幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，

)是一種微需氧的革蘭氏陰性桿菌，于1983年由Marshall和Warren發(fā)現(xiàn)。它與慢性胃炎、消化性潰瘍病、胃癌和黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤密切相關(guān)，也可能導(dǎo)致心腦血管疾病、糖尿病、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸外疾病。根除

可降低胃癌、消化性潰瘍病、慢性胃炎等疾病的發(fā)生率，部分逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮、腸上皮化生，還可以顯著降低胃癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)

。2022年5月發(fā)布的《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告(非根除治療部分)》

指出，

胃炎是一種感染性疾病，只要證實(shí)

感染且不存在抗衡因素者均需接受根除治療，根除對(duì)象可擴(kuò)展至無癥狀患者。但近年來根除率逐漸下降，了解影響根除率的因素對(duì)于臨床醫(yī)師優(yōu)化治療方案尤為重要?，F(xiàn)今對(duì)其研究多集中在

相關(guān)因素、抗生素耐藥、抑酸不足、個(gè)體因素等方面。

1 H.pylori相關(guān)因素

菌株的毒力因子根據(jù)功能分為粘附與定植、免疫逃逸、損傷黏膜三類，包括細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin associated gene A，CagA)、空泡毒素A(vacuolating cytotoxin A，VacA)、十二指腸潰瘍促進(jìn)基因A(duodenal ulcer promoting gene A，DupA)、血型抗原結(jié)合粘附素A(blood group antigen-binding adhesion，BabA)、外膜蛋白(outer membrane protein，OMP)、唾液酸結(jié)合粘附素(sialic acid-binding adhesins，SabA)等因子，目前大多數(shù)研究聚焦于CagA及VacA。

受植區(qū)的骨質(zhì)和骨量是影響種植體穩(wěn)定性的重要因素，并且影響整個(gè)骨結(jié)合的過程。通過術(shù)前的CT影像，可用骨密度(HU)值評(píng)估受植區(qū)骨組織的密度，為種植體植入提供可靠的手術(shù)方案[12] 。CBCT具有放射劑量低、掃描時(shí)間快等特點(diǎn)，近年來在臨床上應(yīng)用廣泛。有研究顯示，CBCT可用于術(shù)前HU值的評(píng)估，還能評(píng)價(jià)術(shù)后骨結(jié)合情況[13-15] 。

CagA是一種由cagA基因編碼的細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白，位于cag致病島(cag pathogenicity island,cagPAI)的一端，通過由cagPAI編碼的Ⅳ型分泌系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主胃黏膜的上皮細(xì)胞中，通過磷酸化與非磷酸化途徑損傷胃上皮細(xì)胞

。

分為CagA陽性和CagA陰性，CagA陽性菌株與胃癌密切相關(guān)，在東亞國家超過90%的

菌株是CagA陽性。VacA由vacA基因編碼，其毒力取決于其結(jié)構(gòu)的中間區(qū)域(m)和信號(hào)區(qū)域(s)，具有毒力的VacA可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞空泡化并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。不同組合的菌株毒力不同，s1/m1型可產(chǎn)生大量毒素，而s2/m2型幾乎無毒力

。DupA+菌株可誘發(fā)胃酸分泌，與十二指腸潰瘍顯著相關(guān)，并且會(huì)影響對(duì)酸敏感的抗生素的療效。

研究顯示，菌株毒力與克拉霉素耐藥性呈負(fù)相關(guān)，攜帶VacA s1、CagA+、DupA-菌株的根除率高于VacA s2、CagA-、DupA+菌株，可能與其對(duì)克拉霉素的耐藥性較低有關(guān)

。因此，對(duì)難治性

感染可進(jìn)行基因型檢測，進(jìn)而針對(duì)性治療以降低失敗風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)毒力因子的治療也是目前潛在的研究領(lǐng)域。

3.遵紀(jì)守法意識(shí)弱化。部分外部項(xiàng)目部負(fù)責(zé)人，長年累月在外邊搞生產(chǎn)，加上平時(shí)政治學(xué)習(xí)少，養(yǎng)成了重生產(chǎn)、輕學(xué)習(xí)的習(xí)慣，按制度辦事、按規(guī)矩辦事、按流程辦事的意識(shí)沒有樹立起來，在工作中形成了我行我素的不良作風(fēng)，遵紀(jì)守法意識(shí)不強(qiáng)，從業(yè)行為有偏差，出現(xiàn)管理漏洞，造成效益流失。

