陳秋奇 韓婷婷 王慶文 鄧國防

風(fēng)濕性疾病(rheumatic disease，RD)是一組因不明原因?qū)е陆Y(jié)締組織受累的自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis，GA)等[1-2]，其病因至今未完全明確，共同特點是免疫功能紊亂，風(fēng)濕性疾病患者會出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(regulatory T lymphocyte，Treg)功能缺陷和程序性死亡受體-1(Programmed death-1，PD-1)表達(dá)異常，這是加速風(fēng)濕性疾病進(jìn)展的原因之一[3-4]。PD-1分子表達(dá)異常還會增加風(fēng)濕性疾病患者結(jié)核分枝桿菌(Mycombacteriumtuberculosis, MTB)感染或復(fù)發(fā)的概率[3]。此外，風(fēng)濕性疾病患者常使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物，使人體處于免疫紊亂狀態(tài)，機(jī)體對免疫復(fù)合物的清除能力減弱，此時容易出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的激活，還可能導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌出現(xiàn)播散或達(dá)到難以控制的程度，增加結(jié)核病的治療難度。因此，如何管理LTBI逐漸成為管控結(jié)核病的一大重點和難點，故筆者將對風(fēng)濕性疾病合并LTBI 作一綜述，為加強(qiáng)高危人群LTBI篩查和預(yù)防性治療提供參考。

一、風(fēng)濕性疾病患者LTBI的易感機(jī)制

風(fēng)濕性疾病的主要發(fā)病機(jī)制為機(jī)體免疫功能受損，出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞異常激活和T淋巴細(xì)胞異常反應(yīng)，增加MTB的感染概率。由于疾病本身或使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑治療，抑制了淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能，使LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險明顯增加[5-6]。腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)在宿主的免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，在MTB感染的病灶中，TNF-α可以增加巨噬細(xì)胞的吞噬能力并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的死亡，也可以促進(jìn)病灶周圍肉芽腫的形成并維持肉芽腫結(jié)構(gòu)的完整性，進(jìn)而防止MTB的進(jìn)一步擴(kuò)散。風(fēng)濕性疾病患者在使用腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)阻斷TNF-α后肉芽腫內(nèi)MTB會恢復(fù)生長，甚至導(dǎo)致肉芽腫結(jié)構(gòu)的崩解從而出現(xiàn)MTB的擴(kuò)散[7]。除了TNF-α，白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)/γ-干擾素(interleukin-γ，IFN-γ)通路在防御結(jié)核病中也是十分重要的一環(huán)，當(dāng)IL-12/IFN-γ出現(xiàn)通路特異性下調(diào)時，會誘發(fā)系統(tǒng)性Th1缺陷，導(dǎo)致結(jié)核病的出現(xiàn)[8]。

二、風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的流行病學(xué)

國外有研究顯示，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI發(fā)生率為12.9%～29.5%[5, 9-11]，個別研究報道其發(fā)生率甚至高達(dá)43%[12]，其他非結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家發(fā)生率為10.6%～35%，其中韓國報道風(fēng)濕性疾病合并LTBI發(fā)生率約為26.5%～35%[11-14]。

我國作為全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，目前尚未獲得LTBI流行的系統(tǒng)數(shù)據(jù)?！度珖Y(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算專家共識》[15]中估算2013年我國5周歲及以上人群LTBI率為18.1%(95%CI: 13.7%～22.4%)，≥15歲人群LTBI率為20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)，感染率隨年齡增長而升高。國內(nèi)也有部分單中心的小樣本研究，邱可為等[16]對廣東省第二人民醫(yī)院371例風(fēng)濕性疾病患者行結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測，其陽性率為18.9%，顯著高于健康體檢組(6.2%，P<0.01)。黃安芳等[17]對四川大學(xué)華西醫(yī)院759例風(fēng)濕性疾病患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)LTBI率為27.27%，高于健康體檢者(10.53%)。鄧國防等[18]對深圳市1218例風(fēng)濕性疾病患者進(jìn)行LTBI篩查，發(fā)現(xiàn)LTBI率最高(21.3%)，其次是非活動性結(jié)核病(2.2%)和活動性結(jié)核病(1.1%)。從以上資料可以看出，我國風(fēng)濕性疾病患者LTBI率約為18.1%～27.27%。但目前我國尚缺乏系統(tǒng)性大范圍的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，風(fēng)濕性疾病患者LTBI的流行病學(xué)現(xiàn)狀還需進(jìn)一步研究探討。

