：國際指南協(xié)作網(wǎng)(Guidelines International network，GIN)、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所數(shù)據(jù)庫(The National Institute for Health and Care Excellence，NICE)、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)、加拿大醫(yī)學(xué)會臨床實踐指南文庫(Canadian Medical Association Infobase)、澳大利亞指南數(shù)據(jù)庫(Clinical Practice Guidelines Portal)、新西蘭指南工作組(New Zealand Guidelines Group，NZGG)、中國指南文庫(醫(yī)脈通臨床指南庫)和日本醫(yī)療信息分布服務(wù)協(xié)作網(wǎng)(Medical Information Network Distribution Service，MINDS)。(2)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫：Medline(PubMed)、Cochrane Library、Embase(Ovid)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫。(3)衛(wèi)生行政部門和行業(yè)協(xié)會官方網(wǎng)站：中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會、中華人民共和國國家藥品監(jiān)督管理局、中國防癆協(xié)會、全國團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺。(4)不良反應(yīng)監(jiān)測官方網(wǎng)站：WHO、中華人民共和國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。(5)補充檢索：閱讀已檢索資料的參考文獻(xiàn)，補充檢索可納入的文獻(xiàn)。檢索時間均自建庫截止到2022年2月。

二、文獻(xiàn)納入

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象：年齡、性別和種族不限。(2)干預(yù)措施：干預(yù)組為重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)，對照組為結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，劑量不限。(3)結(jié)局指標(biāo)：依據(jù)NICE的《診斷評估手冊》(2011年版)和瑞士南部腫瘤研究所《診斷性試驗系統(tǒng)評價指南》(2016年版)，有效性結(jié)局指標(biāo)包括敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積(area under curve，AUC)。安全性結(jié)局指標(biāo)包括上市后安全性及上市前安全性，其中，上市后安全性包括不良反應(yīng)類型及發(fā)生率，上市前安全性包括毒理學(xué)、不良事件、不良反應(yīng)等。(4)研究類型：研究類型不限，包括二次研究(指南、共識、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)、系統(tǒng)評價、不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)報告)和原始研究[隨機對照試驗(randomised controlled trial，RCT)、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究、病例報告、橫斷面調(diào)查研究]。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)非中、英文文獻(xiàn)；(3)原文無法獲取的文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。若有爭議，通過討論或由第三人協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：(1)納入研究基本信息：研究作者、發(fā)表時間和樣本量；(2)研究對象：年齡、性別、疾病狀態(tài)；(3)干預(yù)措施：藥品名稱、劑型、劑量、給藥途徑；(4)結(jié)局指標(biāo)；(5)偏倚風(fēng)險評價相關(guān)內(nèi)容等。

四、偏倚風(fēng)險評價

采用QUADAS-2工具評價診斷研究的偏倚風(fēng)險。由2名研究員獨立完成，若有爭議，由第三人裁定。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行有效性Meta分析，并按照研究對象特征進(jìn)行亞組分析。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行安全性Meta分析，并按照研究對象特征進(jìn)行亞組分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型分析進(jìn)行Meta分析。對于不能進(jìn)行Meta分析的數(shù)據(jù)，采用描述性分析。

結(jié) 果

一、有效性結(jié)果

(一)文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)4821篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入研究11篇，包括指南2部、專家共識3篇、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)2部、系統(tǒng)評價1篇、RCT 3篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染有效性分析文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

(二)基于二次研究證據(jù)的系統(tǒng)評價結(jié)果

1.指南和專家共識推薦意見：推薦重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)用于診斷MTB感染和輔助診斷結(jié)核病的指南2部，專家共識3篇，團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)2部，見表1。

表1 推薦重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染和輔助診斷結(jié)核病的指南和專家共識

2.系統(tǒng)評價研究結(jié)果：納入系統(tǒng)評價1篇[15]，該研究旨在評價新型結(jié)核菌素皮膚試驗的有效性，共納入RCT 22篇，包括俄羅斯研制的Diaskintest相關(guān)RCT 15篇、丹麥研制的C-Tb相關(guān)RCT 5篇、我國研制的重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)相關(guān)RCT 2篇，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：俄羅斯Diaskintest的敏感度為91.18% (95%CI：81.72%～95.98%)，丹麥C-Tb的敏感度為74.52%(95%CI：70.39%～78.25%)，特異度為97.85% (95%CI：93.96%～99.25%)，我國重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的敏感度為86.06%(95%CI：82.39%～89.07%)。

