梁家琦， 劉 汶

首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 感染科， 北京 100010

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是一種在嚴重肝病基礎上導致全身循環(huán)功能障礙引起的急性腎功能惡化疾病，作為肝硬化的并發(fā)癥之一，其預后差，存活率低。調查顯示HRS在肝硬化患者中發(fā)生率隨著其嚴重程度和持續(xù)時間的延長而增加，在1年隨訪時為18%，5年隨訪時為39%[1]。肝硬化腹水患者出現(xiàn)腎小球濾過率急性顯著下降的急性腎功能衰竭表現(xiàn), 即血清肌酐(SCr)>1.5 mg/dL(133 μmol/L)可診斷為急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)，排除引起AKI的其他病因，結合腎臟無明顯器質性病變等即可診斷為HRS[2]。HRS根據(jù)腎損傷的嚴重程度和進展情況，可分為兩種，一種代表腎功能的急性損害，即HRS-AKI；另一種慢性的腎功能障礙，即HRS-CKD[3]。在診斷后需盡快治療。血管收縮劑如血管加壓素類似物(奧尼加壓素和特利加壓素)、α-腎上腺素能激動劑(去甲腎上腺素和米多君)以及生長抑素類似物(奧曲肽)結合白蛋白等已經被證明有效。其中，特利加壓素和白蛋白是大多數(shù)情況下的一線治療[4]。研究證明，特利加壓素可有效逆轉HRS，并可提高短期生存率，然而其療效有限，且即使有效，在沒有肝移植的情況下，早期病死率也非常高。肝移植是HRS的唯一治愈方法。但從長遠來看，HRS肝移植患者的腎小球濾過率仍然低于沒有HRS的患者。除了對患者生存和預后的影響外，HRS巨大的醫(yī)療成本會造成顯著的社會經濟負擔[5]。

中醫(yī)藥可以輔助治療HRS，具有方法多樣、副作用少、費用低等特點。根據(jù)HRS的臨床表現(xiàn)以及中醫(yī)對其病因病機的認識，筆者認為該病屬于中醫(yī)學中“鼓脹”“關格”的范疇。從陰陽五行生克角度分析，肝膽系統(tǒng)疾病導致腎衰竭而形成的HRS相當于中醫(yī)理論的“子病盜母”范疇。近年來多個臨床研究結果證明，中醫(yī)藥及中西醫(yī)結合在治療HRS方面取得了一定的效果，中醫(yī)藥為早期治療HRS提供了新的思路和方法。因此，本文就近年來中西醫(yī)診治HRS的相關文獻進行綜述，為進一步研究中西醫(yī)對HRS的治療提供參考。

1 HRS的診斷

1.1 HRS的診斷標準及分型 HRS的診斷隨著多年的臨床試驗結果不斷更新改進，目前國際上較為常用的診斷標準是國際腹水俱樂部于2015年發(fā)布的經修訂的共識建議[6]，納入了經過修改的AKI的新定義和分類。認為肝硬化最常見的腎功能不全的類型是AKI，而HRS是AKI的一種特殊類型。將HRS分為兩類：即HRS-AKI和HRS-NAKI。過去的1型HRS現(xiàn)在稱為HRS-AKI。根據(jù)更新的定義，診斷HRS-AKI不需要最低肌酐值。也就是說，即使SCr低于2.5 mg/dL，也可以診斷出HRS-AKI。不符合HRS-AKI標準的肝硬化患者的功能性腎損傷被稱為HRS-NAKI，由估計腎小球濾過率(eGFR)而不是SCr定義。如果eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2，且持續(xù)時間小于3個月，則稱為HRS急性腎病(HRS-AKD)，如果持續(xù)時間超過3個月，則為HRS慢性腎病(HRS-CKD)。具體診斷分型詳見表1。

表1 國際腹水俱樂部2015年制定的HRS診斷分型Table 1 Diagnosis and classification of HRS formulated by International Club of Ascites in 2015

2017年我國中華醫(yī)學會肝病學分會發(fā)布的《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》[2]中HRS的診斷標準為：肝硬化合并腹水；無休克；SCr升高大于基線水平50%以上，>1.5 mg/dL(133 μmol/L)；如使用利尿劑至少停藥2 d并且使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1擴容，直到最大100 g/d，而后腎功能無持續(xù)性改善(SCr<133 μmol/L)；目前或近期未使用腎毒性藥物(非甾體抗炎藥、氨基甙類抗菌藥物、造影劑等)；無腎實質疾病。兩個標準相比，SCr的要求略不相同。