三、風(fēng)濕性疾病合并LTBI的診斷方法

(一)結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)

TST是采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)為抗原的一種基于細(xì)胞免疫的試驗，具有價格較低、檢測方便的特點，對LTBI的診斷具有重要的參考意義。PPD包含200多種蛋白，是從MTB中粗提的非特異性抗原混合物，其中很多是非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)及卡介苗的共同抗原成分，易導(dǎo)致卡介苗接種者出現(xiàn)假陽性，也不能鑒別MTB感染和NTM感染。部分風(fēng)濕性疾病患者由于使用免疫抑制劑，在免疫力低下時TST可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果，故朱翠云[19]經(jīng)研究后提出，在風(fēng)濕性疾病患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)升至200個/μl 以上時有必要再次行TST檢查，以防止出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

(二) 新型結(jié)核菌素皮膚試驗(creation tuberculin skin test，C-TST)

C-TST包括重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗，是最近新發(fā)現(xiàn)的一種檢測方法，與TST相比具有低成本和高特異度的特點[20]。目前，C-TST包含針對MTB的早期分泌靶抗原-6(early secretory antigenic target-6，ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白-10(culture filtrate protein-10，CFP-10)，可以誘導(dǎo)特異性的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)以鑒別是否存在MTB感染，由于這兩種蛋白在卡介菌和其他大多數(shù)NTM中缺失，所以可以有效鑒別卡介苗接種與MTB感染[21]。

(三)γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)

IGRA可以檢測MTB抗原刺激后致敏T淋巴細(xì)胞中INF-γ的釋放，從而判斷人體是否存在MTB感染。與TST相比，IGRA不易被卡介苗所影響，具有高敏感度和高特異度，但是無法區(qū)分LTBI與活動性結(jié)核病。我國常用的兩種IGRA試劑盒是QFT-GIT和T-SPOT。有研究發(fā)現(xiàn)，IGRA診斷LTBI的特異度>95%[21]，最近的新型QFT-Plus的檢測性能與QFT-GIT相當(dāng)，總體敏感度為87.9%[22-23]。趙靜等[24]研究發(fā)現(xiàn)T-SPOT.TB的診斷效能在風(fēng)濕性疾病患者中并不理想，既往結(jié)核病史、吸煙史和部分并發(fā)癥會影響T-SPOT.TB的診斷準(zhǔn)確性。許敏殷等[25]發(fā)現(xiàn)將血清細(xì)胞白介素-6測定與IGRA相結(jié)合可提高IGRA診斷活動性肺結(jié)核的特異性，這2種檢測方法通過患者外周血樣本即可完成檢測，樣本獲取相對簡單，并且具有可行性。

(四)胸部X線攝片

TST和胸部X線攝片(chest X-ray，CXR)是20世紀(jì)LTBI診斷過程中的重要方法，至今仍被廣泛應(yīng)用，特別是在結(jié)核病負(fù)擔(dān)較高的低收入國家?？梢酝ㄟ^檢測CXR發(fā)現(xiàn)患者可能存在的陳舊性結(jié)核病或?qū)顒有越Y(jié)核病進(jìn)行排除，以輔助發(fā)現(xiàn)LTBI。Wang等[26]提出，當(dāng)懷疑風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI時，CXR可作為IGRA的一種補(bǔ)充性檢查，尤其是在IGRA陰性但是既往存在結(jié)核病史的風(fēng)濕性疾病患者中，可以使用CXR篩查LTBI有無激活。

四、風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活的危險因素

在風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活的相關(guān)高危因素中，Long等[10]對1788例風(fēng)濕性疾病患者展開研究，發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量指數(shù)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫抑制劑的使用和合并癥是其主要的危險因素，其中合并癥如惡性腫瘤、糖尿病、慢性腎衰竭和矽肺等都是LTBI激活的高危因素。

隨著近年來對藥物的深入研究，人們對部分免疫抑制劑的MTB感染風(fēng)險有了新的認(rèn)識。Chung等[27]檢索了1994年2月至2019年6月中國香港醫(yī)院管理局臨床管理中心的1099例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和2489例非特異性腰痛(nonspecific back pain，NSBP)患者，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的結(jié)核病發(fā)病率是NSBP患者的2.53倍。排除使用改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者后，無服用DMARDs的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者其MTB感染風(fēng)險與NSBP患者相似(HR=2.72，P=0.11)，這一結(jié)果提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)TB感染風(fēng)險的上升并非完全由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病本身所致，更多是由DMARDs的使用而造成的。與此同時，有學(xué)者對合并有脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)的結(jié)核病患者展開了另外一項類似的研究，發(fā)現(xiàn)除服用DMARDs之外，吸煙、飲酒、慢性肺病、既往結(jié)核病史以及TNFi的使用也是LTBI激活的危險因素[27-28]。

