左都坤,李 陽,彭滔滔,劉華為,楊貴英，段振馨，李 洪

400037 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(第三軍醫(yī)大學)第二附屬醫(yī)院麻醉科

我國臨床用血的需求量以每年10%～15%的速度增長，但人口獻血率僅為0.84%，臨床用血量的增加超過人群獻血量的增加，導致用血緊張。而控制性降壓作為圍術期血液保護措施中的常見方法之一，現(xiàn)已廣泛應用于顱腦腫瘤、脊柱外科、髖關節(jié)等較易出血手術以及鼻內(nèi)鏡、關節(jié)鏡等術野要求較高的手術以減少出血、改善手術視野。然而，術中低血壓麻醉可能導致腦低灌注和隨后的腦缺血性損傷，如蘇醒延遲、腦卒中、術后譫妄和術后認知功能障礙。而腦卒中是一種嚴重的并發(fā)癥，其在非心血管手術患者的發(fā)生率為0.1%～0.8%，且其風險與低血壓以及低血壓持續(xù)時間相關，可導致手術后死亡率增加8倍。因此術中有效監(jiān)測防止腦缺血缺氧對患者預后至關重要。

硝普鈉作為控制性降壓最常見的藥物之一，起效快、時效短(半衰期約3～4 min)，對動靜脈平滑肌均有直接擴張作用，不影響心肌收縮，以往文獻報道，使用硝普鈉行控制性降壓可以增加腦血流量或保持其不變，但這些研究主要是通過經(jīng)顱多普勒超聲進行評估的，其通過測量大腦中動脈血流速度來反應腦血流量且需要假定血管直徑不變，但研究表明，單純使用腦血流速度評估腦血流量是不準確的，因為大腦中動脈也具有血管舒縮活性，血管直徑對腦血流量也會產(chǎn)生很大的作用且其反應的是大腦大動脈的灌注而無法反應微循環(huán)灌注情況。而氧立見(oxygen to see,O2C)作為反應微循環(huán)灌注和氧合的監(jiān)測儀器已用于各種人體手術,如外周動脈閉塞性疾病、胃腸道、心肌和移植手術，且該項技術在檢測腦外科術中局部腦血流(regional cerebral blood flow,rCBF)、局部腦組織氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO)和血紅蛋白濃度(regional cerebral haemoglobin，rHb)已得到有效驗證。與傳統(tǒng)僅能監(jiān)測腦血流量或腦氧合的大腦監(jiān)測儀器如經(jīng)顱多普勒超聲、近紅外光譜腦氧監(jiān)測相比，其監(jiān)測更精確更全面。由于豬生理功能與人較為相似，為控制性降壓模型提供了良好的選擇。本研究擬在硝普鈉降壓下采用O2C儀器監(jiān)測不同降壓幅度下豬大腦rCBF與rSO的變化情況。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

健康雌性長白豬6頭，4～6月齡，體重23.5±0.6 (22～25) kg，由陸軍軍醫(yī)大學動物實驗中心提供。所有實驗豬在單獨的通風籠內(nèi)飼養(yǎng)，在籠內(nèi)適應一周；在麻醉前禁食12 h,禁飲4 h。該實驗方案通過了陸軍軍醫(yī)大學倫理委員會動物實驗倫理(AMUWEC20212142)審核。

1.2 麻醉與管理

實驗前用鹽酸賽拉嗪注射液(2～3 mg/kg)(批號070031777,敦化市圣達動物藥品有限公司)肌注鎮(zhèn)靜并吸入七氟醚(批號：9Y071，Maruishi Pharmaceutical Co. ltd,日本)麻醉誘導，行心電監(jiān)護以及外周氧飽和度(peripheral capillary oxygen saturation,SpO)監(jiān)測(深圳理邦，elite V8)。隨后插入氣管導管(如圖1A)并連接呼吸機，調整呼吸參數(shù)(潮氣量8～10 mg/kg，通氣頻率16～20次/min，F(xiàn)iO調整為25%～30%)，呼吸回路與氣管導管之間連接氣體采樣管監(jiān)測呼氣末氣體濃度(深圳邁瑞WATOEX-65麻醉機)。通過超聲(華聲Naviu 深圳市沃霖電子有限公司)引導下行股動靜脈穿刺置管用于連續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓以及中心靜脈壓指導補液和用藥(如圖1B)。整個實驗過程中使用加溫毯并監(jiān)測體溫保持豬體溫在38～39 ℃。術中全憑吸入麻醉藥七氟醚維持麻醉(1～1.5 MAC)，輔以適量的肌肉松弛劑苯磺酸順阿曲庫銨(批號H20203700，南京健友生化制藥股份有限公司)，整個實驗由同一名臨床經(jīng)驗豐富的麻醉醫(yī)師實施麻醉以確保足夠的麻醉深度。準備完畢后將實驗豬取俯臥位固定于試驗架上。