金際珍拿出兒子小時(shí)候戴的帽子和小圍嘴，上面繡了花、草還有小精靈的圖案，看起來相當(dāng)精美，帽子上的布有幾塊已經(jīng)脫線了，繡的圖案卻依然很牢固。

沃諾拉贊(Vonoprazan，VPZ)是一種鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)。與傳統(tǒng)PPI相比，抑酸作用更強(qiáng)、更持久、起效更快，并且其藥代動(dòng)力學(xué)不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。Suzuki等

報(bào)道，VPZ聯(lián)合阿莫西林雙重治療是一種潛在的一線根除方案，可用于治療對(duì)克拉霉素耐藥性較高的患者。此方案顯示了較高的根除率及安全性，并且降低了

耐藥性的影響。此外，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

表明，在二線

根除治療中，VPZ方案明顯優(yōu)于PPI方案。最近Saito等

證實(shí)，以VPZ為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法對(duì)克拉霉素和西他沙星耐藥的

三線治療的成功率顯著高于以艾司奧美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法。總之，基于VPZ的方案可能在一、二、三線根除治療中均發(fā)揮重要作用。

PPI通過CYP2C19進(jìn)行肝臟代謝。目前已鑒定出至少20種CYP2C19變異基因，這些基因根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)被分為三類：強(qiáng)代謝型(extensive metabolizer,EM)、中度代謝型(intermediate metabolizer,IM)和弱代謝型(poor metabolizer,PM)。由于三種基因型之間的藥代動(dòng)力學(xué)不同，PM中使用PPI的抑酸作用大于IM或EM。一項(xiàng)包括24個(gè)亞洲國家和1個(gè)南美國家的薈萃分析

表明，在基于一代PPI的根除方案中，與IM和PM相比，EM根除失敗的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.21(95%

：1

06～1

39，

=0

006)和1

57(95

：1

27～1

94，

<0.001)；但在基于二代PPI的根除方案中，三種基因型之間的根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fu等

納入了來自亞洲的41項(xiàng)研究的Meta分析證實(shí)，相較EM及IM，PM的根除率最高(

<0.05)。這提示我們在進(jìn)行根除治療之前對(duì)患者進(jìn)行CYP2C19變異基因分型可能有助于提高根除率，并且盡量選擇受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的二代PPI。

外排泵是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，存在于細(xì)菌細(xì)胞膜上，其耐藥性在于可將抗菌藥物從細(xì)胞中排出，降低細(xì)胞內(nèi)濃度，也有助于存活的細(xì)菌產(chǎn)生特定耐藥性，例如藥物靶點(diǎn)突變。目前發(fā)現(xiàn)，

對(duì)克拉霉素耐藥性與外排泵基因hefA、hefD、hefG相關(guān)

，未來有望作為藥物的開發(fā)靶點(diǎn)。

2 藥物因素

目前研究表明，二代PPI較一代PPI根除率高，一項(xiàng)涉及2 610例患者的回顧性研究

證實(shí)，以艾司奧美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的治療方案根除率顯著高于其他PPI。但近年來

對(duì)克拉霉素的耐藥率不斷升高，而對(duì)阿莫西林的耐藥率仍較低，為避免耐藥性對(duì)根除率的影響，國內(nèi)外針對(duì)高劑量雙聯(lián)療法開展了大量研究，即阿莫西林(1 g tid或750 mg qid)聯(lián)合PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量tid或qid，或雙倍劑量bid)治療14 d。一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究的Meta分析

報(bào)道，該療法的根除率與鉍劑四聯(lián)、非鉍劑四聯(lián)或傳統(tǒng)三聯(lián)療法相似(

=1

00，95

：0

96～1

05，

=0

870)，但總體不良反應(yīng)更少(

=0

48，95

：0

37～0

64，

<0.001)。

對(duì)“虛擬”實(shí)踐的現(xiàn)實(shí)追問 ………………………………………………………………………… 李天國（4．84）

益生菌可減少

在胃上皮細(xì)胞的定植與粘附，抑制毒力因子的表達(dá)，抑制脲酶活性，減輕黏膜炎癥

。多項(xiàng)研究

證實(shí)，補(bǔ)充布拉氏酵母菌可提高

根除率，減少治療過程中的不良反應(yīng)。但目前補(bǔ)充益生菌的時(shí)期、劑量、療程及菌株的選擇對(duì)根除率的影響尚需進(jìn)一步研究。

由于抗生素的濫用及其在其他感染性疾病中的廣泛使用，使得全球范圍內(nèi)抗生素耐藥率逐年升高，成為影響根除率的關(guān)鍵因素。WHO于2017年發(fā)布了首份“優(yōu)先病原體”清單

