郝坤艷， 汪 勇， 于樂成

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 a.感染科/肝病中心， b.門診部， 南京 210002

歐洲肝病學(xué)會(huì)新近發(fā)布2022版血色病臨床實(shí)踐指南[1]，這是對2010年HFE血色病實(shí)踐指南[2]時(shí)隔12年的首次更新。新指南共提出了43條推薦意見和11條說明，其中診斷部分針對11個(gè)問題提出了32條推薦意見和5條說明，處置部分針對5個(gè)問題提出了11條推薦意見和6條說明。

1 概述

血色病是一種鐵代謝紊亂性疾病，其特征是腸道鐵吸收及巨噬細(xì)胞鐵釋放增多，導(dǎo)致循環(huán)鐵池中鐵增多，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation, TSAT)升高(表1)。這可導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性鐵蓄積，尤其是在肝臟出現(xiàn)鐵沉積。若不治療，可引起肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。糖尿病、骨質(zhì)疏松及關(guān)節(jié)炎也是血色病的常見表現(xiàn)。在嚴(yán)重或很早發(fā)病的血色病患者中，該疾病與低促性腺激素性腺功能減退癥、甲狀腺功能減退癥和心力衰竭相關(guān)。血色病的典型癥狀和體征包括虛弱、疲勞和皮膚呈灰褐色。男性明顯比女性更易發(fā)病。隨著年齡增加，疾病發(fā)生率增加。

血色病是常染色體隱性遺傳病，在歐洲起源的患者中，80%存在HFEp.Cys282Tyr純合突變。這種基因在歐洲各地區(qū)的流行率差異很大，從愛爾蘭的1∶83到南歐的1∶2500不等。罕見情況下，血色病可由鐵調(diào)素(hepcidin，HAMP)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2(transferrin receptor 2，TFR2)或鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(hemojuvelin，HJV)編碼基因的隱性突變所致，或由運(yùn)鐵素(SLC40A1)編碼基因的功能獲得性顯性突變所致；但需注意，識別可導(dǎo)致特定疾病的基因突變，既非診斷成年期發(fā)病的血色病的必需條件，也非基于表型標(biāo)準(zhǔn)的血色病診斷的充分條件。HFEp.Cys282Tyr純合突變的個(gè)體具有發(fā)展為血色病的風(fēng)險(xiǎn)，但真正的疾病外顯率取決于年齡和性別。一項(xiàng)前瞻性研究對203例帶有p.Cys282Tyr純合突變、年齡在40～69歲的人群隨訪中位時(shí)間12年，男性和女性鐵沉積相關(guān)疾病的外顯率分別為28%和1.2%；該研究還顯示，81.8%男性和55.4%女性在基線時(shí)已出現(xiàn)血清鐵增高，提示生化外顯率更高。TSAT和鐵蛋白水平升高，且基因分型顯示HFEp.C282y純合突變，可更加確定血色病的診斷。

沒有p.C282y純合突變但TSAT升高的患者，推薦通過MRI進(jìn)行無創(chuàng)性肝臟鐵含量定量檢測，因?yàn)檠〉牡湫捅憩F(xiàn)之一是肝內(nèi)鐵濃度升高。由于血色病患者的脾臟鐵降低或正常，因此通過MRI對脾臟鐵進(jìn)行定量分析可為診斷血色病進(jìn)一步提供附加證據(jù)。鑒別診斷包括酒精或代謝相關(guān)的脂肪性肝病和鐵負(fù)荷相關(guān)的貧血如β地中海貧血、造血功能障礙以及運(yùn)鐵素病(由SLC40A1基因雜合突變導(dǎo)致功能缺失所致)。其他鑒別診斷包括罕見的鐵儲(chǔ)存障礙性疾病，如血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥或轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥。

血色病的處置策略取決于累及的器官及肝病所處的階段。在血色病早期，放血療法可改善大部分患者的疲勞，延緩或阻止肝纖維化的進(jìn)展，使患者生存期接近正常。在血色病進(jìn)展期，放血療法可能逆轉(zhuǎn)纖維化甚至早期肝硬化。但是，如果鐵蛋白升高或鐵過載乃是與代謝障礙相關(guān)性肝臟疾病關(guān)聯(lián)，而非血色病所致，則放血療法無效，因而不推薦在這類情況下使用。故而，正確的診斷、充分的治療和適當(dāng)?shù)碾S訪，對于血色病并發(fā)癥的預(yù)防是十分重要的。

2 證據(jù)水平、推薦意見強(qiáng)度和達(dá)成共識的強(qiáng)度

本指南對證據(jù)水平(表2)和推薦意見強(qiáng)度(表3)的劃分采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心(OCEBM)標(biāo)準(zhǔn)。推薦意見草案由16名專家組成的國際小組進(jìn)行評估，其中包括1名患者代表。達(dá)成共識的強(qiáng)度分為4級：強(qiáng)共識、一般共識、多數(shù)同意和非共識，意見一致率分別為≥95%、≥75%～95%、>50%～75%和<50%。

3 診斷

3.1 哪些人應(yīng)當(dāng)接受血色病相關(guān)檢測?

