陳曉泓，沈子妍，金是，李芳，劉紅，丁小強(qiáng)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科；上海市腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海 200032

隨著人口老齡化加速，惡性腫瘤（以下簡稱腫瘤）和腎臟病的發(fā)生率逐年上升［1?2］。腎臟病是腫瘤患者的常見并發(fā)癥［3］，臨床可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）和電解質(zhì)紊亂等。腫瘤患者可因與腫瘤本身或其治療有關(guān)／無關(guān)的原因?qū)е履I臟病。明確腎臟病與腫瘤的關(guān)系并予以針對性治療，對改善腎臟預(yù)后和保障腫瘤治療等具有重要意義。由于腫瘤相關(guān)腎臟病的臨床表現(xiàn)無特異性，因此需要腎臟病理的協(xié)助。本文通過分析老年惡性實(shí)體瘤患者腎臟病的臨床表現(xiàn)和腎臟病理，旨在增強(qiáng)對這一群體的認(rèn)識，提高疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年9月—2021年6月因腎臟病于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科接受腎活檢的老年腫瘤患者臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）年齡≥60歲； （2）住院期間診斷為腫瘤或既往有腫瘤史； （3）實(shí)體瘤。排除血液系統(tǒng)腫瘤和腎移植患者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 指標(biāo)定義血尿：離心沉淀尿中每高倍鏡視野≥3 個(gè)紅細(xì)胞。腎病范圍蛋白尿：24 h 尿蛋白＞3.5 g，非腎病范圍蛋白尿：0.5 g ＜24 h 尿蛋白≤3.5 g。AKI：血肌酐（serum creatinine，Scr）7 d 內(nèi)增加50%或48 h 內(nèi) 增 加26.5 μmol／L 或 少 尿［4］。根 據(jù)CKD 流行病學(xué)合作組方程估算腎小球?yàn)V過率（esti?mated glomerular filtration rate，eGFR）［5］。

1.2.2 轉(zhuǎn)歸緩解：24 h 尿蛋白＜0.5 g，90 d內(nèi)Scr 降至基礎(chǔ)值。好轉(zhuǎn)：24 h 尿蛋白降幅達(dá)到50%但仍＞0.5 g；90 d 內(nèi)Scr 仍高于基礎(chǔ)值但低于AKI 時(shí)的峰值且脫離透析。未恢復(fù)：24 h 尿蛋白或Scr 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用STATA 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）表示。

2 結(jié)果

2.1 病例情況

共入選61 例患者，占同期腎活檢人數(shù)的5.17%（61／1 179）。腫瘤類型包括消化道腫瘤25 例（胃癌9例，肝癌8 例，食管癌3 例，直腸癌2 例，十二指腸癌、結(jié)腸癌和胰腺癌各1 例），泌尿系統(tǒng)腫瘤13 例（腎癌8例，膀胱癌3 例，前列腺癌2 例），肺癌10 例，頭頸部腫瘤3 例（鼻咽癌2 例，垂體惡性腫瘤1 例），甲狀腺癌3例，乳腺癌3 例，惡性胸腺瘤2 例，惡性血管內(nèi)皮瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤各1 例。

腎活檢前腎臟病的中位病程為2.0（1.0，5.3）個(gè)月，腫瘤的中位病程為15.0（5.0，48.0）個(gè)月。4 例患者先有尿檢或腎功能異常，在1 ～5 個(gè)月內(nèi)分別被診斷為食管癌（1 例）、前列腺癌（1 例）和肺癌（2 例）。20 例患者在診斷腫瘤或腫瘤進(jìn)展時(shí)發(fā)現(xiàn)尿檢或腎功能異常，其中腎癌8 例，胃癌3 例，膀胱癌2 例，肺癌2例，甲狀腺癌2 例，乳腺癌、前列腺癌和惡性胸腺瘤各1 例。20 例患者在抗腫瘤過程中出現(xiàn)尿檢或腎功能異常，中位發(fā)病時(shí)間為1.5（0.6，3.8）個(gè)月。其余17 例患者出現(xiàn)尿檢或腎功能異常時(shí)未發(fā)現(xiàn)腫瘤活動(dòng)，也未行抗腫瘤治療，此時(shí)距腫瘤診斷的中位時(shí)間為6.5（3.0，11.5）年。見表1。