，抗克拉霉素

被歸類為與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素屎腸球菌處同一級(jí)別的高優(yōu)先級(jí)細(xì)菌。最新的一項(xiàng)大型Meta分析

發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)WHO地區(qū)，

對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥率均超過15%，對(duì)阿莫西林或四環(huán)素的耐藥性仍低于10%。其中，包括我國在內(nèi)的西太平洋地區(qū)的

耐藥率分別為：甲硝唑47%、克拉霉素34%、左氧氟沙星22%、四環(huán)素2%、阿莫西林1%。而且，現(xiàn)已觀察到

的雙重及多重耐藥率也在逐步上升?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》

指出，目前我國克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥率已超過25%，藥敏測試是優(yōu)化和減少

根除治療抗生素的最佳方法，例如瓊脂稀釋法、濃度梯度(E-test)法、紙片擴(kuò)散法和微量肉湯稀釋法，以及實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)

。雖然在臨床實(shí)踐中尚未廣泛應(yīng)用，但最新的國內(nèi)外共識(shí)

均強(qiáng)調(diào)了基于藥敏試驗(yàn)的個(gè)體化療法的重要性。綜上，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合各區(qū)域

的耐藥情況、患者的根除治療次數(shù)以及既往的抗菌藥物暴露史，必要時(shí)根據(jù)藥敏測試優(yōu)化抗生素的使用方案，提高首次根除的成功率。

在胃黏膜定植后分泌蛋白質(zhì)、多糖、細(xì)胞外DNA等物質(zhì)，形成的細(xì)胞外聚合物(extracellular polymeric substance,EPS)稱為生物膜，它包裹細(xì)菌并相互粘附使其免受外界威脅

。一項(xiàng)體外研究

表明，

生物膜形成后對(duì)阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑耐藥性增加。因此,破壞生物膜的形成有助于根除

，目前發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸可分解

的生物膜，降低細(xì)菌活力

。

存在S形、U形或C形及球形三種形態(tài)。

主要以螺旋形(S形)存在，當(dāng)老化或處于不利因素(溫度或pH值改變、長時(shí)間禁食或使用抗生素)的情況下，可以轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐巍Ｇ蛐?/p>

可在體內(nèi)長期潛伏，并保留其毒力因子，是根除的一大難點(diǎn)，有以下原因：(1)球形

改變了細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的識(shí)別受損產(chǎn)生免疫逃逸；(2)球形

無法在體外培養(yǎng)，導(dǎo)致常規(guī)檢測方法出現(xiàn)假陰性結(jié)果；(3)球形

難以被抗生素殺滅，且可以在個(gè)體之間有效傳播，當(dāng)環(huán)境有利時(shí)可再次轉(zhuǎn)化為具有致病性的S形，導(dǎo)致患者反復(fù)感染。最近研究

發(fā)現(xiàn)，楊梅素這一天然物質(zhì)可與根除

常用的五種抗生素協(xié)同，破壞

向球形轉(zhuǎn)變，并減少生物膜的形成，有助于提高根除率。

替戈拉生(Tegoprazan)是一種新型P-CAB，于2022年4月獲批上市。一項(xiàng)前瞻性研究

報(bào)道，替戈拉生聯(lián)合鉍劑的7 d四聯(lián)療法根除率為88.3%，高于以蘭索拉唑?yàn)榛A(chǔ)的對(duì)照組(82.8%)。Lee等

發(fā)現(xiàn)，替戈拉生可在一定程度上減少

耐藥性的影響從而提高根除率，這為進(jìn)一步提高根除

的療效提供了可能。仍需更多臨床研究考證其有效性及長期使用的安全性，尤其是對(duì)腸道微生物的影響。

首先，長時(shí)有效的抑酸可增加對(duì)酸敏感的抗生素(例如克拉霉素、阿莫西林)的穩(wěn)定性和生物利用度，從而增加抗生素在胃黏膜的濃度，增強(qiáng)抗菌效果。另外，

