劉俊志 曾軍 徐媛 晁晟 牛玉林

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植科（貴陽 550004）

近年來，腎移植被認(rèn)為是終末期腎病患者的最佳替代療法，隨著新型免疫抑制劑的使用，受者繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)也在增加［1］。移植術(shù)后結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌所導(dǎo)致的一種少見但后果嚴(yán)重的感染性疾病［2-4］。我國作為結(jié)核病大國，移植受者術(shù)后結(jié)核發(fā)病率更是高達(dá)506～512/10 萬人年［5-6］。

腎移植術(shù)后結(jié)核感染途徑主要分三種［7］：（1）術(shù)前潛伏結(jié)核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）重新激活；（2）既往無結(jié)核感染的移植受者術(shù)后接觸活動(dòng)性結(jié)核后新發(fā)感染；（3）供者來源的結(jié)核感染。移植術(shù)后活動(dòng)性結(jié)核多數(shù)情況下被認(rèn)為是LTBI 的重新激活［8］。世界衛(wèi)生組織建議臨床醫(yī)生在移植前對LTBI 進(jìn)行篩查和管理，以減少再次激活的可能性［9］。因此，在移植受者結(jié)核預(yù)防中，行LTBI 的危險(xiǎn)因素篩查、診斷和治療就顯得尤為重要。目前國內(nèi)鮮有針對LTBI 腎移植受者術(shù)后結(jié)核預(yù)防的對比療效報(bào)道。本研究通過回顧性分析貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2017-2021年間腎移植受者臨床資料，評估術(shù)前高危LTBI 患者針對性異煙肼預(yù)防方案的有效性，并進(jìn)一步明確腎移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為移植受者術(shù)后結(jié)核預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年3月至2021年6月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行腎移植手術(shù)的604 例腎移植受者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年滿18 歲的腎移植受者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多器官聯(lián)合移植；（2）并發(fā)惡性腫瘤患者；（3）移植腎失功者；（4）臨床信息不全者。納入研究共592 例。數(shù)據(jù)資料均在電子病歷系統(tǒng)中檢索獲得，術(shù)后結(jié)核發(fā)生病例通過病歷檢索和電話隨訪獲得。

1.2 分組嚴(yán)格篩查術(shù)前結(jié)核病史如結(jié)核高發(fā)區(qū)居住史（西藏、新疆等地）、既往結(jié)核感染病史、活動(dòng)性結(jié)核患者接觸史、胸部影像學(xué)檢查懷疑結(jié)核感染或提示陳舊性結(jié)核病灶、既往結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)陽性，滿足以上條件之一定義為LTBI 高危，無上述病史者定義為LTBI 低危。根據(jù)LTBI 危險(xiǎn)因素將592 例移植受者分成LTBI 高危組127 例、低危組465 例。根據(jù)術(shù)后預(yù)防方案將LTBI 高危組分為高危預(yù)防組53 例和高危不預(yù)防組74 例。高危預(yù)防組與高危不預(yù)防組患者中位隨訪時(shí)間分別為29 個(gè)月和32 個(gè)月，隨訪時(shí)間內(nèi)兩組均未發(fā)生非結(jié)核感染。低危組患者中位隨訪時(shí)間為28 個(gè)月，隨訪時(shí)間內(nèi)共有93 例發(fā)生非結(jié)核感染。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核診斷以病原學(xué)（細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)）檢查為主，結(jié)合患者流行病史、臨床表現(xiàn)、胸部影像表現(xiàn)、輔助檢查等進(jìn)行綜合評估。其中病原學(xué)、病理學(xué)結(jié)果作為確診依據(jù)。結(jié)核診斷分為3 類：疑似病例、臨床診斷病例和確診病例。所有肺結(jié)核診斷參照中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)2017年發(fā)布的《WS288-2017 肺結(jié)核診斷》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，肺外結(jié)核均依據(jù)病理學(xué)檢查診斷。在本研究中將臨床診斷病例、確診病例統(tǒng)歸為結(jié)核診斷病例，具體診斷由我院結(jié)核科、呼吸科及其他科室共同完成。

