孫露丹 朱婕 朱俊 虞晶 陳放

江蘇省蘇北人民醫(yī)院眼科，揚州 225001

例1，患者，男，56歲，因咳嗽、發(fā)熱10 d于2020年5月28日收入江蘇省蘇北人民醫(yī)院呼吸科?；颊咴V3個月前在外院診斷雙眼小柳-原田病，先后予以全身糖皮質激素、環(huán)孢素、阿達木單抗治療，但仍反復發(fā)作。眼科會診：最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)右眼0.3，左眼1.0，雙眼角膜透明，KP(-)，房水閃輝(+)，玻璃體輕度混濁，右眼后極部視網(wǎng)膜水腫(圖1A)，左眼后極部視網(wǎng)膜靜脈稍迂曲擴張(圖1B)。光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)結果示雙眼視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層有高反射物質沉積，右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜漿液性脫離(圖1C，D)。熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)檢查示雙眼多灶性脈絡膜炎，雙眼視網(wǎng)膜血管炎(圖1E，F(xiàn))。入院后呼吸科檢查：T細胞斑點檢測(T cell spot test,T-SPOT)陽性；支氣管鏡活檢結果示左主、左上下葉支氣管結核(炎癥浸潤+肉芽增生型)，痰結核分枝桿菌DNA(+)。診斷：活動性肺結核，雙眼結核相關葡萄膜炎。追問病史，患者首診原田病使用糖皮質激素治療前T-SPOT陽性，未處理?；颊咿D傳染病醫(yī)院予以正規(guī)抗結核治療，并停用糖皮質激素、環(huán)孢素、阿達木單抗?？菇Y核治療后2周復查，雙眼BCVA 1.0，右眼前房閃輝(-)，OCT提示右眼黃斑區(qū)漿液性視網(wǎng)膜脫離已復位(圖1G)?；颊呓?jīng)正規(guī)抗結核治療后3個月復查，肺部活動性結核病灶穩(wěn)定，雙眼視力1.0，RPE層高反射物質較前減少；1年后停藥，隨訪近1年未復發(fā)。

例1 患者眼部檢查圖像 A：右眼彩色眼底照示后極部視網(wǎng)膜輕度水腫 B：左眼彩色眼底照 C：右眼RPE層有高反射物質沉積，黃斑中心凹處漿液性視網(wǎng)膜脫離 D：左眼RPE層有高反射物質沉積 E、F：雙眼FFA/ICGA提示多灶性脈絡膜炎，視網(wǎng)膜血管炎(E：右眼；F：左眼) G：抗結核治療后2周右眼黃斑區(qū)漿液性脫離已復位 H：抗結核治療后3個月左眼RPE層高反射物較前減少 例2 患者眼部檢查圖像 A：初診時左眼OCT未見異常反射 B：初診時左眼視盤高熒光 C：雙眼黃斑囊樣水腫 D：雙眼視網(wǎng)膜血管彌漫性熒光素滲漏，晚期黃斑囊樣水腫 E：抗結核治療后2周雙眼神經(jīng)上皮層水腫較前減少，黃斑水腫消失 F：抗結核治療后2個月雙眼血管熒光素滲漏較前減少

例2，患者，女，28歲，因雙眼反復發(fā)紅、視物模糊1個月于2021年3月16日就診?；颊?年前因左眼虹膜睫狀體炎在江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診，F(xiàn)FA提示左眼視盤高熒光，OCT未見明顯異常(圖2A，B)；血清HLA-B27陽性；骶髂關節(jié)CT示骶髂關節(jié)炎，風濕科診斷強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)，建議生物制劑治療。治療前常規(guī)篩查發(fā)現(xiàn)患者血清T-SPOT陽性,結核菌素皮膚試驗(PPD試驗)(++)，胸部CT檢查未見明顯異常。患者預防性抗結核治療后2個月，風濕科予以阿達木單抗治療，并停用抗結核藥物，治療后6個月，患者開始出現(xiàn)雙眼反復發(fā)紅、視物模糊，局部使用妥布霉素地塞米松滴眼液等治療無好轉。入院后眼部檢查：雙眼BCVA 0.5，塵樣KP(+)，房水閃輝(++)，玻璃體輕度混濁，視盤輕度充血。OCT示雙眼后極部視網(wǎng)膜增厚，黃斑囊樣水腫(圖2C)；FFA示雙眼視網(wǎng)膜血管彌漫性熒光素滲漏，晚期黃斑囊樣水腫，提示雙眼視網(wǎng)膜血管炎(圖2D)。再次檢測患者血清T-SPOT陽性，胸部CT檢查未見明顯異常。診斷：雙眼結核相關性葡萄膜炎。遂停用阿達木單抗，轉傳染病醫(yī)院進行正規(guī)抗結核治療，未聯(lián)合使用糖皮質激素等免疫抑制劑治療。2周后，患者雙眼BCVA 1.0，玻璃體混濁明顯好轉，OCT提示雙眼黃斑區(qū)神經(jīng)上皮水腫明顯好轉(圖2E)。3個月后，F(xiàn)FA檢查示雙眼視網(wǎng)膜血管炎明顯好轉(圖2F)，OCT示雙眼黃斑水腫消失。目前異煙肼、利福平二聯(lián)抗結核維持治療中，雙眼葡萄膜炎未復發(fā)。