A:豬人工氣道建立;B:超聲引導下血管穿刺

1.3 大腦微循環(huán)和腦氧合測量方法

本研究采用O2C儀器(德國MedizinTechnik)對腦微循環(huán)和氧合進行評估，其可以向組織發(fā)射830 nm的連續(xù)激光和500～800 nm的白光，在組織表面通過探針中的光纖采集信號來測量rCBF、rSO和rHb。與近紅外光譜相比，O2C光譜不能穿透顱骨，必須與相應部位的腦組織近距離接觸才能反應腦組織微循環(huán)的情況，因此本研究需要鑿開顱骨至硬腦膜，并放入探針(探測深度約1.5 mm)才能準確反應腦組織微循環(huán)狀況(如圖2)。為了消除環(huán)境光的干擾，實驗在暗室中進行。

圖2 探針固定

1.4 數(shù)據(jù)采集

在七氟醚全麻維持下，固定探針并進行校準，隨后記錄血壓平穩(wěn)后的rCBF、rSO、rHb、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、心率(heart rate,HR)、SpO作為基礎值，然后通過股靜脈持續(xù)泵入硝普鈉進行控制性降壓，從高到低依次降壓，記錄3個降壓幅度(較基礎MAP下降20% 、30%、50%，分別對應輕、中、重度降壓)下每一個降壓幅度血壓穩(wěn)定后5、10、15 min相關指標以及藥物泵注速度，然后記錄停藥后5、10、15 min的相關指標、血壓恢復時間以及整個降壓過程中腦缺氧事件的發(fā)生情況(rSO較基線值下降20%或絕對值降低至50%)。降壓過程中MAP保持在目標血壓的±5 mmHg范圍內(nèi)。流程如圖3。

圖3 實驗流程圖

1.5 統(tǒng)計分析

本研究采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，各降壓幅度下的rCBF、rSO、HR、SpO等指標與自身基線進行配對

t

檢驗以分析各降壓幅度下的變化情況，若不滿足正態(tài)分布，則使用Wilcoxon符號秩和檢驗。兩變量間的相關關系采用Pearson相關性分析,若不滿足正態(tài)分布，則使用Spearman相關性分析。并采用多元線性回歸分析不同因素對rSO的影響，以

P

<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同低血壓所需硝普鈉維持劑量

硝普鈉誘導20%、30%、50%的降壓幅度時，需持續(xù)輸注的平均速率分別為2.2±0.7 μg·kg·min、5.2±1.3 μg·kg·min、10.7±2.9 μg·kg·min。

A: rSO2與rCBF變化百分比的相關性；B: MAP與rCBF變化百分比的相關性

2.2 rCBF與rSO2、MAP的相關性分析

整個降壓過程中rCBF與rSO的相關性較好(

r

=0.843)，且MAP與rCBF的相關性也較好(

r

=0.793)，圖4。

2.3 不同因素與rSO2的線性回歸分析

本次分析納入了rCBF、MAP、降壓時間、心率、rHb等變量，經(jīng)逐步回歸分析，僅MAP、rHb和rCBF 3個因素有統(tǒng)計學意義，即rSO與MAP、rHb和rCBF呈線性相關(

R

=0.853，

P

<0.05)(表1)，且與rSO的線性相關程度依次為rHb>MAP>rCBF。

表1 不同因素與rSO的多元線性回歸分析

未標準化系數(shù)標準化系數(shù)指標P值B標準誤差Betat值(常量)0.0270.018 1.5060.138rHb2.0440.2070.6709.8770.000MAP0.1370.0540.2092.5180.015rCBF0.1700.0840.1682.0230.048

a. 因變量：rSO； b. 回歸模型 Y=0.027+2.044X+0.137X+0.170X(Y表示rSO，X、X、X分別為rHb、MAP、rCBF); c.=0.853

