魏贛輝 張加成 邱小偉

結核病為全球十大致死因素之一， 據(jù)世界衛(wèi)生組織《2021年全球結核病報告》統(tǒng)計，2020年全球新增結核病患者約1000萬例左右，死亡數(shù)約為150萬例左右，預計在2021年和2022年形勢會更加嚴峻[1]。因此，早期判斷肺結核的活動性及早期治療是控制結核病的關鍵。目前，臨床上仍以CT掃描為判斷肺結核活動性的首選方案，但由于常規(guī)CT閱片法主要通過病灶形態(tài)來判斷肺結核的活動性，沒有量化標準，不能滿足臨床精準治療的需求。故筆者自2019年開始對肺結核患者胸部CT容積值的量化進行研究，探討該方法是否具有判斷肺結核活動性的輔助診斷價值，以及是否達到精準醫(yī)療的目的。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市胸科醫(yī)院2013年1月至2017年5月臨床確診的224例肺結核患者胸部CT影像資料。將肺結核病灶按照形態(tài)分為纖維性病變、結節(jié)灶、塊狀病灶、厚壁空洞、實變、肺實質鈣化灶[2]，通過ITK-SNAP軟件(www.itksnap.org)勾畫以上結核病灶的感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。通過2年的結核病灶隨訪，明確活動性肺結核患者120例，其中男性62例(51.7%)，女性58例(48.3%)，中位年齡為33(26，40)歲，活動性肺結核病灶216個；非活動性肺結核患者104例，其中男性56例(53.8%)，女性48例(46.2%)，中位年齡為33(31，38)歲，非活動性肺結核病灶128個；兩組患者間性別和年齡的比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.106，P=0.745；Z=-0.922，P=0.357)。本研究獲得杭州市紅十字會醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[批準號為(2020)快審(193)號]。

入組標準：(1)結核病患者均符合《WS 288—2017肺結核診斷》標準，所有肺結核病灶均經(jīng)痰涂片、痰GeneXpert MTB/RIF檢測、組織病理或CT掃描，以及抗結核藥物治療有效等方法確診；(2)納入的結核病灶均邊界清晰，且在縱隔窗上最短徑線均>5 mm，但常規(guī)CT閱片法均難以判斷其活動性；(3)所有肺結核患者影像資料均為規(guī)范抗結核藥物治療后復查的胸部CT。

活動性肺結核判斷標準[2]：入組患者經(jīng)過2年隨訪，若結核病灶2年內無變化、臨床上無活動性肺結核相關癥狀和體征、細菌學檢查陰性，則判斷為非活動性肺結核；若結核病灶增大或縮小，則無論臨床上有無活動性肺結核相關癥狀和體征、細菌學檢查陽性或陰性，均判斷為活動性肺結核。

二、研究方法

1.圖像采集：檢查所用CT機為美國GE Bright Speed Elite 16排多層螺旋CT，管電壓為120 kV，管電流為150 mAs，螺距為0.81～0.94。訓練患者在吸氣末屏氣掃描，掃描范圍從肺尖到肺底，掃描層厚、層間距均為2.5 mm，縱隔窗重建層厚5 mm，矩陣512×512。

掃描完成后再將CT圖像以DICOM格式導入ITK-SNAP軟件，勾畫結核病灶的ROI。勾畫ROI時，均應在縱隔窗上選取軟組織密度、鈣化密度部分進行勾畫，并在病灶邊界的各個方向后退1～2個像素，以減少部分容積效應的影響。再通過軟件volume and statistic選項測算出病灶的容積CT值，再將勾畫測得的肺結核病灶容積CT值數(shù)據(jù)導入SPSS 25.0軟件中，選擇平均值選項，可以得到平均容積CT值。ROI應不包括正常肺組織、支氣管擴張、空洞空腔和氣體部分等未含病理組織的成分，以免造成誤差。另外，本研究將鈣化灶納入測量，發(fā)現(xiàn)有個別病灶通過容積CT值判斷活動性與臨床隨訪結果不相符，但從統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，對結果沒有造成較大的影響。勾畫結核病灶ROI、測量結核病灶容積CT值均嚴格按照上述標準由兩位10年以上肺結核診斷經(jīng)驗的放射科主治醫(yī)師和1名20年以上肺結核診斷經(jīng)驗的放射科副主任醫(yī)師操作，如果對邊界產生分歧則相互討論，以副主任醫(yī)師判斷為主。