1.2 HRS的尿液生物標志物 根據(jù)目前的診斷標準，仍難以鑒別HRS與急性腎小管壞死(acute tubular necrosis, ATN)。近年來一些尿液中的生物標志物被認為可能是區(qū)分HRS與ATN的關鍵。如中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白(NGAL)、α-1微球蛋白、β-2微球蛋白、視黃醇結合蛋白、促炎細胞因子IL-18、腎損傷分子-1 (KIM-1；也被稱為HAVCR1)、肝型脂肪酸結合蛋白(L- FABP；也被稱為FABP1)和白蛋白。其中，NGAL是肝硬化患者中研究最廣泛的生物標志物，在鑒別診斷ATN和AKI-HRS方面顯示出最大的準確性[7]。但目前這些生物標志物的研究都是在沒有ATN組織學證實的情況下進行的，結果可能存在偏倚。

2 HRS的治療

2.1 HRS的西醫(yī)治療現(xiàn)狀

HRS患者病情往往發(fā)展迅速，所以在診斷HRS后，應盡快開始治療。首先應采取支持性措施，臥床休息，給予高熱量、易消化飲食，密切監(jiān)測血壓、尿量、保持液體平衡。監(jiān)測肝、腎功能及臨床評估伴隨的肝硬化并發(fā)癥狀況。避免過量攝入液體，防止液體超負荷和稀釋性低鈉血癥的發(fā)生[2]。其次要預防細菌感染，及時進行血液、尿液和腹水培養(yǎng)，盡早發(fā)現(xiàn)感染，使用廣譜抗生素治療。應避免使用腎臟毒性藥物及利尿劑，必要時應進行小容量治療性穿刺以控制腹水。β受體阻滯劑對循環(huán)和腎功能有潛在的危害，在治療自發(fā)性細菌性腹膜炎期間應停用。

2.1.1 血管收縮劑 血管收縮劑的作用是引起內臟血管收縮，導致有效循環(huán)血容量增加，進而增加腎灌注和腎小球濾過[6]。一些隨機對照試驗已經證實了血管收縮藥物的療效，這是AKI-HRS的主要治療方法[8]。目前可供選擇的藥物包括特利加壓素、去甲腎上腺素以及米多君與奧曲肽的聯(lián)合用藥。特利加壓素是最常用的血管升壓藥，是一種合成后葉加壓素類似物，具有明顯的后葉加壓素1A受體效應，主要作為一種內臟血管收縮劑。研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素可以刺激促腎上腺皮質激素和皮質醇的釋放，可能會抵消失代償期肝硬化患者常見的相對腎上腺功能不全，有全身炎癥反應的患者應用特利加壓素后逆轉AKI-HRS的效果更好，這可能與后利尿加壓素介導的抗炎作用有關[8-9]。特利加壓素聯(lián)合白蛋白在實現(xiàn)完全逆轉HRS方面的療效范圍為19%～56%，而單獨使用白蛋白的療效范圍為3%～14%[10]。一項研究[11]發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療HRS的逆轉率為29.1%，而白蛋白聯(lián)合安慰劑組為15.8%(P<0.012)。去甲腎上腺素是一種主要具有腎上腺素能活性的兒茶酚胺，是特利加壓素的替代品，由于價格優(yōu)勢廣泛用于治療HRS。去甲腎上腺素對HRS-AKI也是安全有效的，在一些小型隨機研究中HRS逆轉率與特利加壓素相似，范圍在39%～70%[12]。米多君是一種腎上腺素能藥物，口服聯(lián)合皮下奧曲肽，是另一種替代選擇。一項研究[13]比較了米多君/奧曲肽聯(lián)合特利加壓素的療效，發(fā)現(xiàn)米多君/奧曲肽的完全緩解率僅為4.8%，特利加壓素為55.5%，總緩解率(完全或部分)分別為28.6%和70.4%。

有Meta分析[14]總結了13項使用血管收縮劑治療HRS的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)特利加壓素是逆轉HRS最有效的藥物，去甲腎上腺素與特利加壓素一樣有效。這兩種藥物在HRS生存方面均優(yōu)于米多君和奧曲肽聯(lián)合使用。但是這些藥物對HRS的復發(fā)或患者生存期都沒有任何益處。