表1 老年實(shí)體瘤患者臨床資料（n ＝61）

2.2 臨床表現(xiàn)及腎臟病理

61 例患者中血尿26 例；蛋白尿50 例，52.00%（26／50）為腎病范圍蛋白尿；AKI 41 例，19.51%（8／41）為AKI 3 期。

18 例腎臟病與腫瘤發(fā)生或進(jìn)展有關(guān)的患者中血尿10 例；均有不同程度的蛋白尿，66.67%（12／18）為腎病范圍蛋白尿；AKI 9 例，16.67%（3／9）為AKI 3期。見表2。

表2 與腫瘤本身有關(guān)的腎臟病（n ＝18）

20 例腎臟病與抗腫瘤治療有關(guān)的患者中血尿6例；蛋白尿13 例，53.85%（7／13）為腎病范圍蛋白尿；AKI 15 例，6.67%（1／15）為AKI 3 期。

2 例患者因腫瘤術(shù)后AKI 延遲恢復(fù)行腎活檢，腎臟病理提示腎間質(zhì)炎癥。3 例患者在放療后的1 ～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)尿檢或腎功能異常（1 例AKI、 1 例腎病范圍蛋白尿、 1 例AKI 3 期伴血尿），腎臟病理包括急性間質(zhì)性腎炎、局灶節(jié)段增生伴腎小球硬化性病變以及腎小管間質(zhì)損傷伴鈣鹽沉積。15 例患者的腎臟病與抗腫瘤藥物有關(guān)，可在用藥后2 周至12個(gè)月內(nèi)發(fā)作，中位發(fā)病時(shí)間為2.0（1.0，4.0）個(gè)月。見表3。

表3 與抗腫瘤藥物有關(guān)的腎臟?。╪ ＝15）

6 例患者檢出自身抗體異常，腎臟病理包括膜性腎?。沽字窤2 受體抗體陽性）、新月體腎小球腎炎［抗髓過氧化物酶抗體（myeloperoxidase，MPO）或抗腎小球基底膜抗體陽性］以及IgG4相關(guān)小管間質(zhì)炎癥伴抗MPO 抗體陽性。9 例腎臟病與高血壓或糖尿病有關(guān)，腎臟病理考慮為高血壓腎損傷或糖尿病腎病。3 例腎臟病與病程中的感染以及非甾體抗炎藥的使用有關(guān)，腎臟病理提示為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎以及急性／慢性間質(zhì)性腎炎。另有5 例腫瘤病程4～12年的患者，其腎臟病與腫瘤或抗腫瘤治療無明顯關(guān)系，腎臟病理包括輕微病變、 IgA 腎病、紫癜性腎炎以及局灶節(jié)段性腎小球硬化。

2.3 治療和預(yù)后

61 例患者中位隨訪13.5（5.0，19.0）個(gè)月后，30例（49.18%）得到緩解或好轉(zhuǎn)，8 例（13.11%）需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）。RRT的原因主要與腫瘤部位（泌尿系統(tǒng)腫瘤）、腎臟病的嚴(yán)重程度（AKI 3 期）以及腎臟病理類型（間質(zhì)炎癥慢性化）等有關(guān)。

1 例腫瘤相關(guān)腎損傷（病理為膜性腎?。┑陌螂装┗颊咭约? 例靶向藥物相關(guān)腎損傷（病理為急性間質(zhì)性腎炎）的肝癌患者，盡管針對性治療后腎臟病有所緩解，但分別在腎活檢后的18 個(gè)月和13 個(gè)月被發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺癌。見表4。

表4 老年惡性實(shí)體瘤患者腎臟病的分布及轉(zhuǎn)歸（n ＝61）

3 討論

腫瘤與老年人群的關(guān)系密切，并與腎臟病之間存在相互關(guān)聯(lián)、互為因果的復(fù)雜關(guān)系［6］。一方面，腫瘤及其治療增加了患者AKI 和CKD 的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，腎臟病不僅限制了患者抗腫瘤方案的選擇和強(qiáng)度，還有增加患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的可能。腎臟病是腫瘤患者的常見并發(fā)癥，與腫瘤或其治療有關(guān)的腎臟病幾乎覆蓋了所有的腎損傷形式和腎臟病病理類型。腫瘤患者腎臟病的病因與非腫瘤患者相似，但也有其獨(dú)特性［7］。腫瘤可通過直接侵犯或免疫介導(dǎo)、代謝產(chǎn)物異常等機(jī)制引起腎損害?？鼓[瘤治療（如手術(shù)、藥物和放射線等）以及腫瘤隨訪過程中接觸的造影劑等更是腎損傷的常見原因。此外，老年患者易患高血壓、糖尿病、高尿酸血癥或動(dòng)脈粥樣硬化等疾病，外加多重用藥、腎臟老化等問題，導(dǎo)致腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)也較高。因此，老年腫瘤患者的腎臟病往往由多種因素共同參與造成。盡管腫瘤患者腎功能減退的患病率可達(dá)12%～53%［8］，但并非所有腎臟病均與腫瘤或其治療有關(guān)。本組患者與腫瘤本身有關(guān)的腎臟病占29.51% （18／61），與抗腫瘤治療有關(guān)的腎臟病占32.79% （20／61），而與腫瘤或其治療無明顯關(guān)系的腎臟病達(dá)37.70% （23／61）。因此，明確腎臟病與腫瘤或其治療是否有關(guān)非常重要，決定了腎臟病的處理原則和方法。

