尚紅利 郭小朋 張文航

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南 洛陽(yáng) 471000）

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，根據(jù)侵襲部位不同可出現(xiàn)反復(fù)感染、多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、病理性骨折、腎臟損害等臨床癥狀，且對(duì)細(xì)菌性感染的易感性增高，抑制正常免疫球蛋白的生成，病死率極高，多發(fā)于高齡男性患者[1]。

目前臨床治療MM患者主要采取化療的方式，可以延長(zhǎng)患者的生存周期，改善生命質(zhì)量，常用化療藥物包括長(zhǎng)春新堿、地塞米松、阿霉素、沙利度胺、來(lái)那度胺等，過(guò)去常由阿霉素、長(zhǎng)春新堿、地塞米松組成的VAD治療方案治療MM，能有效提高患者總體生存率，但長(zhǎng)期治療效果不理想，患者耐藥性不穩(wěn)定，存在許多并發(fā)癥和復(fù)發(fā)的情況[2]。硼替佐米屬于一種雙肽基硼酸鹽類似物，作為蛋白酶體受體抑制劑已逐漸用于治療初發(fā)及難治性MM，在改善短期療效方面得到一致好評(píng)；近年來(lái)有研究表明，由環(huán)磷酰胺、硼替佐米、地塞米松組成的PCD聯(lián)合化療治療MM，可有效提高化療治療效果[3]。因此，本研究主要為了探究PCD、VAD化療方案治療對(duì)MM患者臨床療效及對(duì)β2-MG、VEGF的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年5月至2022年6月本院收治的MM患者123例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床相關(guān)資料完整，耐受性較好者；符合MM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)；患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)；排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病和傳染病者；合并心、肺、肝、腎等其他臟器并發(fā)癥者；存在認(rèn)知功能障礙和心理問(wèn)題者。

隨機(jī)分為對(duì)照組60例和觀察組63例。對(duì)照組女28例（占46.67%），男32例（占53.33%），年齡40-70歲，平均年齡（59.65±7.13）歲，體重45-70kg，平均體重（55.43±3.48），婚姻狀況：已婚33例，未婚27例；文化程度：本科及以上45例，其他15例；Durie-Salmon（DS）分期：I期15例，II期25例，III期20例；觀察組女30例（占47.62%），男33例（占52.38%），年齡42-72歲，平均年齡（59.16±7.57）歲，體重 45-71 kg，平均體重（56.43±2.48），婚姻狀況：已婚35例，未婚28例；文化程度：本科及以上42例，其他21例；Durie-Salmon（DS）分期：I期17例，II期31例，III期15例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組

對(duì)照組采取VAD治療方案，具體方案為：長(zhǎng)春新堿（河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010467，規(guī)格：2 mL:10 mg*6支）1 mg靜注，每日1次，共4 d；阿霉素（汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)明治醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055365）10 mg靜注，每日1次，共4 d；地塞米松（天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H42020019，規(guī)格：1 mL:5 mg*10支）10 mg靜注，每日1次，以4 d為1療程，治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察組

觀察組采取PCD治療方案，具體方案為：第1、4、8、11 d皮下注射硼替佐米（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183262，規(guī)格：3.5 mg）1.0-1.3 mg·m-2；第1、11 d靜脈注射環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格：0.2 g*10支）0.3 g·m-2；第1-2 d、4-5 d、8-9 d、11-12 d靜脈滴注地塞米松（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020035，規(guī)格：1mL:2 mg*10支）20 mg·d-1。以4 d為1療程，治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

對(duì)比兩組臨床療效[5]：顯效為治療結(jié)束后患者尿中M蛋白消失，漿細(xì)胞＜5%，骨變情況沒(méi)有擴(kuò)大；有效為治療結(jié)束后患者尿中M蛋白降低幅度＞50%，骨變情況沒(méi)有嚴(yán)重惡化；無(wú)效為治療結(jié)束后患者尿中M蛋白沒(méi)有顯著降低，骨變范圍擴(kuò)大?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.3.2 β2-MG 水平

于治療前后分別采集兩組患者空腹靜脈血 5 mL，置于抗凝管中搖勻，經(jīng)離心分離血清后當(dāng)日完成血清β2-MG測(cè)定。采用免疫比濁法測(cè)定血清β2-MG水平（全自動(dòng)生化檢測(cè)儀由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)）。

1.3.3 VEGF水平

于治療前后分別采集兩組患者空腹靜脈血 5 mL，置于真空離心管中，以2000 rpm的轉(zhuǎn)速離心10 min后，提取血清放入- 80℃的冰箱中保存待檢。采用酶聯(lián)吸附法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）檢測(cè)血清VEGF水平（試劑盒由上海生工生物工程有限公司提供，根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格開(kāi)展各項(xiàng)檢測(cè)操作）。

1.3.4 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)毒性、血細(xì)胞毒性、腹脹等，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用卡方χ2檢驗(yàn)；均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCD化療方案提高臨床療效

