＊馬巧巧 王琛 彭久合 吳曉陽(yáng)

（天津市敬業(yè)精細(xì)化工有限公司 天津 300450）

替比培南匹伏酯又稱泰比培南酯（Tebipenem Pivoxil），化學(xué)名稱（4R,5S,6S）-6-（特戊酰氧）甲基-3-（（1-（4,5-二氫噻吩啉-2基）吖丁啶-3-基）巰基）-6（（R）-1-羥乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸酯。由日本惠氏立達(dá)公司研究開發(fā)[1]，于2002年轉(zhuǎn)讓給日本明治制藥株式會(huì)社，2009年上市，是目前第一個(gè)可以通過口服入藥的碳青霉烯類抗生素。由于毒性較低，可作為兒童用藥[2-5]。臨床適應(yīng)癥為兒童感染的肺炎、中耳炎和鼻竇炎等[6,7]。替比培南匹伏酯抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)臨床分離的菌株均表現(xiàn)出比青霉素系列及頭孢系列更強(qiáng)的抗菌活性，而與其它注射用的培南類抗生素相比，替比培南匹伏酯也表現(xiàn)出相同或更好的抗菌效果[8-11]。

因替比培南類藥物2009年才于日本上市，目前國(guó)內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)，也未看到確切研發(fā)成功的報(bào)道。替比培南匹伏酯的合成可分為三部分，替比培南側(cè)鏈，替比培南母核（MAP）以及替比培南酯的合成。母核MAP的合成研究較多，工藝成熟，因此，替比培南酯的合成關(guān)鍵在于替比培南側(cè)鏈的工藝研究[5]。

替比培南中間體側(cè)鏈，系統(tǒng)命名為1-(4,5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁啶鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)中含有的四元氮雜環(huán)，穩(wěn)定性差，易分解，對(duì)酸堿度、溫度等反應(yīng)條件較敏感，目前對(duì)其合成路線報(bào)道的文獻(xiàn)較少，國(guó)內(nèi)鮮有廠家進(jìn)行研究生產(chǎn)。

1.替比培南側(cè)鏈研究現(xiàn)狀與合成路線

替比培南于2009年在日本上市，最初啟動(dòng)該項(xiàng)目也是日本人。而作為替比培南匹伏酯合成的關(guān)鍵，針對(duì)于替比培南側(cè)鏈的專門研究，國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。

目前，從可以查閱到的文獻(xiàn)專利來看，替比培南匹伏酯側(cè)鏈合成的先進(jìn)工藝及關(guān)鍵技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)均為日本人所有，主要是Kazuhiko團(tuán)隊(duì)和Takeshi Isoda團(tuán)隊(duì)。Kazuhiko團(tuán)隊(duì)開發(fā)了替比培南側(cè)鏈兩條合成路線[1,7]，并申請(qǐng)了相關(guān)專利US5659043[25]、US5783703[26]、EP717042[27]。Takeshi Isoda 團(tuán)隊(duì)對(duì)替比培南側(cè)鏈的三條合成路線進(jìn)行了報(bào)道[8-10]，發(fā)表的相關(guān)專利有EP632039、JP09110868、JP09110869、WO9721712、JP2002003491、JP2002003490、JP2000355592。常州銳博生物科技有限公司公開了一種以苯甲醛和環(huán)氧氯丙烷為起始原料，避開高壓脫芐基的缺陷的合成方法，發(fā)表的相關(guān)專利為CN 201310302734.0[12]。

綜合上述文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)替比培南側(cè)鏈的合成可概括為6條合成路線，前5條路線由日本人優(yōu)化得到[2-5]，第6條是我國(guó)研究人員魏峰等人提出[12]。

合成路線一：

圖1 替比培南側(cè)鏈合成路線一

Kazuhiko等[1,6,25-27]以烯丙胺和溴為起始原料經(jīng)七步反應(yīng)制備替比培南側(cè)鏈，本路線的關(guān)鍵中間體為1-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷，該物質(zhì)內(nèi)張力大，不穩(wěn)定易變質(zhì)，且制備條件苛刻，需在-78℃，用BuLi合成，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