討論：阿達木單抗是目前唯一經(jīng)美國FDA批準用于非感染性葡萄膜炎的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)抑制劑，隨著TNF-α抑制劑在難治性葡萄膜炎治療中的廣泛應用，患者的生活質量和預后明顯改善[1]。TNF-α在結核病感染的控制中發(fā)揮核心作用，因此TNF-α抑制劑激活結核感染的風險較高[2]，需格外關注TNF抑制劑應用過程中結核病的預防與管理問題[3-4]。2013年，《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》發(fā)布[5]，旨在指導臨床醫(yī)生在使用TNF拮抗劑過程中對患者進行結核病的篩查與管理。

研究表明，潛伏期結核感染患者使用TNF-α抑制劑治療，其發(fā)生活動性結核的風險增加4倍[6]。對于潛伏期結核和陳舊性結核患者，相關專家共識建議，應在TNF-α拮抗劑治療前給予預防性抗結核治療；接受預防性抗結核治療至少4周后，可開始使用TNF-α拮抗劑[5]。有關預防性抗結核治療的藥物選擇以及療程，目前各國尚無統(tǒng)一方案。我國不推薦單藥預防性治療，推薦采用連續(xù)聯(lián)合治療6個月。本研究中2例患者使用TNF-α抑制劑前均發(fā)現(xiàn)血清T-SPOT陽性，但未得到規(guī)范抗結核治療，使用阿達木單抗后出現(xiàn)不良反應，例1患者甚至出現(xiàn)了活動性肺結核。例1患者初診為小柳-原田病。初診FFA提示雙眼后極部視網(wǎng)膜多發(fā)針尖樣高熒光點，晚期呈多湖狀熒光積存，OCT提示雙眼多發(fā)性神經(jīng)上皮脫離及RPE層波浪樣改變，基本符合小柳-原田病表現(xiàn)。但初診醫(yī)生忽視了患者初診時T-SPOT陽性結果，未進行預防性抗結核治療。經(jīng)大劑量糖皮質激素沖擊治療后效果不佳，又聯(lián)合使用環(huán)孢素和阿達木單抗治療?；颊?個月后出現(xiàn)了活動性肺結核表現(xiàn)，此時眼部檢查提示為雙眼多灶性脈絡膜炎合并視網(wǎng)膜血管炎，我們考慮為結核相關葡萄膜炎，經(jīng)單純正規(guī)抗結核治療后肺部和眼部病變均好轉。雖然使用糖皮質激素和環(huán)孢素都可能導致結核加重或復燃，但如果在使用阿達木單抗前常規(guī)進行結核篩查，及時予以抗結核治療，患者可能避免出現(xiàn)活動性肺結核等嚴重不良反應。例2患者初診為AS合并前葡萄膜炎，阿達木單抗治療前篩查發(fā)現(xiàn)患者為潛伏性結核感染，予以抗結核治療后2個月停藥，進行阿達木單抗治療，治療后6個月再次出現(xiàn)雙眼反復發(fā)作的葡萄膜炎，眼部檢查提示雙眼視網(wǎng)膜血管炎合并黃斑水腫，這顯然無法用AS合并葡萄膜炎解釋。再次檢查T-SPOT陽性，考慮為結核性全葡萄膜炎，經(jīng)正規(guī)抗結核治療后眼部病變好轉。提示我們，使用阿達木單抗治療葡萄膜炎的過程中應嚴格掌握阿達木單抗等生物制劑使用的適應證，并在治療前進行規(guī)范篩查。

TNF-α抑制劑治療啟動后，活動性結核病可在任何時間發(fā)生。例1和例2患者分別在阿達木治療后2個月、6個月后出現(xiàn)結核相關性葡萄膜炎。這也提醒我們，對于所有潛伏結核病或有結核病治療史的患者，在開始TNF-α抑制劑治療后均需密切隨訪。目前推薦在開始TNF-α抑制劑治療的第3個月、6個月及隨后的每6個月監(jiān)測活動性結核病的癥狀和體征、胸部X線表現(xiàn)及T-SPOT,持續(xù)至停藥后3個月。值得一提的是，在生物制劑治療中結核感染被激活，發(fā)生感染的部位以肺外結核為主[7]。本研究2例患者經(jīng)停用阿達木單抗并及時啟動正規(guī)抗結核治療后，也獲得了較好的預后。因此，在使用阿達木單抗治療的人群中如果發(fā)現(xiàn)用原發(fā)疾病不能解釋的葡萄膜炎反復發(fā)作時，要及時監(jiān)測患者結核相關指標，警惕其與結核的相關性，早期發(fā)現(xiàn)并及時治療以避免對患者視功能造成嚴重損害。