曹林* 劉福 胥瑞婷 陳麗 徐世君 文靜

（1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川 南充 637000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部藥劑科，四川 成都 610041；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610075；4.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 南充 637000）

發(fā)熱是兒童疾病中常見的臨床癥狀之一，多出現(xiàn)在上呼吸道感染中，也是兒科門診特別是急診最常見的主訴0。兒童發(fā)熱的治療中最常見的藥物為布洛芬和乙酰氨基酚0-0。布洛芬是目前應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎藥物之一，在非處方藥中，它緩解急性疼痛、炎癥和發(fā)燒的癥狀的作用僅次于阿司匹林和撲熱息痛0。但從安全性上來看，安全劑量下布洛芬毒性最小，很少發(fā)生因意外或攝入藥物導(dǎo)致的死亡或嚴(yán)重的不良反應(yīng)0。布洛芬作為非甾體抗炎藥物臨床應(yīng)用近30年，被眾多國內(nèi)外權(quán)威指南和專家共識推薦為疼痛第一階梯用藥，兒童退熱首選一線治療用藥0。右旋布洛芬是布洛芬的右旋體，作用機(jī)制與布洛芬相同，通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素合成、釋放，起到解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用。研究顯示，布洛芬的藥理活性主要來源于右旋體，與同劑量布洛芬消旋體相比，其療效更為顯著，且在安全性和藥動學(xué)特性方面優(yōu)于布洛芬0。

右旋布洛芬栓以右旋布洛芬為主要活性成分，是臨床四歲以下兒童的首選退熱栓以及兒童熱性驚厥的首選退熱栓?；谀壳坝倚悸宸宜ㄖ委焹和l(fā)熱的臨床研究還較少，且右旋布洛芬栓治療兒童發(fā)熱的臨床療效和安全性比較的研究尚待完善的特點(diǎn)，開展了右旋布洛芬栓治療兒童發(fā)熱系統(tǒng)評價內(nèi)容，旨在為臨床更好地應(yīng)用右旋布洛芬栓提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外關(guān)于右旋布洛芬栓治療兒童發(fā)熱的臨床隨機(jī)試驗(yàn)：嚴(yán)格采用盲法；一般資料完整，各組患者基線可比；語種限定為中文與英文。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合條件的參與者年齡在 0.5-14歲；患兒體重大于等于 5 kg；患兒腋下體溫 ≥38.5℃并且 ≤40.5℃；入院前12小時內(nèi)未使用其他退燒藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有胃腸道疾病，如不能經(jīng)口服藥、對藥物不能吸收、腹瀉等疾??；對布洛芬藥物有過敏現(xiàn)象的患者；既往有高熱驚厥史的患者；用藥前經(jīng)過相關(guān)抗菌、抗病毒等或物理降溫等抗熱治療。

1.1.2 干預(yù)措施

觀察組：患者在排便后塞入右旋布洛芬栓，兩小時盡量不要排便。對照組：其它藥物治療。療效指標(biāo)：與基線水平體溫相比，患者用藥后4 h體溫下降≥1℃為顯效，4 h體溫下降≥0.5℃為有效，此次研究對顯效發(fā)生的人數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；計(jì)算總有效率，總有效率（%）=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率（%）=發(fā)生不良反應(yīng)的人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

綜述性質(zhì)文獻(xiàn)、藥劑學(xué)或藥效學(xué)研究基礎(chǔ)研究文章等；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲取原文的文獻(xiàn)；無法提取數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)不可用文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Medline、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫。通過主題詞與自由詞相結(jié)合的方式搜索右旋布洛芬栓作用于兒童發(fā)熱的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時限為建庫至2022年4月。中文檢索詞：“右旋布洛芬栓”、“兒童”、“發(fā)熱”、“隨機(jī)試驗(yàn)”、“對照試驗(yàn)”等，英文檢索詞：“Dextral ibuprofen suppository”、 “children”、 “fever”、“random”、 “placebo”、“double-blind”。同時手工檢索臨床試驗(yàn)注冊數(shù)據(jù)庫：Clinical Traials，UK clinical。

1.3 文獻(xiàn)篩查與資料提取

檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入 NoteExpress 軟件，去除重復(fù)的文章，根據(jù)已經(jīng)制定的文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，兩名研究員通過閱讀文獻(xiàn)的全文篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評估。兩位研究員在充分閱讀文獻(xiàn)后，根據(jù)已經(jīng)制定好的數(shù)據(jù)提取表各自提取此次研究所需的數(shù)據(jù)，提取完畢后兩人相互核對。在此過程中，兩位工作人員如果遇到爭議，則由第三位研究員幫助判斷。文獻(xiàn)提取信息的內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、患者例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險，本次研究使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦工具進(jìn)行評價，包括：（1）隨機(jī)序列的生成的情況；（2）隱蔽分組的情況；（3）對患者或試驗(yàn)者實(shí)施盲法的情況；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否不完整；（5）選擇性報告結(jié)果的情況；（6）其他偏倚。分別以“低風(fēng)險”、“不清楚”、“高風(fēng)險”進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究使用 Cochrane圖書館網(wǎng)站中提供的Rev Man 5.4.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，卡方檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)所納入的研究結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α = 0.05，同時結(jié)合 I2判斷異質(zhì)性大小。二分類變量如顯效人數(shù)、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率采用M-H法，用比值比（Odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間計(jì)算。如果各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05、I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05、I2＞50%）時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性較大則通過改變效應(yīng)模型、剔除研究進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索的結(jié)果和納入文獻(xiàn)基本信息