合成路線二：

路線二仍以烯丙胺和溴單質(zhì)為起始原料，是Kazuhiko[1,6,25-27]團(tuán)隊(duì)在路線一的基礎(chǔ)上進(jìn)行的優(yōu)化。該路線中采用關(guān)鍵中間體1-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷與巰基乙酸作用，水解直接得到3-巰基吖啶鹽酸鹽，再與中間體2-甲硫基-2-噻唑啉反應(yīng)得到替比培南側(cè)鏈。且Kazuhiko等人[1,6,25-27]還在相關(guān)專利中提供了通過烯丙胺與二氯亞砜制備2-氯甲基吖啶鹽酸鹽，可替代2-溴甲基吖啶溴化氫鹽的方法。本路線盡管簡(jiǎn)化了操作過程，提升了收率，但仍需采用苛刻條件制備中間體1-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷。（注：Kazuhiko等人還制備了替比培南的甲磺酸鹽。）

圖2 替比培南側(cè)鏈合成路線二

圖3 1-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷

1-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷，是替比培南側(cè)鏈合成的關(guān)鍵中間體，但其內(nèi)張力較大，極不穩(wěn)定。目前僅發(fā)現(xiàn)3篇文獻(xiàn)對(duì)它的合成進(jìn)行了專門報(bào)道。1969年，F(xiàn)unke等[28-29]首次報(bào)道采用二溴代物的胺鹽進(jìn)行制備，但所用試劑昂貴，且僅以7%的收率得到；1995年P(guān)aritosh[1,6]以環(huán)氧氯丙烷為起始原料可通過復(fù)雜的制備過程以不錯(cuò)的收率得到；1998年Bartnik and Cal通過便宜易得的烯丙胺一鍋法制備了1-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷；1999年Kazuhiko[1]對(duì)以烯丙胺制備的方法進(jìn)行了優(yōu)化，可以60%以上收率一鍋法直接制備得到3-羥基吖啶鹽酸鹽等替比培南側(cè)鏈相關(guān)的中間體。

合成路線三：

圖4 替比培南側(cè)鏈合成路線三

Takeshi Isoda等在2006年以二苯甲胺與環(huán)氧氯丙烷為起始原料，先通過縮合、環(huán)化、Pa-C氫氣還原得到關(guān)鍵中間體3-羥基吖啶鹽酸鹽，與中間體2-甲硫基-2-噻唑啉反應(yīng)后，經(jīng)甲磺?；⒘虼姿徕浫〈?，水解共七步反應(yīng)，總收率31%，得目標(biāo)化合物替比培南側(cè)鏈。同年，Takeshi Isoda等人[8-11]報(bào)道中間體3-乙酰硫基-1-(1,3-噻唑林-2-基)吖丁啶成油狀物不適合大規(guī)模生產(chǎn)，因此又設(shè)計(jì)了路線四、五。

合成路線四：

圖5 替比培南側(cè)鏈合成路線四

該路線以芐胺和環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)縮合、環(huán)化、甲磺酰化、Pa-C氫氣還原得到關(guān)鍵中間體3-甲磺酰氧基吖啶鹽酸鹽后，以72%的收率一鍋法制備1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁基-3-硫代磺酸。首先采用Bunte Salt法以磺?；嬉阴；Ｗo(hù)巰基，再與異硫氰酸氯代乙酯形成噻唑啉環(huán)。Bunte Salt法中用到的硫代硫酸鈉便宜易得，Takeshi Isoda等[8-11]通過該方法已實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模的生產(chǎn)。但在本路線中最后一步去除保護(hù)基的過程中，易產(chǎn)生10%左右的二硫代雜質(zhì)，難以分離，因此設(shè)計(jì)了路線五避免該雜質(zhì)的殘留。

合成路線五：

圖6 替比培南側(cè)鏈合成路線五

路線五與路線四的最大不同在于，在制備得到中間體1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁基-3-硫代磺酸后，采用雙氧水氧化將其完全轉(zhuǎn)化為二硫代物，再經(jīng)三苯基膦還原以高純度、高收率得到1-(4,5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁啶鹽酸鹽[8-11]。

合成路線六：

圖7 替比培南側(cè)鏈合成路線六

路線六則以苯甲醛與環(huán)氧氯丙烷為起始原料，采用Boc保護(hù)氨基，在合成N-雜環(huán)丁烷衍生物時(shí)避開了傳統(tǒng)方法中使用高壓脫除芐基的缺陷，安全操作性高。但該路線較長(zhǎng)，目前是否應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)尚未可知[12]。