TNF-α由于研究較為廣泛常被簡稱為TNF，常用的TNFi有阿達(dá)木單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔單抗等[29-30]。Chung等[27]對危險因素的研究中，除服用DMARDs之外，結(jié)核病既往史以及TNFi的使用也是LTBI激活的危險因素。

Evangelatos等[30]對部分隨機(jī)對照試驗和長期擴(kuò)展研究的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，提出TNFi會增加LTBI激活的風(fēng)險，在風(fēng)濕性疾病患者中，使用非TNF抑制劑的結(jié)核風(fēng)險小于TNFi。其次，Goel等[31]發(fā)現(xiàn)不同的TNFi導(dǎo)致LTBI激活的風(fēng)險不盡相同，阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗的風(fēng)險較大，其中使用英夫利昔單抗的患者更有可能使LTBI激活，這一結(jié)論與Ciang等[28]的研究結(jié)論相同。而相比較之下依那西普的激活風(fēng)險是最小的，所以基于此，Goel等[31]提出在決定結(jié)核病篩查方案時還應(yīng)該考慮患者具體使用哪種類型的TNFi，不同的TNFi對MTB感染風(fēng)險的影響不盡相同。

司庫奇尤單抗作為一種抗IL-17的新型單克隆抗體生物制劑，在中、重度強(qiáng)直性脊柱炎患者中有著很好的療效[32-33]。關(guān)于這類藥物，Elewski等[34]收集了銀屑病(8819例，71.6%)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(2523例，20.5%)和強(qiáng)直性脊柱炎(977例，7.3%)共計12 319例患者，并對其進(jìn)行平均2.1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在使用司庫奇尤單抗治療期間出現(xiàn)了新的LTBI，但是沒有患者出現(xiàn)活動性結(jié)核病。這提示司庫奇尤單抗并不會增加LTBI激活的風(fēng)險，具有較高的安全性，可以在臨床中長期使用，同時也提示了并非所有的生物制劑都會增加LTBI激活的風(fēng)險。

類似的研究發(fā)現(xiàn)服用傳統(tǒng)DMARDs(柳氮磺嘧啶除外)的風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活風(fēng)險增加，而非TNF抑制劑的結(jié)核風(fēng)險較低(抗IL-1的阿那白滯素、抗CD20的利妥昔單抗、抗CD80/CD86的阿巴西普、抗IL-12/IL-23的烏司努單抗和抗IL-17的司庫奇尤單抗等)[35-36]。因此，這些藥品對風(fēng)濕性疾病患者來說，是比較安全的選擇[35, 37]。其次，有研究發(fā)現(xiàn)TNFi與甲氨蝶呤或硫唑嘌呤聯(lián)合使用時LTBI激活的風(fēng)險更高[36]。所以在進(jìn)行LTBI篩查時需要注意風(fēng)濕性疾病患者有無高風(fēng)險藥物的使用。

非受體酪氨酸激酶(janus kinase inhibitors，JAK)是一個細(xì)胞因子家族，可介導(dǎo)造血、自身免疫、炎癥反應(yīng)等多種生物進(jìn)程，JAK-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)途徑是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的關(guān)鍵[37]。隨著免疫藥物的發(fā)展，越來越多的非受體酪氨酸激酶抑制劑(Janus kinase inhibitors，JAKi)被用于風(fēng)濕性疾病的治療[35]。常用的JAKi包括托法替尼、巴瑞替尼和烏帕替尼，JAKi主要用于血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及銀屑病的治療[38]。Cantini等[35]對使用JAKi的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核風(fēng)險進(jìn)行研究，有發(fā)現(xiàn)托法替尼可能會增加LTBI激活的風(fēng)險。也有研究發(fā)現(xiàn)在給予10 mg每天2次的托法替布治療后有6例患者罹患結(jié)核病(0.5/100 患者年)[39]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，JAKi不單單只會為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來負(fù)面的影響，當(dāng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者對MTB有過強(qiáng)的免疫反應(yīng)時，特別是對于那些炎癥水平較高、組織損傷較重的結(jié)核病患者，托法替尼治療此類合并結(jié)核病的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者效果較好[35]。