2.圖像分析：所有CT圖像均由2名高年資放射科副主任醫(yī)師以雙盲法進行閱片，分析CT圖像的征象特點，判斷肺結核的活動性。如果結論不一致，則由放射科集體討論達成一致意見。正確率=判斷正確的結核病灶數(shù)量/所有結核病灶的數(shù)量×100%。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料采用“中位數(shù)(四分位數(shù))”描述，組間差異的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用受試者工作特征(receive operating characteristic, ROC)曲線預測肺結核活動性的最佳分類閾值并計算敏感度、特異度及ROC曲線下面積(AUC)，以及兩種方法的檢出效能和一致性Kappa檢驗。其中，Kappa值≥0.75為一致性較好，0.4～0.75為一致性一般，<0.4為一致性較差。

結 果

一、活動性和非活動性結核病灶的容積CT值檢測情況

216個活動性結核病灶的平均容積CT值[32.38(28.17，36.23) HU]明顯低于128個非活動性結核病灶的平均容積CT值[78.89(57.78，120.27) HU]，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-15.439，P<0.001)。

二、活動性和非活動性結核病灶容積CT值的ROC曲線分析

通過繪制ROC曲線進一步分析活動性和非活動性肺結核病灶容積CT值，結果顯示：當約登指數(shù)(敏感度+特異度-1)取最大值0.958時，最佳臨界值為45.79 HU，對肺結核活動性判斷的診斷敏感度為96.3%、特異度為100.0%，ROC曲線下最大面積為0.998(圖1)。

圖1 容積CT值對判斷肺結核活動性的ROC曲線

三、 常規(guī)CT閱片與容積CT值判斷肺結核活動性情況

以病灶活動性的診斷標準為參照，344個肺結核病灶中，纖維性病變48個、結節(jié)灶90個、塊狀病灶84個、厚壁空洞48個、實變66個、肺實質鈣化128個。

用常規(guī)CT閱片法判斷正確的結核病灶共計246個，正確率為71.5%；其中，活動性肺結核病灶155個，非活動性肺結核病灶91個。敏感度、特異度、一致率分別為71.8%、71.1%和71.5%。通過容積CT值判斷正確的結核病灶為336個，正確率為97.7%；其中，活動性肺結核病灶208個，非活動性肺結核病灶128個，判斷錯誤的8個病灶為伴有鈣化灶的活動性肺結核實變病灶和結節(jié)灶，將其誤診為非活動性肺結核病灶，其敏感度、特異度、一致率分別為96.3%、100.0%、97.7%(表1)。

表1 以最終診斷結果為參照常規(guī)CT閱片法與容積CT值判斷肺結核活動性的診斷效能

四、兩種方法判斷肺結核活動性臨床示例

病例1～4，均行胸部CT掃描，以常規(guī)CT閱片法判斷其活動性，均出現(xiàn)誤診；而以45.79 HU為測量的容積CT臨界值判斷其活動性，均與隨訪2年后病灶變化的最終臨床診斷相一致，診斷準確率明顯提高。具體示例見圖2～20。

圖2～4 患者，男性，39歲，常規(guī)CT閱片法將非活動性肺結核誤診為活動性左上肺結核。圖2為胸部CT示左上肺不規(guī)則結節(jié)灶。圖3為沿病灶邊緣勾畫ROI，并填充藍色像素(箭頭所示)。圖4為ITK-SNAP軟件計算出藍色像素填充病灶的容積CT值為46.74 HU(>45.79 HU；判讀為非活動性肺結核，隨訪發(fā)現(xiàn)病灶穩(wěn)定，結果一致) 圖5～8 患者，男性，51歲，常規(guī)CT閱片法將活動性肺結核誤診為非活動性左上肺結核。圖5、7胸部CT分別為左上肺尖后段結節(jié)灶的肺窗與縱隔窗，圖6、8胸部CT分別為左上肺尖后段纖維性病灶的肺窗和縱隔窗，病灶內均可見鈣化影，測量其容積CT值均<45.79 HU(判讀為活動性肺結核，隨訪發(fā)現(xiàn)病灶增大，結果一致) 圖9～12 患者，男性，42歲，常規(guī)CT閱片法將非活動性肺結核誤診為活動性肺結核。圖9、11胸部CT分別為右上肺尖段厚壁空洞的肺窗與縱隔窗，圖10、12胸部CT分別為左下肺實變伴空洞的肺窗與縱隔窗，測量其容積CT值均>45.79 HU(判讀為非活動性肺結核，隨訪2年病灶無變化，結果一致)圖13～20 患者，女，60歲，常規(guī)CT閱片法將非活動性肺結核誤診為活動性右下肺結核。圖13、17為患者2016年初診胸部CT的肺窗與縱隔窗，示右下肺背段斑條結節(jié)狀高密度影，邊界尚清，可見“樹芽征”(如長箭頭所示)；圖14和18、15和19、16和20分別為患者治療1周后、1年后、近1年復查胸部CT的肺窗與縱隔窗，測量其容積CT值均>45.79 HU(判讀為非活動性肺結核，隨訪期間病灶均無變化，結果一致)