2.替比培南匹伏酯研究現(xiàn)狀

在替比培南匹伏酯相關(guān)文獻(xiàn)中，國(guó)內(nèi)大部分專利均針對(duì)于替比培南匹伏酯的制備（母核與側(cè)鏈的對(duì)接）及其純化方法，幾乎沒有專門研究替比培南側(cè)鏈的合成方法的文獻(xiàn)。國(guó)內(nèi)醫(yī)藥公司更多致力于替比培南匹伏酯制備方法的優(yōu)化與創(chuàng)新，并擁有相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院于2011年公開了一種培南母核與替比培南側(cè)鏈的二聚物直接反應(yīng)制備替比培南匹伏酯的方法，防止替比培南側(cè)鏈制備過程中產(chǎn)生無法除去的氧化產(chǎn)物殘留于終產(chǎn)品中[13]；同年，對(duì)采用一種或多種的鈀類、鎳類和鉑類催化劑催化氫化替比培南匹伏酯前體中羧基保護(hù)基的制備方法，申請(qǐng)了專利保護(hù)[14]。

深圳萬樂藥業(yè)有限公司開發(fā)了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)替比培南的方法，該方法相比于現(xiàn)有的合成替比培南的方法使用的有機(jī)溶劑單一，便于回收利用，合成得到的替比培南粗品純度達(dá)到99.8%以上[15]。該公司采用丙酮和異丙醚進(jìn)行替比培南匹伏酯重結(jié)晶精制，操作簡(jiǎn)單，無需加熱或降溫設(shè)備，室溫即可析晶，重結(jié)晶收率高[16]。

2012年，江蘇濟(jì)川制藥有限公司提供了一種采用替比培南四水合物、碘鹽和二異丙基乙胺和特戊酸氯甲酯在溶劑中反應(yīng)，改進(jìn)替比培南匹伏酯的工藝[17]。凌沛學(xué)[18]則發(fā)明了替比培南酯的中間體A型結(jié)晶制備方法以及由A型結(jié)晶轉(zhuǎn)晶制備B型結(jié)晶的方法。

高瑞耀業(yè)（北京）科技有限公司在乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、正己烷的單一或混合溶劑中進(jìn)行溶解、重結(jié)晶，制備出了高純度的替比培南匹伏酯的結(jié)晶物[19]。

2013年，山東羅欣藥業(yè)股份有限公司在制備替比培南過程中依據(jù)反應(yīng)機(jī)理優(yōu)化了溶劑，改進(jìn)了純化操作，提高了替比培南匹伏酯的收率[20]。而山東魯南制藥集團(tuán)股份有限公司也于同年，將替比培南、溶劑Ⅰ、鹽、相轉(zhuǎn)移催化劑混合，常溫進(jìn)行成鹽反應(yīng)，然后加入特戊酸氯甲酯進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，提取，濃縮，滴加溶劑Ⅱ析晶，過濾得替比培南酯，純度達(dá)到99.7%以上，無需進(jìn)一步精制[21]。

2016年，河南全宇制藥股份有限公司不僅提供了一種明顯提高中間體及終產(chǎn)物替比培南酯的純度和收率的方法（替比培南酯純度達(dá)99.21%～99.78%，收率達(dá)88.7%～92.1%）[22]，且發(fā)明了一種替比培南酯顆粒劑的制備方法[23]。成都倍特藥業(yè)有限公司在2017年公開了一種替比培南雜質(zhì)P8的合成方法[24]。

3.小結(jié)

綜上所述，目前現(xiàn)有的制備替比培南側(cè)鏈的合成路線均有一定限制，無法被廣泛采用，也限制了替比培南抗生素的生產(chǎn)和推廣。近年來，連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)對(duì)于學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的反應(yīng)研究和優(yōu)化變得越來越重要，連續(xù)流模式可通過在反應(yīng)期間調(diào)整參數(shù)來輕松改變條件。連續(xù)流微反應(yīng)系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)快速溫度變化、低滯留量和快速優(yōu)化周期。優(yōu)化后，通過流系統(tǒng)的不同運(yùn)行時(shí)間，可以很容易地將所需的反應(yīng)產(chǎn)物量放大到一定程度。未來可應(yīng)用該技術(shù)解決合成路線中危險(xiǎn)系數(shù)高、難度高、收率低的部分操作以期促進(jìn)替比培南抗生素的生產(chǎn)和應(yīng)用。