(三)基于原始研究證據(jù)的系統(tǒng)評價結(jié)果

1.納入研究的基本特征：納入原始研究3篇，均為RCT，受試者3725例(名)，其中，健康人2392名，患者1333例，納入臨床研究的基本特征見表2。

表2 重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染有效性分析納入臨床研究的基本特征

2.偏倚風(fēng)險評價結(jié)果：診斷性試驗的偏倚風(fēng)險較低，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表3。

表3 診斷性試驗的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

3.有效性評價結(jié)果：(1)Meta分析結(jié)果顯示：不區(qū)分人群時，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的敏感度、陰性似然比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的特異度、診斷比值比、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)核病患者與健康人群、肺結(jié)核患者與非結(jié)核肺部其他疾病患者人群、肺結(jié)核患者與健康人群進(jìn)行亞組分析時，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的敏感度、陰性似然比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的特異度、診斷比值比、陽性預(yù)測值優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)核病患者與健康人群、肺結(jié)核患者與健康人群中，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的陽性似然比、陰性預(yù)測值優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。(2)描述性分析結(jié)果顯示，Ⅱa期臨床研究表明，在結(jié)核病患者和健康人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的AUC值分別為0.870和0.686(P<0.001)。Ⅲ期臨床研究表明，在肺外結(jié)核患者人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的敏感度為0.939，結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的敏感度為0.914，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在單純肺外結(jié)核患者人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的敏感度為0.913，結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的敏感度為0.928，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在健康受試者中，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測陰性后接種卡介苗安慰劑人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的特異度為0.882，結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的特異度為0.609，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；在健康受試者中，三種方法[重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)、T-SPOT.TB]檢測陰性后接種卡介苗人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)的特異度為0.927，結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的特異度為0.266，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

二、安全性結(jié)果

(一)文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)4821篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入研究6篇，包括專家共識1篇、RCT 4篇、動物研究1篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染安全性分析文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

(二)基于二次研究證據(jù)的系統(tǒng)評價結(jié)果

1.專家共識推薦意見：納入專家共識1篇[12]。2020年發(fā)布《重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)臨床應(yīng)用專家共識》，指出：Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)主要不良反應(yīng)是局部瘙癢(8.3%，12/144)和疼痛(18.1%，26/144)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。據(jù)此得出結(jié)論：重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染時受檢者耐受性尚可且安全，此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展了Ⅲ期臨床試驗。

2.不良反應(yīng)通報：WHO和中華人民共和國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心通報未見重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)不良反應(yīng)相關(guān)報道。

(三)基于原始研究證據(jù)的系統(tǒng)評價結(jié)果

1.納入研究的基本特征：納入RCT 4篇，均為隨機對照試驗，受試者3749例(名)，其中，健康人2416名，患者1333例，臨床研究基本特征見表5。納入動物研究1篇，動物研究基本特征見表6。

表5 重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染安全性分析納入臨床研究基本特征

表6 重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)用于診斷結(jié)核分枝桿菌感染安全性分析納入動物研究基本特征

2.不良事件發(fā)生率：Ⅰ期臨床研究表明，在健康人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)不良事件為紅斑1例，不良事件發(fā)生率為4.2%(1/24)。Ⅱa期臨床研究表明，在健康人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)不良事件均為局部瘙癢和疼痛；局部瘙癢發(fā)生率分別為5.4%(3/56)和14.3%(8/56)，疼痛發(fā)生率分別為1.8%(1/56)和8.9%(5/56)；在結(jié)核病患者人群，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)不良事件仍均為局部瘙癢和疼痛，局部瘙癢發(fā)生率分別為13.0%(7/56)和16.1%(9/56)，疼痛發(fā)生率分別為3.6%(2/56)和5.4%(3/56)；重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)不良事件發(fā)生率均低于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Ⅱb期臨床研究表明，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件；兩者最常見的不良事件是注射部位瘙癢和疼痛，且不良事件多為輕度，在注射后 24 h內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)時間小于48 h。Ⅲ期臨床研究表明，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)安全性良好，皮膚試驗后產(chǎn)生的不良事件主要發(fā)生在局部，多為注射部位瘙癢和疼痛，多為輕度，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3.臨床前安全性研究：納入動物研究1篇[19]。關(guān)于急性毒性實驗，在整個實驗過程中，所有實驗小鼠未出現(xiàn)任何異常反應(yīng)和死亡；實驗結(jié)束后解剖所有小鼠，未發(fā)現(xiàn)任何肉眼可見的異常病變。關(guān)于豚鼠全身主動過敏實驗，各實驗組豚鼠在致敏期間均未見明顯異常反應(yīng)。末次致敏后第12天給予激發(fā)劑量后，均無過敏反應(yīng)發(fā)生。陽性對照組豚鼠均出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)癥狀，甚至死亡。關(guān)于兔皮內(nèi)刺激實驗，兔背部分別單次皮內(nèi)注射0.9%NaCl和重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)后，各觀察時間點均未見皮膚紅斑及水腫現(xiàn)象。停藥72 h后解剖，無紅斑、水腫、突起、潰瘍等異常。鏡下檢查，未見充血、水腫、變性和炎性浸潤等病理變化。