2.4 不同血壓下rCBF與rSO2的變化以及腦缺氧發(fā)生情況

與基線值相比，在降壓20%時，rCBF和rSO明顯增加(

P

<0.05)，平均分別增加約7.4%和2.5%，圖5；降壓30%時，rCBF相較于基線值下降不顯著(約0.9%)(

P

>0.05)，而rSO較基線值下降5.8%(

P

<0.05)；降壓50%時，rCBF和rSO較基線值分別下降約7.6%(

P

<0.05)和12.1%(

P

<0.05)。在整個降壓過程中未出現(xiàn)腦缺氧事件。

a: P<0.05,與基線值相比

2.5 不同血壓下HR、SpO2變化

在降壓幅度為20%時，與基線值相比，SpO差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)(表2)；在降壓30%、50%時，SpO相較于基線值下降(

P

<0.05)。而HR除了在降壓50%的10 min、15 min差異無統(tǒng)計學意義外，其余降壓幅度HR較基線值下降(

P

<0.05)。

表2 不同血壓下HR、SpO隨時間變化

變量時間/minMAP/mmhgHRSpO2基線值73.9±7.581.0±14.599.0±0.8降壓20%557.2±7.1a80.3±14.8a99.1±1.01057.6±6.3a80.1±14.6a99.0±1.11557.6±7.0a80.0±14.7a99.1±1.0降壓30%548.4±5.6a79.1±14.6a98.0±1.7a1048.9±5.8a78.8±14.2a98.0±1.7a1549.2±6.1a78.8±14.2a98.0±1.7a降壓50%539.5±2.9a79.8±17.0a98.4±1.4a1039.6±3.4a80.0±16.998.4±1.3a1539.8±3.8a80.3±17.698.6±1.4a

a: <0.05，與各自基線值相比

2.6 停藥后rCBF與rSO2、HR、SpO2變化

停藥后rCBF與rSO不同時間相較于基線值均增加(

P

<0.05)(如圖6)。停藥后至血壓恢復時的SpO較基線值差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)(表3)；停藥后不同時間HR較基線值輕微下降(

P

<0.05)。血壓恢復基線時間為(5.8±1.3)min。

a: P<0.05,與基線值相比

表3 停藥后HR、SpO變化

變量時間/minMAP/mmhgHRSpO2基線值73.9±7.581.0±14.599±0.8停藥后579.9±10.9a79.4±14.4a99.3±0.71083.2±11.3a79.6±14.6a99±1.41584.7±11.8a79.2±14.5a99±1.4血壓恢復76.0±10.0a79.7±15.0a99.3±0.7

a: <0.05，與基線值相比

3 討論

控制性降壓過程中，不合理的降壓可能會導致腦灌注不足，引發(fā)腦缺血缺氧，而傳統(tǒng)上根據(jù)MAP來反映腦灌注并不準確，因為在一定范圍內(nèi)降壓，大腦自主調節(jié)(cerebral autoregulation，CA)可以維持腦血流的相對穩(wěn)定，且有研究表明血壓本身并不是一個可靠的組織灌注指標，即使MAP降低，腦組織并不一定會缺血缺氧。本研究結果顯示，血壓可能并不是反應腦灌注的可靠指標，因為在輕度降壓時rCBF和rSO與MAP呈負相關，即隨著血壓的下降，rCBF和rSO反而增加；中度降壓時rCBF下降無統(tǒng)計學意義但rSO明顯下降；重度降壓時，rCBF和rSO與MAP變化較一致，均下降。在整個降壓過程中，即使是重度降壓也未出現(xiàn)腦缺氧事件。此外，我們觀察到硝普鈉降壓過程中HR先下降后上升但變化幅度較小無臨床意義，而SpO在中度降壓時才開始下降，下降幅度較小且未出現(xiàn)缺氧。停藥后MAP、SpO迅速恢復基線附近，而rCBF和rSO增加。