1.4 免疫抑制方案及結(jié)核預(yù)防方案本中心根據(jù)移植受者實(shí)際情況制定特定免疫誘導(dǎo)方案，具體如下：（1）兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（1 mg/kg，手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后第2 天）；（2）抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白-F（1 mg/kg，手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后第3 天）；（3）IL-2受體拮抗劑（20 mg/d，手術(shù)當(dāng)日與術(shù)后第4 天）；術(shù)后常規(guī)采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)免疫抑制方案他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松。結(jié)核預(yù)防方案采用異煙肼300 mg（國藥準(zhǔn)字H33020996，片劑，100 mg，浙江巨泰藥業(yè)有限公司）和維生素B6 10 mg（國藥準(zhǔn)字H11021502，片劑，10 mg，華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司）（療程9月）。活動(dòng)性肺結(jié)核患者確診后，轉(zhuǎn)至貴州省肺科醫(yī)院接受規(guī)范化抗結(jié)核治療。

1.5 研究內(nèi)容收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、既往結(jié)核病史、卡介苗接種史、結(jié)核高發(fā)地區(qū)居住史、術(shù)前胸部影像學(xué)檢查、移植次數(shù)、非結(jié)核感染史。

研究結(jié)局：比較各組受者術(shù)后結(jié)核發(fā)生部位、時(shí)間、發(fā)生率。并明確腎移植受者術(shù)后結(jié)核發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 檢驗(yàn)。采用Cox 回歸分析方法分析腎移植受者術(shù)后結(jié)核發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Graphpad 8.0 作圖。

2 結(jié)果

2.1 LTBI 高危組和低危組行腎移植受者手術(shù)前后比較兩組年齡、既往結(jié)核病史、術(shù)前胸部影像學(xué)異常、疫苗接種史、結(jié)核高發(fā)地區(qū)居住史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。LTBI 高危組25 例（19.7%）發(fā)生結(jié)核，LTBI 低危組4 例（0.9%）發(fā)生結(jié)核，兩組術(shù)后結(jié)核復(fù)發(fā)、非結(jié)核感染比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其余比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 LTBI 高危組與低危組行腎移植受者術(shù)前的基本資料比較Tab.1 Basic characteristics of preoperative kidney transplant recipients in LTBI high-risk group and low-risk group例（%）

表2 LTBI 高危組與低危組行腎移植受者術(shù)后情況比較Tab.2 Postoperative status of kidney transplant recipients inLTBI high-risk group and low-risk group 例（%）

2.2 LTBI 高危預(yù)防組與不預(yù)防組行腎移植受者手術(shù)前后比較兩組既往結(jié)核病史、術(shù)前胸部影像學(xué)異常、疫苗接種史、結(jié)核高發(fā)地區(qū)居住史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。LTBI 高危預(yù)防組術(shù)后無結(jié)核發(fā)生，高危不預(yù)防組術(shù)后25 例（33.8%）發(fā)生結(jié)核，兩組術(shù)后結(jié)核復(fù)發(fā)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），術(shù)后發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)、死亡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表3 LTBI 高危預(yù)防組與高危不預(yù)防組行腎移植受者術(shù)前的基本資料Tab.3 Basic characteristics of preoperative kidney transplant recipients in LTBI high-risk prevention group and high-risk nonprevention group 例（%）

表4 LTBI 高危預(yù)防組與高危不預(yù)防組行腎移植受者術(shù)后情況Tab.4 Postoperative status of kidney transplant recipients in LTBI high-risk prevention group and high-risk non-prevention group 例（%）