討 論

目前，臨床醫(yī)師通過胸部CT判斷活動性肺結核的主要依據(jù)為病灶具有磨玻璃樣改變、樹芽征、小葉中心結節(jié)征、實變和厚壁空洞等征象；判斷非活動性肺結核的主要依據(jù)為病灶呈纖維化、鈣化改變。但是，這種目視方法沒有量化標準，不能精確判斷肺結核的活動性。而容積CT值法可以量化判斷肺結核的活動性，容積CT值越小，活動性肺結核的可能性越大，容積CT值越大，非活動性肺結核的可能性越大。在本研究中，常規(guī)CT閱片法判斷肺結核活動性的敏感度、特異度、一致率、Kappa值分別為71.8%、71.1%、71.5%和0.413，低于以往類似研究[3]，究其原因可能與本研究選擇的研究對象的臨床表現(xiàn)及常規(guī)CT征象均為難以判斷的活動性肺結核有關。而通過容積CT值判斷肺結核活動性的敏感度、特異度、一致率、Kappa值分別為96.3%、100.0%、97.7%和0.951，明顯高于常規(guī)CT閱片法。說明通過容積CT值判斷肺結核活動性的價值高，尤其是當閾值為45.79 HU時，其判斷肺結核活動性的敏感度、特異度、一致率與Kappa值均達到了最佳狀態(tài)。

容積CT值分析可用于判斷肺結核病灶的活動性，是由肺結核的病理組成決定的。容積CT值越小(即密度越低)，活動性肺結核的可能性越大，容積CT值越大(即密度越高)，非活動性肺結核的可能性越大。當容積CT值(即密度)到達某個閾值以上時，病灶就會處于穩(wěn)定狀態(tài)。肺結核的病理組成是由滲出性病變、干酪性病變、肉芽腫性病變、纖維性病變和鈣化構成[4-5]。滲出性病變?yōu)橐后w，CT值較低(0～10 HU)；干酪樣壞死病灶內含有較多脂質[6]，CT值亦較低(為負值)；纖維性病變(40～80 HU)和鈣化灶(>80 HU)的CT值均較高[5]。因此，通過容積CT值分析可以準確地將活動性肺結核與非活動性肺結核區(qū)分開來。

馬騏[7]曾研究發(fā)現(xiàn)，活動性肺結核病灶與非活動性肺結核病灶的CT值差異有統(tǒng)計學意義，并將二者的分界CT值定為41 HU，這與本研究結果相似，但其分界CT值即閾值沒有經(jīng)過統(tǒng)計分析，且該研究只選取病灶中央部位的一個層面進行測量，因而其測量結果只能反映病灶中一個層面的密度。由于病灶每個層面的密度不一樣，測量的結果也會有區(qū)別，使得測量結果可重復性不高。而本研究納入了更多的肺結核患者，選擇容積CT值測量整個結核病灶的平均密度，測量方法更規(guī)范，可重復性更高，結果更精確。楊鈞等[8]將空洞分為浸潤型空洞和纖維型空洞。浸潤型空洞壁的組成成分為滲出性病變或干酪性病變，空洞壁的CT值較低，治療后多明顯好轉，多診斷為活動性空洞性肺結核；纖維型空洞壁的組成成分為纖維灶、鈣化灶，空洞壁的CT值較高，治療后復查無明顯變化，多診斷為非活動性空洞性肺結核，與本研究的結果一致。周樹輝和段友方[9]對70例結核瘤患者從抗結核治療前到6個月療程結束時均進行了一系列胸部X線攝片及CT片動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)結核瘤早期瘤體松散，密度較低。而抗結核治療后，隨著治療時間的延長，瘤體吸收體積縮小，密度增高，常伴鈣化灶增多，這與本研究的結果也是相符的。