目前評估腦灌注主要有經(jīng)顱多普勒超聲、激光多普勒血流測量、正電子發(fā)射斷層掃描、功能磁共振成像等現(xiàn)代技術以及基于近紅外光譜的rSO測量。OLESEN等采用經(jīng)顱多普勒超聲評估大腦中動脈血流平均速度，結果表明MAP下降20%～30%，CBF保持不變，這與本研究中降壓30%結果較為一致，但本研究中所使用的技術反映的是大腦微循環(huán)的血流量，與經(jīng)顱多普勒超聲反應大腦大動脈血流量有所不同。一項前瞻性觀察性隊列研究采用經(jīng)顱多普勒超聲評估血流量，其建議為減少腦缺血的風險術中MAP應不低于60 mmhg(較基礎降低約40%)，這與本研究的MAP降至50%也較安全有所不同。此外，SCHUMANN-BARD P等在狒狒上進行控制性降壓(MAP較基線值降低50%)，通過正電子發(fā)射斷層掃描評估局部腦血流量，結果表明硝普鈉導致rCBF增加，這與本研究降壓20%時的結果一致，而降壓50%時，rCBF明顯下降。有文獻報道，MAP和rSO之間存在中度的互相關，MAP降低至55～60 mmHg(相當于較基線MAP降低29%～42%),手術中腦氧合下降不顯著，而本研究也顯示MAP與rSO中度相關，但在降壓30%，rSO便開始下降，但下降幅度較小(約5.8%)，且尚未達到腦缺氧標準。

在輕度降壓時，rCBF和rSO增加。rCBF的增加除了與使用硝普鈉引起心輸出量的增加有關外，還可能與硝普鈉釋放的NO的直接擴血管作用有關。雖然CO對rCBF的影響較大，但是本研究中的PaCO維持在35～45 mmHg的正常范圍內(nèi)，同時所使用的麻醉藥七氟醚并不影響CO反應性，對rCBF和rSO也沒有明顯的影響，且七氟醚的MAC維持在0.3和1.5之間不影響健康個體的腦血管反應性,本研究便控制在1～1.5 MAC之間。此外，硝普鈉誘導的低血壓可以降低大腦CO反應性，這些因素均最大限度的減少了對rCBF和rSO的影響。但第一次降壓實驗時出現(xiàn)rCBF增加而rSO反而下降的情況，這可能與硝普鈉擴張肺血管導致肺動脈壓下降使肺組織灌注減少而降低動脈氧合等有關，此外，還可能與輸液過多導致的血液稀釋有關，而中度降壓時rCBF下降不明顯而rSO明顯下降，可能也與上述原因有關。在中度降壓時，rCBF下降不顯著呈現(xiàn)出CA，但整個控制性降壓過程中，除了降壓30%時可能存在CA外，其他降壓幅度下均未觀察到經(jīng)典的CA，這可能與硝普鈉削弱CA有關，但有文獻報道硝普鈉本身并不影響CA。有研究顯示CA主要涉及大腦中動脈以及頸內(nèi)動脈等大血管，但本研究表明微血管可能也參與CA，這與以往的研究結果不同。重度降壓時，rCBF與rSO均下降，這可能是因為硝普鈉對腦血管的擴張作用不足以抵消腦灌注的減少所致。rSO通?？山邮芊秶?5%～80%，但對于腦缺氧并沒有明確的界定，通常認為是rSO較基線值下降20%或絕對值降低至50%，但CETIN等建議將rSO低于基線值15%～20%時作為預測腦缺血的最佳閾值，本研究中，即使降壓50%，rSO降低也不到15%，這說明使用硝普鈉降壓是較安全的。但一項大型回顧性隊列研究表明MA

P

<60 mmHg(約較基線MAP降低約42%)超過20分鐘與急性缺血性腦卒中的風險增加獨立相關，本研究為防止重度低血壓(降壓50%)以及低血壓持續(xù)時間對腦組織帶來的損傷而影響特定低血壓下對腦微循環(huán)和氧合測量的干擾，我們在三個降壓幅度下均選擇在20 min內(nèi)的三個時間點(5、10、15 min)采集腦微循環(huán)和氧合數(shù)據(jù)。因此，術中應用重度降壓時應嚴格控制使用時間以免造成腦組織損傷。

但本研究中存在著一定的缺陷，PaCO控制的范圍較大，因為即使是CO的微小變化也會對CBF產(chǎn)生很大的影響。有研究表明，七氟醚麻醉下，rCBF隨著CO升高而升高，且有研究顯示PaCO從35 mmHg變化至45 mmHg(即10 mmHg)使rCBF增加了30%至45%。此外，該研究的控制性降壓是在全憑吸入麻醉的情況下進行的，與臨床上常用的全憑靜脈和靜吸復合麻醉有所不同，未能探索在此類情況下控制性降壓對腦微循環(huán)的影響。

術中使用硝普鈉進行控制性降壓時，即使降壓50%時，rSO下降幅度仍維持在15%以內(nèi)，不易導致術中腦組織缺血缺氧，對維持大腦灌注和氧合具有一定的作用。但降壓20%時，rCBF增加，可能不利于顱內(nèi)壓增高的患者。