2.3 移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生情況592 例患者術(shù)后共計(jì)29 例（4.9%）發(fā)生結(jié)核，其中肺內(nèi)結(jié)核20 例（69.0%），肺外結(jié)核9 例（31.0%）。移植術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生結(jié)核12 例（41.4%），其中肺內(nèi)8 例，肺外4 例；術(shù)后1-2年發(fā)生結(jié)核10 例（34.5%），其中肺內(nèi)8 例，肺外2 例；術(shù)后2年及以上發(fā)生結(jié)核7 例（24.1%），其中肺內(nèi)4 例，肺外3 例。見圖1。

圖1 術(shù)后結(jié)核發(fā)生部位及時(shí)間Fig.1 Location and time of postoperative tuberculosis

2.4 移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生的危險(xiǎn)因素在單因素分析中，將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（年齡、性別、既往患有結(jié)核病、術(shù)前胸部影像學(xué)異常、ATG 誘導(dǎo)）納入多因素分析中，結(jié)果顯示：術(shù)前胸部影像學(xué)異常（OR=8.607，95%CI：3.202～23.134，P＜0.001）是移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

表5 腎移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生Cox 回歸分析Tab.5 Coxregression analysis of tuberculosis after kidney transplantation

3 討論

結(jié)核分枝桿菌是移植受者主要機(jī)會(huì)致病菌，實(shí)體器官移植術(shù)后結(jié)核發(fā)病率明顯升高［10］，其主要源于體內(nèi)LTBI 的重新激活［11-13］。在本研究中，回顧性分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后對高危LTBI 移植受者積極預(yù)防可有效減少移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生率。術(shù)后活動(dòng)性結(jié)核發(fā)生主要集中于移植術(shù)后2年內(nèi)（75.9%），其中仍以肺內(nèi)結(jié)核較為常見（69.0%），肺外結(jié)核發(fā)生率約占31.0%。因此，移植術(shù)后活動(dòng)性結(jié)核病防治主要取決于術(shù)前嚴(yán)密篩查，LTBI 針對性預(yù)防，同時(shí)移植術(shù)后長期隨訪監(jiān)測。

移植術(shù)前對于LTBI 的診斷尤為重要，應(yīng)該嚴(yán)格評估體內(nèi)結(jié)核感染狀態(tài)，如既往結(jié)核感染病史、活動(dòng)性結(jié)核接觸史、既往結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)等［12］。本中心通過術(shù)前對移植受者結(jié)核相關(guān)病史進(jìn)行篩查，根據(jù)是否行結(jié)核預(yù)防治療，將受者分為三組，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：LTBI 高危預(yù)防組53 例中無結(jié)核發(fā)生，LTBI 高危不預(yù)防組74 例中25 例發(fā)生結(jié)核，而低危組465 例共計(jì)4 例發(fā)生結(jié)核，LTBI 高危不預(yù)防組結(jié)核發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于另外兩組。KIM 等［14］通過對移植受者術(shù)前篩查結(jié)核γ-干擾素釋放試驗(yàn)來評估受者LTBI 感染狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)217 例術(shù)前檢查陽性患者（高危LTBI）未予以預(yù)防治療后共計(jì)7 例發(fā)生結(jié)核感染，而105 例術(shù)前檢查陽性患者采用異煙肼預(yù)防后無結(jié)核感染（P＜0.05）。本研究與此一致，說明對于移植受者，術(shù)前積極篩查LTBI危險(xiǎn)因素并行針對性結(jié)核預(yù)防治療可降低結(jié)核發(fā)生趨勢。對于術(shù)前LTBI 的預(yù)防策略，移植專家曾建議9 個(gè)月的異煙肼作為LTBI 的首選治療方法，但由于其潛在的肝臟毒性一直備受爭議［15］。世界衛(wèi)生組織也推薦了5 種結(jié)核病預(yù)防性治療方案［16］。本研究對于高危LTBI 患者，在采用異煙肼（9月）預(yù)防治療隨訪期間，并未發(fā)現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)。