五、風(fēng)濕性疾病合并LTBI篩查的重要性

對伴有高危因素的風(fēng)濕性疾病患者而言，定期篩查十分重要。Mohamed等[40]對200例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生感染的比例高達(dá)55%，其中10%的患者出現(xiàn)了多重感染，TB感染率為2%。Lao等[41]對中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的1108例患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)合并活動性結(jié)核病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者共59例(5.3%)，其中41例為肺結(jié)核，約1/3(35.6%)的患者發(fā)展為播散性結(jié)核病。淋巴細(xì)胞減少和糖皮質(zhì)激素的累積劑量與狼瘡患者的MTB感染有關(guān)，尤其在播散性結(jié)核病中[42]。中國香港公立醫(yī)院使用TNFi治療之前，臨床醫(yī)生對結(jié)核病需要進(jìn)行常規(guī)的篩查評估與預(yù)防性治療，發(fā)現(xiàn)LTBI激活的風(fēng)險依舊增加[27]。這說明采用篩選評估和預(yù)防性治療相結(jié)合的方法也難以降低LTBI激活的風(fēng)險。Alaan等[43]的研究發(fā)現(xiàn)即使接種了卡介苗并服用異煙肼進(jìn)行預(yù)防性治療，也不能提供充分的保護(hù)。這也說明目前對LTBI患者的篩查、預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)還存在諸多不足，需要進(jìn)一步研究以加強(qiáng)對LTBI患者的管理。

Goel等[31]為了評估TNFi的使用對LTBI激活的風(fēng)險以及對篩查策略的影響，在美國結(jié)核病發(fā)病率較高的河濱縣3個健康中心中收集了2010年1月至2017年1月符合要求的217例使用TNFi至少1年的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)對于使用TNFi的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，應(yīng)該實行每年一次的常規(guī)普查以加強(qiáng)MTB感染的篩選管理。雖然這種方法可以有效的診斷和治療LTBI，但是并不是一種經(jīng)濟(jì)有效的方法，所以作者將研究結(jié)果與其他地區(qū)的結(jié)核病發(fā)病率進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)利用部分地區(qū)的結(jié)核病發(fā)病率來制定篩查策略，其效益會更高。

Rotar等[2]通過研究發(fā)現(xiàn)，斯洛文尼亞對風(fēng)濕性疾病患者執(zhí)行規(guī)范的LTBI篩查策略和預(yù)防性治療方案后，使用TNFi的風(fēng)濕性疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)患者結(jié)核病發(fā)病率雖然高于該國普通人群的發(fā)病率(SIR=7～9)，但是與非結(jié)核病流行國家的結(jié)核病發(fā)病率相當(dāng)。此外，Rotar等[2]還注意到1例完成預(yù)防性抗結(jié)核治療的風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)LTBI激活的情況。這些都說明強(qiáng)制性篩查LTBI和預(yù)防性抗結(jié)核治療雖然可以減少結(jié)核病的出現(xiàn)，但不能完全預(yù)防，可見在篩查手段和選擇預(yù)防性抗結(jié)核治療人群這兩方面還有待進(jìn)一步研究。其次，Rotar等[2]發(fā)現(xiàn)在該使用TNFi的風(fēng)濕性疾病患者中需要預(yù)防性抗結(jié)核治療的例數(shù)少于1/10，提示如何準(zhǔn)確的篩選出需要預(yù)防性治療的風(fēng)濕性疾病患者顯得十分重要。法國結(jié)核病發(fā)生率和接種卡介苗的情況與斯洛文尼亞相似，用IGRA的篩查手段代替TST可以使接受預(yù)防性抗結(jié)核治療的患者比例減半，提高了篩查的精準(zhǔn)度的同時減少了醫(yī)療資源的浪費[2]。