在抗結核治療過程中，除了極少數(shù)肺結核病灶經(jīng)抗結核治療后完全吸收外，絕大多數(shù)活動性肺結核病灶的治療轉歸是形成纖維性病灶、結節(jié)灶、塊狀病灶、硬化的空洞病灶和硬化的實變病灶[10]。這類結核病灶在治療過程中被吸收，體積縮小，密度升高[4-5]，當密度及容積CT值到達某個閾值以上時，病灶就會處于穩(wěn)定狀態(tài)，瘤體不再增大或縮小，患者癥狀消失，細菌學檢查轉陰，活動性肺結核即轉變?yōu)榉腔顒有苑谓Y核[4-5]。本研究是在常規(guī)影像分析方法的基礎上，使用ITK-SNAP軟件引入了容積CT值的分析，進一步提高了對肺結核活動性判斷的影像學診斷效能。

ITK-SNAP軟件是一種交互式的醫(yī)學圖像分割工具，主要用于醫(yī)學圖像的預處理，分割及配準。康書朝等[11]使用ITK-SNAP軟件對60例經(jīng)病理證實良惡性的肺結節(jié)進行分割，通過影像組學特征提取為良惡性肺結節(jié)鑒別診斷提供了客觀依據(jù)。郭靜麗等[12]通過ITK-SNAP軟件對磁共振DWI上高信號梗死區(qū)和FLAIR上對應的急性腦梗死區(qū)進行分割，并通過人工智能深度學習構建了急性腦卒中發(fā)病時間的預測模型，從而使臨床醫(yī)生能夠更快速準確地判斷醒后卒中的發(fā)病時間，有利于指導臨床個性化的溶栓治療。曹明明和劉樹學[13]應用ITK-SNAP軟件在磁共振圖像上手動分割32個嚴重退變的膝關節(jié)軟骨，定量評價了膝關節(jié)的退變程度。在本研究中，筆者通過ITK-SNAP軟件手動分割結核病灶并獲得容積CT值是該軟件的一個基本功能。今后若將其應用于影像組學分析及人工智能，期望可以更有利于提高肺結核活動性判斷的準確性。

盡管容積CT值判斷肺結核的活動性具有精確量化的優(yōu)點，但也具有一些局限性：(1)為減小部分容積效應影響，筆者在本研究中選擇的研究對象局限于肺窗上病灶邊界清晰、無滲出性的病變，且在縱隔窗上最短徑線大于5 mm的病灶，而在實際工作中，病灶符合該入選條件的比例并不高，比如磨玻璃影、樹芽征、細纖維灶、粟粒小結節(jié)灶等均不符合納入標準，存在選擇性偏移，這同時也導致了本研究的統(tǒng)計學結果與臨床隨訪結果非常接近，因此如何使該方法更廣泛地適用于更多類型的結核病灶，尚有待于進一步研究解決。(2)由于人工勾畫每個結核病灶各個層面的ROI，費時較長，導致這項研究的樣本數(shù)量有限，有待于收集更多患者，使結果更加精確。(3)多層螺旋CT部分容積效應會導致測量的容積CT值不夠準確，尤其是對較小病灶的影響更大。(4)由于是回顧性研究，CT掃描圖像沒有使用薄層掃描標準，將在進一步的研究中規(guī)范掃描條件，使結果更加精確。以上因素均會導致容積CT值的測量產生偏差，有待于進一步提高精確測量。

綜上所述，通過測量肺結核病灶的容積CT值，量化了活動性肺結核與非活動性肺結核之間的差異，對于判斷肺結核的活動性具有重要的臨床應用價值，而將常規(guī)CT閱片法結合容積CT值綜合判斷肺結核活動性，有望進一步提高肺結核活動性判斷的準確性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻魏贛輝：提出、設計及實施研究，收集整理并分析數(shù)據(jù)，論文起草及修訂；張加成和邱小偉：協(xié)助收集和整理數(shù)據(jù)