觀察組治療后顯效36例、有效24例、無(wú)效3例，總有效率為95.24%；對(duì)照組治療后顯效19例、有效23例、無(wú)效18例，總有效率為70.00%；結(jié)果顯示觀察組治療后顯效人數(shù)明顯增多，無(wú)效人數(shù)明顯減少，總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 比較兩組臨床療效[n(%)]

2.2 PCD化療方案提高血清β2-MG水平

治療前，兩組血清β2-MG水平比較無(wú)明顯差異，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清β2-MG水平均有所上升，且觀察組血清β2-MG水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清β2-MG水平比較（±SD）

表2 兩組血清β2-MG水平比較（±SD）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù) β2-MG(mg·L-1)治療前 治療后對(duì)照組 60 1.32±0.14 2.57±0.36觀察組 63 1.51±0.48 6.78±1.93a

2.3 PCD化療方案提高血清VEGF水平

治療前，兩組血清VEGF水平比較無(wú)明顯差異，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清VEGF水平均有所上升，且觀察組血清VEGF水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清VEGF水平比較（±SD）

表3 兩組血清VEGF水平比較（±SD）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05。

VEGF(ng·L-1)治療前 治療后對(duì)照組 60 66.17±0.87 112.53±17.38觀察組 63 66.28±1.03 306.77±88.23a組別 例數(shù)

2.4 PCD化療方案減少不良反應(yīng)

觀察組治療時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)共2例，其中周圍神經(jīng)毒性0例、血細(xì)胞毒性1例、腹脹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為 3.17%；對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)共12例，其中周圍神經(jīng)毒性5例、血細(xì)胞毒性3例、腹脹4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%。觀察組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=8.625，P=0.003）。

3 討論

MM病因尚未明確，是一種病情危及的惡性血液腫瘤，其起病隱匿性強(qiáng)，往往是通過(guò)腎臟功能損害程度而發(fā)現(xiàn)和診斷該疾病，目前主要治療手段是化療，但是對(duì)于病情的緩解率相對(duì)較低[1]。

異常漿細(xì)胞是 MM 診斷、 病情評(píng)價(jià)中極為關(guān)鍵證據(jù)，但因MM病灶分布常呈局灶性，骨髓穿刺時(shí)極易發(fā)生假陰性，造成延誤診斷[1,2]。造血干細(xì)胞的治療給患者帶來(lái)了較好的治療效果，但是由于患者年齡等多種因素的限制，造血干細(xì)胞治療不能普及，且終末期MM患者可能繼續(xù)漿細(xì)胞白血病，嚴(yán)重影響治療效果，縮短了患者的生存期[1,2]。β2-MG是由機(jī)體有核細(xì)胞合成和分泌的小分子蛋白，主要由淋巴細(xì)胞合成、分泌，其在惡性細(xì)胞內(nèi)含量顯著升高，廣泛分布于血漿、腦脊液、唾液中,幾乎所有機(jī)體細(xì)胞均可生成β2-MG，但以淋巴細(xì)胞為主，正常生理狀態(tài)下，β2-MG的生成、釋放及清除處于動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程[5]。

硼替佐米是一種由人工合成的二肽硼酸鹽類似物，也是一種可逆性的蛋白酶體抑制劑，抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性[6]。MM 患者外周血β2-MG水平升高的機(jī)制可能是：a、MM細(xì)胞異常增殖過(guò)度合成、分泌β2-MG；b、MM細(xì)胞壞死釋放β2-MG入血；c、MM患者機(jī)體免疫系統(tǒng)被破壞，通過(guò)活化淋巴細(xì)胞代償免疫功能，同時(shí)可致β2-MG 分泌增加[7]。費(fèi)曉莉,陶黎,熊梅,等研究中指出，VEGF是促進(jìn)血管生成能力最強(qiáng)的細(xì)胞因子,能夠直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）分裂增殖的血管ECs有絲分裂原，參與誘導(dǎo)腫瘤血管生成；其在實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中的作用已得到廣泛認(rèn)可，血清VEGF水平升高提示腫瘤可能在短期內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[8]。

本次研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)觀察組血清 β2-MG水平均高于對(duì)照組，且血清VEGF水平均高于對(duì)照組，該結(jié)果與上述研究結(jié)論觀點(diǎn)一致。提示血清β2-MG和VEGF水平都可以作為MM患者評(píng)估腫瘤負(fù)荷及疾病的參考指標(biāo)，也可以作為臨床評(píng)估 MM 患者化療療效的指標(biāo)。另一方面， 觀察組（95.24%）總有效率明顯高于對(duì)照組（70.00%），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。提示由環(huán)磷酰胺、硼替佐米、地塞米松組成的PCD治療方案能夠提高化療對(duì)患者的臨床效果，不良反應(yīng)發(fā)生率也有所降低。

綜上所述，PAD治療方案相比于VAD治療方案能更明顯提高M(jìn)M患者化療的臨床療效，改善血清β2-MG、VEGF水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生情況，值得臨床推廣應(yīng)用。