據(jù)目前的文獻[15]報道，這些藥物均存在副作用。其中，特利加壓素的主要副作用包括約20%的患者出現(xiàn)腹部絞痛和腹瀉，6%的患者出現(xiàn)快速性心律失?；蛐赝?。少數(shù)患者會發(fā)生腸道或皮膚和四肢的缺血。去甲腎上腺素的副作用主要為惡心、嘔吐、焦慮和心律失常。米多君/奧曲肽的副作用為心律失常緩慢、感覺異常、腹痛、腹瀉、膽石癥以及高血糖。

2.1.2 白蛋白 白蛋白輸注對AKI-HRS的有效治療至關重要。白蛋白可以通過擴容、正性心臟收縮作用、抗氧化和免疫調節(jié)特性對HRS的治療發(fā)揮作用。在一項比較特利加壓素聯(lián)合白蛋白與單獨特利加壓素的單一非隨機研究[16]中，特利加壓素聯(lián)合白蛋白療效更為顯著(77% vs 25%，P=0.03)。除此之外，白蛋白還可以降低自發(fā)性細菌性腹膜炎患者的內皮活化[17]。體外白蛋白透析分子吸收循環(huán)系統(tǒng)是治療難治性急慢性肝功能衰竭的方法。雖然在一項166例患者的隨機研究[18]中，接受標準治療的患者和接受體外白蛋白透析的患者的生存期相似。然而，體外白蛋白透析在改善腦病、降低膽紅素和改善SCr方面具有優(yōu)越性。所以體外白蛋白透析可能是HRS患者與肝移植患者的另一種選擇。

2.1.3 經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) TIPS旨在降低門靜脈壓力，對不能耐受利尿劑、有難治性腹水和難以治療的靜脈曲張出血的肝硬化患者有顯著的益處。該手術有較大的風險，而HRS患者通常病情太重，一般難以接受，因此關于TIPS在AKI-HRS中作用的研究較少[19]。少量研究顯示，使用TIPS治療AKI-HRS后，患者腎功能顯著改善，血漿腎素活性、醛固酮和去甲腎上腺素水平降低，SCr、血清鈉和尿量顯著改善，生存期得到延長[20-21]。

2.1.4 腎臟替代治療(renal-replacement therapy, RRT) RRT可能適用于對藥物治療無反應的AKI-HRS，并伴有容量過載、尿毒癥或電解質紊亂的患者。RRT并不能提高HRS患者的生存率，主要被用于HRS肝移植的過渡時期[22]。在非移植適應證患者中，特別是HRS患者中應用RRT一直存在爭議，最近對無肝病危重癥患者進行的隨機對照試驗[23]顯示早期應用RRT對生存期無延長作用。所以RRT應該在有臨床依據(jù)的情況下使用。

2.1.5 肝移植或同時肝腎移植 HRS是嚴重肝病導致的全身循環(huán)功能障礙引起的功能性腎損傷，所以肝移植有望可以消除肝功能障礙和門靜脈高壓，從而改善腎功能。目前認為肝移植仍是AKI-HRS的最佳治療方法[24]。但是腎臟損傷往往與多種因素相關，如腎損傷的持續(xù)時間，及糖尿病等基礎病，且有10%的AKI或CKD患者單獨接受肝移植后出現(xiàn)持續(xù)性或進行性腎功能衰竭，所以建議同時進行肝腎移植，但存在供體緊缺、供體器官和待移植受者之間的差異等問題[25]。

2.1.6 新藥 根據(jù)目前血管收縮劑和白蛋白的治療方法，只有50%的患者對治療有反應，目前迫切需要新的治療方案。一種新的選擇性后葉加壓素1A受體激動劑——塞萊普林，最近被研究作為后葉加壓素治療感染性休克的替代藥物，在敗血癥動物模型中顯示低鈉血癥、容量過載和肺水腫的風險較低。其在HRS中的作用仍需要進一步研究[26]。一種作用于腎血管系統(tǒng)的藥物重組人松弛素- 2，可增加腎血流量，降低腎血管阻力，逆轉內皮功能障礙。在治療代償期肝硬化患者時將腎動脈總血流量增加了65%。隨著在疾病相關分子模式、病原相關分子模式和下游信號傳導的研究，發(fā)現(xiàn)粒細胞集落刺激因子可能增加外周血白細胞數(shù)量從而降低可能引發(fā)HRS的感染；己酮可可堿被發(fā)現(xiàn)是一種具有抗TNFα活性和抗炎作用的磷酸二酯酶抑制劑，目前認為對AKI-HRS患者安全有效[27-28]。