腫瘤相關(guān)腎臟病的臨床癥狀并無特異性。目前腎活檢仍是診斷腎臟病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，不僅為臨床診治提供可靠依據(jù)，也能判斷腎臟預(yù)后［9?10］。從腫瘤患者腎臟病的臨床表現(xiàn)與腎臟病理的關(guān)系上看，即使是相似的臨床表現(xiàn)也可能是不同的病理類型。與腫瘤本身有關(guān)的腎臟病，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿，腎臟病的波動(dòng)與腫瘤病情密切相關(guān)。腎臟病理以膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎為常見，可有系膜增生、新月體形成、腎小球硬化或腎小管間質(zhì)損傷等表現(xiàn)。與抗腫瘤藥物（尤其是新型抗腫瘤藥物，如分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑）有關(guān)的腎臟病，臨床主要表現(xiàn)為AKI 或蛋白尿，腎臟病理以急性間質(zhì)性腎炎、血栓性微血管病為多見。因此，盡管腎活檢存在一定風(fēng)險(xiǎn)，但仍相對安全，可為腎臟病的診斷提供重要依據(jù)。

腎活檢為腎臟病的治療也提供了重要參考。本研究中，與腫瘤或其治療有關(guān)的腎臟病，55.26%（21／38）在針對性治療后可緩解或好轉(zhuǎn)。腫瘤的部位和發(fā)展情況、腎臟病的治療時(shí)機(jī)和可干預(yù)程度決定了患者的腎臟預(yù)后。由于腫瘤的治療和隨訪是一個(gè)長期過程，在此期間多種腎損傷危險(xiǎn)因素不斷疊加，可導(dǎo)致重度AKI 和進(jìn)展性CKD 的風(fēng)險(xiǎn)增高。當(dāng)腫瘤患者合并嚴(yán)重腎臟病時(shí)，預(yù)后通常較差，且繼續(xù)抗腫瘤治療的機(jī)會(huì)也隨之減少。值得注意的是，腫瘤患者對生命延長的選擇應(yīng)優(yōu)先于對腎功能維護(hù)的考慮。并且隨著RRT 技術(shù)和質(zhì)量的提高，RRT 的支持似乎也打破了腫瘤患者在抗腫瘤治療上的腎臟限制。

腫瘤患者的腎臟病可與腫瘤同時(shí)或先后發(fā)生。因此，腫瘤患者在啟動(dòng)抗腫瘤治療前，應(yīng)仔細(xì)評估腎臟情況；而腎臟病患者在查找病因時(shí)也應(yīng)注意篩查腫瘤，尤其是胃腸道、肺、乳腺、甲狀腺等泌尿道外腫瘤。既往有腫瘤史的患者，除了注意原有腫瘤有無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的征象外，還需警惕有無新發(fā)其他腫瘤的可能。

總之，老年人群中的腎臟病和腫瘤發(fā)生率明顯升高，針對老年腫瘤患者的腎臟病開展腎活檢是十分必要且相對安全的，對于疾病診治具有重要意義。隨著腫瘤學(xué)的快速發(fā)展和抗腫瘤治療手段的不斷突破，迫切需要擴(kuò)充對相關(guān)腎臟并發(fā)癥的認(rèn)知。目前關(guān)于腫瘤相關(guān)腎臟病的臨床病理資料較少，應(yīng)開展更多的研究以提高對老年腫瘤患者腎臟病的識別，并為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供經(jīng)驗(yàn)，而這正突顯了腫瘤科、腎臟病科和老年科在規(guī)劃診治老年腫瘤患者腎臟病方面合作的必要性。由于本研究為回顧性研究，還需要大樣本量的臨床研究以提供更多更有力的信息和證據(jù)。