術(shù)后通過Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)，移植術(shù)前胸部影像學(xué)異常表現(xiàn)是移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其異常表現(xiàn)主要包括磨玻璃樣結(jié)節(jié)影、粟粒狀結(jié)節(jié)影、條索狀影等，而這些表現(xiàn)很可能是LTBI在胸部影像學(xué)上的特征。據(jù)報(bào)道，移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生的主要方式是LTBI 重新激活［17］，由于移植受者術(shù)后長期服用大量免疫抑制藥物，導(dǎo)致機(jī)體抵抗力降低，LTBI 重新激活，最終引起結(jié)核感染。因此對移植術(shù)前胸部影像學(xué)異常表現(xiàn)的患者，圍術(shù)期應(yīng)該嚴(yán)密關(guān)注并采取針對性處理，可能減少移植術(shù)后結(jié)核的發(fā)生。

MARQUES 等［11］研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體器官移植術(shù)后結(jié)核病發(fā)生中位時(shí)間為196 d，其中多數(shù)（67%）發(fā)生在移植術(shù)后一年內(nèi)。本研究中，腎移植受者結(jié)核發(fā)生在移植術(shù)后一年內(nèi)最多（41.4%），術(shù)后1～2年內(nèi)約占34.5%，與國外報(bào)道一致。這可能是由于腎移植受者在術(shù)后第一年內(nèi)，需服用大量免疫抑制劑維持移植腎功能，致使機(jī)體免疫力低下，重新激活LTBI 感染所致［18］。移植術(shù)后結(jié)核發(fā)生臨床表現(xiàn)多樣但不典型，午后潮熱、盜汗等經(jīng)典TB癥狀在移植受者中并不多見，主要表現(xiàn)為發(fā)熱或淋巴結(jié)腫大［11-12］。這使得移植術(shù)后結(jié)核診治復(fù)雜困難［8］，因而其發(fā)病率、病死率也明顯高于非移植患者［19-20］。移植受者術(shù)后播散性或肺外TB 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群更高，據(jù)報(bào)道，在移植受者中肺外結(jié)核發(fā)病率較普通人群有所增加［4，21］。在一項(xiàng)48 例移植術(shù)后確診結(jié)核病患者中，肺內(nèi)結(jié)核發(fā)生率約占70%，肺外結(jié)核率約占30%，本文與此報(bào)道相似［22］。

目前國內(nèi)針對移植患者術(shù)前LTBI 感染預(yù)防報(bào)道樣本較少。本文回顧分析發(fā)現(xiàn)對于移植受者術(shù)后采用異煙肼預(yù)防安全有效，針對術(shù)前高危LTBI患者術(shù)后采用異煙肼預(yù)防可有效降低結(jié)核發(fā)生率。但本研究作為單中心回顧性研究具有一定的局限性。首先，本文系回顧性研究，部分患者病史資料存在一定缺少，可能造成一定偏倚；其次，本文對LTBI 術(shù)前狀態(tài)主要考慮其臨床病史資料，而未行結(jié)核菌素試驗(yàn)或者結(jié)核γ-干擾素釋放試驗(yàn)，需要后期研究結(jié)合此類檢查綜合判斷并做預(yù)防治療；最后，本研究單用異煙肼預(yù)防治療，需后期前瞻試驗(yàn)比較其他預(yù)防方案優(yōu)劣性。在下一步的臨床研究中應(yīng)該針對LTBI 患者術(shù)前常規(guī)篩查γ-干擾素釋放試驗(yàn)評估結(jié)核感染狀態(tài)，同時(shí)依據(jù)其檢測值采用針對性預(yù)防方案可有效對移植患者采取精準(zhǔn)結(jié)核預(yù)防治療，以期使患者最大程度獲益。

綜上所述，移植受者術(shù)前應(yīng)該嚴(yán)格篩查結(jié)核感染狀態(tài)，尤其對于胸部影像學(xué)檢查異?；颊?。針對高危結(jié)核潛伏感染患者，術(shù)后應(yīng)積極預(yù)防以減少結(jié)核發(fā)生，并行長期隨訪監(jiān)測，從而提高患者及移植物長期存活率。