2.2 HRS的中醫(yī)治療現(xiàn)狀

中醫(yī)認為HRS多為慢性肝病的晚期，臨床中的證候較為復雜，單一典型證候少見，往往諸癥兼夾。病機特點為本虛標實、虛實夾雜，病位主要為肝、脾、腎，涉及肺、膀胱、三焦多臟腑俱病，氣、血、水、痰、瘀、濁毒積于體內，辨證時要注意其在氣在血、屬虛屬實，以及痰、濕、瘀及毒邪輕重。治療應以調肝、健脾、益腎、宣肺、通利三焦；祛痰除濕、化瘀解毒；或扶正為主，或祛邪為先，或標本兼治，以扶正祛邪為治療原則。

2.2.1 辨證論治 唐世霞等[29]將Ⅰ型HRS按照中醫(yī)辨證論治分為2種證型，濕熱瘀阻型和陽微水泛型。濕熱瘀阻型治法為化瘀通下，利膽理血，方用小薊飲子加減；陽微水泛型治法為峻補真陽，運脾化濕，方用真武湯合六味地黃丸加減。Ⅱ型HRS按其臨床證候可分為3種證型，肝氣郁結，水濕中阻證，治法為疏肝理氣，行氣利水，方用四逆散合五苓散加減；肝腎陰虛，濕熱互結證，治法為滋養(yǎng)肝腎，清熱利濕，方用一貫煎合茵陳蒿湯加減；脾腎陽虛，痰瘀互結證，治法為溫腎健脾，逐瘀化痰，利水消腫，方藥用附子理中湯合膈下逐瘀湯加減。曾勝認為，酒毒、濕熱疫毒等為HRS主要病因，其病機為脾腎虧虛，肝氣郁結，痰濁瘀血互結，導致肝、脾、腎三臟俱損，體內代謝失衡而發(fā)病。將HRS分為4種證型：肝氣郁結、水濕中阻證，治以疏肝理氣，利水行氣為法，方藥以胃苓湯加減；脾陽不足、氣虛血溢證，治法為溫陽健脾、養(yǎng)血止血，方藥用黃土湯加減；肝膽濕熱、血瘀熱結證，治以化瘀通下、利膽理血，方用葛根芩連湯加減；脾腎虧虛、痰瘀互結證，治以溫補脾腎、行氣利水、祛痰化瘀，方用濟生腎氣丸合膈下逐瘀湯加減[30]。

目前國際上尚無中醫(yī)藥治療HRS的循證醫(yī)學臨床實踐指南，本課題組參與編寫的《肝腎綜合征診療指南》結合前期文獻整理與專家討論意見，對HRS的診斷及治療進行了一次梳理，明確了HRS的中醫(yī)診斷、鑒別診斷及辨證論治規(guī)范。將HRS分為7種不同的證型：肝郁氣滯、水濕內阻證，治法為疏肝解郁，健脾利濕，推薦方藥柴胡疏肝散(《醫(yī)學統(tǒng)旨》)合胃苓湯(《奇效良方》)加減；脾腎陽虛、水濕泛濫證，治法為健脾溫腎，化氣行水，推薦方藥真武湯(《傷寒論》)加減；肝腎陰虛、水濕互結證，治法為滋養(yǎng)肝腎，清熱祛濕，推薦方藥一貫煎(《續(xù)名醫(yī)類案》)合茵陳蒿湯(《傷寒論》)或左歸丸(《景岳全書》)加減；濁毒壅滯、胃氣上逆證，治法為解毒降濁，和胃降逆，推薦方藥黃連溫膽湯(《六因條辨》)合大黃黃連瀉心湯(《傷寒論》)加減；肝膽濕熱、熱毒瘀結證，治法為清肝利膽，涼血活血，推薦方藥龍膽瀉肝湯(《醫(yī)學統(tǒng)旨》)加減；邪毒內陷、血熱風動證，治法為涼血清熱，息風止痙，推薦方藥犀角地黃湯(《外臺秘要》)合羚羊鉤藤湯(《重訂通俗傷寒論》)加減；濕毒內蘊、氣滯血瘀證，治法為行氣活血，化濕解毒，推薦方藥槲芪散合黃連解毒湯(《外臺秘要)》、調營飲(《證治準繩》)加減[31]。