在pH值幾乎為中性(6～7)時(shí)進(jìn)入復(fù)制期，而在低pH值(3～6)時(shí)會(huì)變成有耐藥性的球狀形式，由于只有處于復(fù)制期的細(xì)菌才對(duì)抗生素敏感，所以抑酸作用還可以增強(qiáng)

對(duì)抗生素的敏感性

。因此，需要優(yōu)化PPI的選擇，保證長時(shí)、快速、有效的pH值來提高根除率。

康復(fù)治療學(xué)是國內(nèi)較為新興的一門臨床學(xué)科[11]，對(duì)于學(xué)生而言，除了具備較強(qiáng)的理論專業(yè)知識(shí)，還要有良好的溝通能力和臨床實(shí)踐操作能力，OSCE模式補(bǔ)充了傳統(tǒng)考核方式的不足，能更全面考察學(xué)生的綜合能力，有利于培養(yǎng)理論基礎(chǔ)扎實(shí)、技術(shù)操作熟練、善于醫(yī)患溝通、適應(yīng)社會(huì)發(fā)展需要的高級(jí)人才[12]。由于條件有限，目前本研究只應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)治療學(xué)實(shí)習(xí)生實(shí)踐教學(xué)的考核，今后也可考慮推廣于作業(yè)治療學(xué)、語言治療學(xué)的實(shí)踐教學(xué)考核中，形成一套具有廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科特色的實(shí)踐教學(xué)考核模式。綜上所述，臨床多站式考核法在運(yùn)動(dòng)治療學(xué)實(shí)習(xí)生實(shí)踐教學(xué)考核中比傳統(tǒng)考核方法更有優(yōu)勢。

3 其他

部分患者因?qū)膊≌J(rèn)識(shí)不足，不能按時(shí)遵囑服藥從而降低根除率。Wang等

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，每日兩次額外接受短信教育組患者的依從性顯著優(yōu)于只在門診接受口頭和書面教育組的患者(84.8%

72

8

，

=0.011)，根除率也隨之提高。但該試驗(yàn)為單中心研究，未來需要更多的研究來優(yōu)化教育方案，進(jìn)而提高依從性。

吸煙會(huì)增加胃酸分泌，因此會(huì)影響對(duì)具有酸敏感性的抗生素的殺菌效果。另外，吸煙可導(dǎo)致消化系統(tǒng)血管收縮，從而降低分布于胃黏膜的藥物濃度。一項(xiàng)回顧性研究

報(bào)道，男性根除失敗的比例高于女性，可能與男性人群中較高的吸煙比例相關(guān)。另有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

表明，相較不含鉍劑的根除方案，含鉍劑的方案可提高吸煙者的根除率。這提示臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者的不同情況制定個(gè)體化方案。

目前研究顯示，根除率隨著年齡的增加呈顯著下降趨勢，可能是因?yàn)槔夏昊颊叨嗪喜⒅兄囟饶c上皮化生，而且體內(nèi)還可能共存其他可以產(chǎn)生脲酶的細(xì)菌，如肺炎克雷伯桿菌和α-鏈球菌，從而影響UBT結(jié)果，以上兩點(diǎn)均可能導(dǎo)致治療后的假陽性

。所以，對(duì)于老年患者應(yīng)聯(lián)合其他檢測方法評(píng)估根除效果，比如糞便幽門螺桿菌抗原試驗(yàn)(

SA)等。另外，老年患者也廣泛存在依從性差的情況，也可能導(dǎo)致根除失敗。

可在家庭中聚集性傳播，尤其是人口較多的家庭中，根除后復(fù)發(fā)及再感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。2021年發(fā)布的《中國居民家庭幽門螺桿菌感染的防控和管理專家共識(shí)》

指出，同時(shí)對(duì)感染

的家庭成員進(jìn)行治療有助于減少其根除后再次感染的機(jī)會(huì)。

影響根除的因素有很多。首先，優(yōu)化抗生素及抑酸藥物的選擇對(duì)成功根除

十分重要，臨床醫(yī)師需結(jié)合本地區(qū)

對(duì)抗生素耐藥性的差異以及各抑酸藥物的作用強(qiáng)度，謹(jǐn)慎選擇初始治療及補(bǔ)救治療的方案。其次，適當(dāng)使用胃黏膜保護(hù)劑、益生菌、中藥或生物膜破壞劑、抑制球形變的藥物等，也可能提高根除率。疫苗的研發(fā)也是未來的研究趨勢。此外，也需加強(qiáng)對(duì)患者的健康教育，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)知水平，從而提高依從性，降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn)。

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