討 論

全球近1/3的人口感染MTB，感染人數(shù)約20億，新發(fā)結(jié)核病患者約990萬例，其中約150萬例死于結(jié)核病[21]。WHO的戰(zhàn)略目標(biāo)是到2035年將結(jié)核病發(fā)病率降低90%，結(jié)核病死亡人數(shù)降低95%，要實現(xiàn)這一目標(biāo)，迫切需要改善結(jié)核病的診斷技術(shù)。LTBI可進(jìn)展為結(jié)核病，有效識別結(jié)核病患者和LTBI者對控制結(jié)核病疫情有重要意義[22-23]。

結(jié)核菌素皮膚試驗操作方便、快速，是一種輔助診斷結(jié)核病的常用方法，但其假陽性率較高，易受疾病、藥物等的影響。由于其所含抗原與卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌有眾多相似成分，易發(fā)生交叉反應(yīng)，因此，其特異度不高[24]。本研究結(jié)果顯示，采用重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)診斷MTB感染的敏感度為89.3%，特異度為85.5%；陽性似然比為6.048(>1)，陰性似然比為0.177(<1)，說明重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)診斷出MTB感染的真陽性和真陰性可能性較高；AUC 為 0.870，表明其診斷效能較高[25]。

現(xiàn)有證據(jù)表明，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)安全性類似，均未見嚴(yán)重不良事件。有效性方面，兩者敏感度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Krutikov等[15]的研究結(jié)果一致。但重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)特異度更高，即其正確地判為無MTB感染的可能性更高。在結(jié)核病患者與健康人群、肺結(jié)核患者與健康人群，以及不區(qū)分人群時，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的陽性似然比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，提示重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)陽性時，真陽性的可能性大于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，但重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)陰性似然比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)與結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)診斷比值比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)與結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的AUC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，提示其判別準(zhǔn)確性優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)陽性預(yù)測值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，提示其預(yù)測MTB感染的能力優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)和結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)的陰性預(yù)測值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，提示其預(yù)測無MTB感染的能力優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)。

本研究存在的局限性：(1)納入研究少，且只包含國內(nèi)研究，缺少其他國家和地區(qū)的研究證據(jù)；(2)研究人群未涵蓋65歲及以上人群。

綜上所述，重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)可用于MTB感染診斷、輔助結(jié)核病診斷，相較于結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)，其有效性表現(xiàn)更優(yōu)，但需繼續(xù)豐富研究數(shù)量，并拓寬研究人群范圍。

志謝感謝以下專家組成員對本研究的大力支持：繆麗燕(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、王卓(海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院)、李曉宇(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、劉茂柏(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)、蔡本志(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、邱峰(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、孫峰(北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心)、初乃惠(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院)、林明貴(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院)、沙巍(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)程曉和陳哲：直接參與研究方案設(shè)計、實施研究和撰寫文章；焦雪峰、楊楠、刁莎、倪曉鳳、劉崢和何思頤：參與采集數(shù)據(jù)、分析和解釋數(shù)據(jù)；曾力楠、萬朝敏、康德英、吳斌、應(yīng)斌武、張慧、趙榮生、張伶俐：直接參與研究方案設(shè)計、指導(dǎo)研究實施和審閱文章