2.2.2 臨床試驗 近年來中醫(yī)藥及中西醫(yī)結合在治療HRS上取得了顯著的效果，朱冰冰[32]回顧性收集地壇醫(yī)院失代償期肝硬化合并HRS的住院患者190例，按照是否經辨證后應用中藥治療分為非中藥隊列118例和中藥隊列72例。其中瘀血阻絡，肝腎不足者，服用扶正化瘀膠囊；瘀血阻絡，氣血虧虛，兼熱毒未盡者，服用復方鱉甲軟肝片；肝脾兩虛，瘀熱互結證者，服用安絡化纖丸；肝郁脾虛，氣滯血瘀者，服用九味肝泰膠囊。結果發(fā)現(xiàn)使用抗纖維化中藥的患者2年內的病死率更低，且生存時間較無中藥組延長，抗纖維化中藥的使用可能與失代償期肝硬化合并HRS患者病死率降低及生存時間的延長相關。據(jù)文獻顯示，王箭焱等[33]發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛型HRS采用奧曲肽聯(lián)合一貫煎合豬苓湯治療可有效改善癥狀，加速肢體水腫和腹脹消退，且安全可靠。姚耀等[34]認為加用自擬溫陽消飲湯利于提高脾腎陽虛證肝硬化合并HRS患者的肝腎功能，使患者的門靜脈內徑縮小、血流量減少，其機制與調控血清中TNFα、NO、sICAM-1水平以減輕局部炎性損傷、改善肝臟內血流循環(huán)、降低門靜脈血管阻力、發(fā)揮肝腎保護作用有關。曲智威等[35]發(fā)現(xiàn)補腎健脾法對HRS患者肝功能和腎功能有顯著的改善。曹玉鵑等[36]發(fā)現(xiàn)HRS患者采用肝硬化1號湯加減聯(lián)合腹水超濾回輸治療能夠有效改善肝腎功能，控制微炎癥組狀態(tài)，預后效果顯著。

2.2.3 基礎研究 有關中醫(yī)治療HRS的基礎研究較少。易國棟等[37]探索了來源于中草藥五味子的活性物質五味子乙素對HRS大鼠保護作用的機制，結果發(fā)現(xiàn)五味子乙素能夠改善HRS大鼠的肝腎功能，其作用機制可能與五味子乙素可以誘導肝腎組織中GRP78/94的表達，抑制TLR4的表達有關。

2.2.4 其他治療手段 郄蘭霞等[38]在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用中藥保留灌腸治療HRS，研究結果表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用中藥保留灌腸治療HRS臨床療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，可明顯改善患者癥狀，改善肝、腎功能，延緩腎衰竭，預防并發(fā)癥。李雙全[39]觀察了中藥配合針灸治療HRS的效果，結果顯示在西藥常規(guī)治療基礎上配合中藥同時針灸腎俞、氣海、足三里，可明顯緩解病情、提高生存率、改善預后。鄧長卿等[40]觀察中藥外敷治療肝硬化合并HRS的臨床療效，發(fā)現(xiàn)在對癥綜合治療的基礎上加用利水通便方中藥外敷可增加患者尿量，降低SCr、血尿素氮水平，是治療肝硬化合并HRS的有效方法。朱長權等[41]研究中藥穴位外敷聯(lián)合奧曲肽靜滴治療HRS的療效，結果發(fā)現(xiàn)中藥大蒜、芒硝穴位外敷聯(lián)合奧曲肽靜滴可增加HRS患者的尿量，改善肝腎功能，有效地延緩病情的惡化。

3 總結及展望

隨著HRS的病理生理機制的研究，其診斷標準和治療準則的制定已經逐漸完善。2015年國際腹水俱樂部的最新診斷標準引入了AKI的概念，使HRS的診斷更加及時準確，但區(qū)分HRS和ATN仍具有挑戰(zhàn)性且非常必要，因為血管收縮劑不適用于治療ATN，所以探索更多有效的生物標志物十分重要。同時，由于HRS預后差，且目前可選擇的最佳治療方法為肝移植，它是HRS唯一的治愈方法。但存在配型困難、費用昂貴等問題，因此探索更多的治療手段是解決HRS的重點。

中醫(yī)藥治療HRS已經取得了良好的臨床效果，近年來越來越多中醫(yī)醫(yī)家通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可以從多個方面改善肝腎功能，延長HRS生存期，但是目前鮮少關于機制方面的研究，所以中醫(yī)藥發(fā)揮作用的機制尚不明確。未來，進行大樣本前瞻性隊列研究明確中醫(yī)藥的治療作用，及進行更多深入的藥物機制研究明確中醫(yī)藥的治療靶點是中醫(yī)藥治療HRS的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：梁家琦負責撰寫論文；劉汶負責課題設計，擬訂寫作思路，指導撰寫論文并最后定稿。