六、風(fēng)濕性疾病合并LTBI的預(yù)防性抗結(jié)核治療

對于使用免疫抑制劑的風(fēng)濕性疾病患者，目前有兩套主要的預(yù)防性抗結(jié)核治療方案，由2018年WHO和2020年美國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的指南[44-45]在預(yù)防性抗結(jié)核治療的主流治療方案上有相似之處，但也存在差異。其中有4種預(yù)防性抗結(jié)核治療方案是2篇指南共同推薦的：(1)異煙肼(isonia zide，INH，簡稱“H”)單藥療法：即每日服用劑量為0.3 g的INH，療程持續(xù)6～9個月。有研究發(fā)現(xiàn)該方法在治療后的第一年保護(hù)作用最強(qiáng)，可以減少60%的LTBI激活概率，是WHO推薦的首選方案和美國疾病預(yù)防控制中心推薦的備選方案，也是目前使用最廣泛的方案[44-45]。該方案的缺點是治療時間長，治療完成率和依從性較低[46]。(2)利福平(rifampicin，RFP，簡稱“R”)單藥療法：即每日服用劑量為0.45～0.6 g的RFP，療程持續(xù)3～4個月。其優(yōu)點是療效與INH單藥療法相似，但毒性較小，是WHO推薦的備選方案，同時也是美國疾病預(yù)防控制中心強(qiáng)推薦的首選方案。有研究表明在矽肺患者中，RFP單藥療法與其他療法相比更為有效，建議矽肺患者首選該方案。該方案的缺點是藥物相互作用較多，與華法林、抗HIV逆轉(zhuǎn)錄藥物和唑類抗真菌藥等聯(lián)用易出現(xiàn)藥物相互作用而影響療效，特別是在利福平聯(lián)用托法替尼時會降低托法替尼的療效。所以存在使用利福平的禁忌時，可以改用利福噴丁(rifapentine，Rft，簡稱“P”)，使用INH+Rft方案[45, 47]。(3)異煙肼聯(lián)合利福平每日療法：即每日服用劑量為0.3 g的INH和0.45～0.6 g的Rft，療程持續(xù)3～4 個月。該方案與異煙肼單藥療法相比療效相似，其優(yōu)點是治療時間較短、依從性和完成率較高，是WHO推薦的方案，同時也是美國疾病預(yù)防控制中心推薦的首選方案之一，其缺點是在HIV陽性患者中兩種藥物聯(lián)用可能比單獨使用有更高的肝毒性風(fēng)險[45]。中國香港的一項研究表明，該方案的肝毒性小于異煙肼單藥使用12個月的方案，但是大于異煙肼單藥使用6～9個月的方案，提示當(dāng)需要延長異煙肼單藥治療方案時，應(yīng)該使用INH+Rft方案，以減少肝損害[47]。(4)異煙肼聯(lián)合利福噴丁每周療法：WHO在2018年LTBI指南中更新并推薦了該方案，稱3HP方案，美國疾病預(yù)防控制中心也同樣推薦了該方案[44-45]，即>14歲的人群每周服用劑量為INH 0.9 g和Rft 0.9 g，2～14歲的人群每周服用INH 15 mg/kg和Rft 0.3～0.75 g，療程持續(xù)3個月。有研究表明，3HP方案有較高的治療完成率[48]，療效較好。該方案的缺點是費用較高，雖然減少了服藥次數(shù)但是每次服藥的藥物數(shù)量較多。其次有研究表明該方案在老年人中需謹(jǐn)慎評估風(fēng)險，減少不良事件的發(fā)生[49]。

除了以上WHO和美國疾病預(yù)防控制中心共同推薦的4個方案之外，WHO在《結(jié)核病綜合指南(2020版)-模塊1：預(yù)防》[50]中還推薦了以下方案：(1)異煙肼聯(lián)合利福噴丁每日療法：即每日服用INH 0.3 g和Rft 0.6 g，療程為28 d。(2)左氧氟沙星每日療法：>14歲人群每日服用0.75～1 g的左氧氟沙星，≤14歲人群每日服用劑量為15～20 mg/kg，療程為6個月，該方案是WHO推薦用于預(yù)防性治療耐多藥結(jié)核病的方案。

七、問題與展望

綜上所述，風(fēng)濕性疾病患者LTBI激活的風(fēng)險日益增高，已成為管控結(jié)核病的關(guān)鍵問題，對LTBI進(jìn)行早期診治能夠顯著降低罹患結(jié)核病的風(fēng)險。目前缺乏直接診斷LTBI的金標(biāo)準(zhǔn)，其篩查策略以高危人群和危險因素為主，具有一定的局限性。在高危因素的篩查策略方面，不同地區(qū)和不同類型的TNFi風(fēng)險不同，建議針對不同地區(qū)和類型的TNFi制定與之相適應(yīng)的篩查方案，以提高篩查的精準(zhǔn)度并減少醫(yī)療資源的浪費。目前國內(nèi)對于風(fēng)濕性疾病合并LTBI治療方面的相關(guān)研究較少，這需要風(fēng)濕免疫科和結(jié)核科共同協(xié)作，進(jìn)行前瞻性研究，以得出更多具有借鑒意義的結(jié)果或結(jié)論供臨床參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)陳秋奇：設(shè)計撰寫、修改；韓婷婷：參與修改；王慶文、鄧國防: 指導(dǎo)撰寫