初步檢索獲得96篇文獻(xiàn)，經(jīng)過NoteExpress去重后，排除綜述、病例報告、二次文獻(xiàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)0-，共計(jì)654名患者，其中觀察組328名患者，對照組326名患者。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

納入的5項(xiàng)臨床研究全是中文文獻(xiàn)，發(fā)表年份從2011至2020年；其中三項(xiàng)對照組為布洛芬的其他劑型，另外兩項(xiàng)研究為乙酰氨基酚滴劑。組間基線數(shù)據(jù)具有可比性，年齡符合納入標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的5項(xiàng)研究均為臨床實(shí)驗(yàn)，5項(xiàng)研究報告了進(jìn)行了隨機(jī)分組，但只有兩項(xiàng)研究00使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組；5項(xiàng)研究均未報告是否進(jìn)行分配隱藏；5項(xiàng)研究對患者和研究人員設(shè)盲的情況不清楚。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報告均為低風(fēng)險，7項(xiàng)研究是否有其他偏倚風(fēng)險均不清楚。研究的質(zhì)量總體較一般，結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚評估

2.3 療效分析結(jié)果

2.3.1 顯效率

5項(xiàng)研究報告了顯效人數(shù)的情況。隨機(jī)效應(yīng)固定效應(yīng)模型對各項(xiàng)研究的顯效率進(jìn)行 Meta分析，Meta分析結(jié)果提示，右旋布洛芬栓組顯效率大于安慰劑組（OR=4.00，95% CI[2.49，6.43]，P＜0.0001），具體分析結(jié)果見圖3。

圖3 觀察組和對照組顯效率森林圖

2.3.2 總有效率

共5項(xiàng)研究報告了總有效率，右旋布洛芬組有效+顯效例數(shù)為323人，有效率為98.4%，對照組有效例數(shù)為297人，有效率為91.1%；總有效率在進(jìn)行Meta分析中采用固定效應(yīng)模型，分析后發(fā)現(xiàn)在治療結(jié)束后，右旋布洛芬栓組的總有效率高于對照組(OR=5.83，95%CI [2.34， 14.55]，P＜0.05），見圖4。

圖4 觀察組和對照組總有效率森林圖

2.4 安全性分析結(jié)果

共 5項(xiàng)研究報告了發(fā)生不良反應(yīng)的人數(shù)。Meta分析的結(jié)果顯示：右旋布洛芬組栓因不良反應(yīng)退出的人數(shù)為不良反應(yīng)的發(fā)生率為 5.48%，對照組因不良反應(yīng)的例數(shù)為43人，不良反應(yīng)發(fā)生率為 13.2%；組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.3，95%CI[0.21，0.68]，P=0.01），見圖5。

圖5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析

對各型指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型，并分別剔除權(quán)重最大的研究和權(quán)重最小的研究，與去除前相比，未出現(xiàn)明顯的差異，見表4。

表4 各項(xiàng)療效指標(biāo)的敏感性分析

圖6 納入研究的總有效率漏斗圖

3 討論

發(fā)熱是兒童最為常見癥狀，解熱鎮(zhèn)痛藥物是治療發(fā)熱患兒常規(guī)藥品。在我國全部藥物制劑品種中，兒童專用藥僅有60種，約占全部品種1.7%。與中國 2020年人口普查中兒童人口基數(shù)占比全部人口 17.95% 相比，兒童用藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能滿足需求0。與傳統(tǒng)的口服劑、片劑、顆粒劑等相比。栓劑是通過直腸給藥，減少藥物對肝臟毒副作用，降低對胃刺激，提高療效。同時栓劑能避免消化酶類物質(zhì)破壞，具有吸收迅速、起效快，作用時間長，患兒依從性好等的特點(diǎn)0。布洛芬為環(huán)氧化酶COX-1和COX-2的非選擇性抑制劑，通過抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素類物質(zhì)PGE2，在發(fā)熱、炎癥和疼痛的產(chǎn)出中起著關(guān)鍵作用0。

右旋布洛芬主要有栓劑和懸液制劑，在臨床應(yīng)用多年，對于小兒感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病誘發(fā)的發(fā)熱及疼痛具有明顯效果，安全性較高，不良反應(yīng)輕微；很好的解決了不愿意口服或者因疾病原因不能口服右旋布洛芬的問題。目前關(guān)于評價右旋布洛芬療效和安全性的研究較少，此次研究希望為右旋布洛芬的循證研究提供證據(jù)。本項(xiàng)研究通過對檢索文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，共納入5篇文獻(xiàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)，654名患者，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果較穩(wěn)定，觀察漏斗圖未發(fā)現(xiàn)較明顯的發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用右旋布洛芬栓組治療的患兒后顯效率和總有效率均明顯優(yōu)于對照組（應(yīng)用布洛芬混懸液/布洛芬片/布洛芬混懸液/乙酰氨基酚滴劑）。在安全性方面，右旋布洛芬栓不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，主要的不良反應(yīng)包括大汗、頭暈、惡心等。

本研究存在一定的局限性：部分研究未報告隨機(jī)序列產(chǎn)生方法和分配隱藏的方法，可能會造成一定的偏倚；在檢索文獻(xiàn)的過程中均受部分?jǐn)?shù)據(jù)庫版權(quán)的限制，可能存在文獻(xiàn)納入存在一定的不全面；本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，上述結(jié)論需要更多高質(zhì)量研究去驗(yàn)證。相比于之前關(guān)于布洛芬治療發(fā)熱的系統(tǒng)評價，本研究填補(bǔ)了右旋布洛芬的療效和安全性評價的空白，但由于納入文獻(xiàn)有限，期待更多的臨床實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證右旋布洛芬的療效，希望本文能對臨床循證用藥提供幫助。