推薦意見1：若個(gè)體存在血色病臨床或生化學(xué)相關(guān)表現(xiàn)，TSAT升高和鐵蛋白水平升高，或存在無法解釋的持續(xù)性TSAT升高，在征得患者同意后，應(yīng)進(jìn)行血色病相關(guān)基因檢測(證據(jù)水平2、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見2：肝活檢或MRI顯示肝內(nèi)鐵升高的患者，應(yīng)進(jìn)行臨床評估和血色病相關(guān)的生化檢測(血清鐵蛋白和TSAT)(證據(jù)水平2、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

表1 關(guān)鍵背景信息Table 1 Key background information

表2 修改自O(shè)CEBM分類標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)水平Table 2 Level of evidence based on the Oxford Centre for Evidence-based Medicine

表3 推薦意見等級Table 3 Grades of recommendation

推薦意見3：成年患者若有一級親屬血色病陽性家族史，應(yīng)在取得基因檢測知情同意后進(jìn)行血色病基因檢測(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

血色病的臨床表現(xiàn)取決于疾病的階段、鐵負(fù)荷程度和器官損傷的嚴(yán)重程度。早期通常無癥狀。常見癥狀包括疲勞和關(guān)節(jié)痛。在疾病進(jìn)展期，還會(huì)出現(xiàn)心律失常、陽痿和皮膚色素沉著。血色病最常累及肝臟，包括肝臟腫瘤；此外也可引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、軟骨鈣質(zhì)沉著癥和糖尿病。由于心肌病和低促性腺素性功能減退癥在青少年血色病患者中更為常見，所以當(dāng)出現(xiàn)原因不明的心力衰竭、男子性發(fā)育異常或女性閉經(jīng)的患者，也應(yīng)進(jìn)行血色病檢查。

生化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)TSAT升高、高鐵蛋白和氨基轉(zhuǎn)移酶升高提示鐵負(fù)荷增加，應(yīng)進(jìn)行血色病相關(guān)檢測。此外，對于任何存在肝臟相關(guān)血液檢查異常的患者，均應(yīng)將血清鐵蛋白和鐵參數(shù)作為篩查指標(biāo)的一部分。

血色病是一種常染色體隱性遺傳病，有一級親屬血色病家族史的患者應(yīng)當(dāng)檢測HFE基因型和接受遺傳學(xué)咨詢。血色病患者的兄弟姐妹受影響的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)為25%。對于有≥2個(gè)孩子的家庭，在對孩子進(jìn)行檢測之前，先對先證者的配偶進(jìn)行檢測具有成本效益。血色病的外顯風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而增加，因此僅成人患者需要檢測HFE血色病。對于非HFE相關(guān)的血色病患者的一級親屬，如果未發(fā)現(xiàn)特定的基因缺陷，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行表型篩查，或者如果已知基因缺陷，則應(yīng)進(jìn)行靶向基因分型。

3.2 對于疑似血色病的患者，應(yīng)檢測哪些鐵參數(shù)？

推薦意見4：血色病檢測的第一步是評估血清鐵參數(shù)，應(yīng)包括TSAT和血清鐵蛋白(證據(jù)水平3、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見5：血清鐵濃度、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平、總鐵結(jié)合力可為鑒別診斷提供附加信息(證據(jù)水平4、弱推薦、一般共識)。

推薦意見6：不推薦檢測鐵調(diào)素(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

血色病與進(jìn)行性鐵負(fù)荷增加有關(guān)，其中TSAT升高是首個(gè)生化學(xué)檢查異常，這是由于循環(huán)中鐵調(diào)素過低引起的。TSAT在男性中超過50%和在女性中超過40%被定義為增高。

TSAT存在顯著的變異性，限制了其實(shí)用性。鐵蛋白不僅是鐵負(fù)荷的標(biāo)志物，而且是急性期反應(yīng)產(chǎn)物、腫瘤標(biāo)志物和血管新生增加的指標(biāo)，也可從壞死或溶解的細(xì)胞中釋放；在飲酒或代謝相關(guān)的脂肪肝相關(guān)疾病中，血清鐵蛋白濃度往往也會(huì)升高。血清鐵升高也可發(fā)生在血色病和脂肪肝共存的患者中。但是，脂肪肝不能作為排除血色病的依據(jù)。

TSAT升高需與導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度降低的原因進(jìn)行鑒別，如酒精相關(guān)性肝病或肝硬化以及紅細(xì)胞生成不良、慢性溶血和/或輸血等相關(guān)血液病。長期大量飲酒可通過增加腸道鐵吸收及肝損傷，導(dǎo)致血清鐵蛋白增加。

鐵調(diào)素在血色病鐵超載的病理生理過程中異常降低，但鐵調(diào)素的診斷價(jià)值有限，因其檢測結(jié)果受檢測方法學(xué)影響較大，目前還沒有建立統(tǒng)一的鐵調(diào)素參考值范圍。異常的鐵調(diào)素增高可能是鐵蛋白相關(guān)疾病的一個(gè)標(biāo)志。未與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵在血色病患者中也經(jīng)常增多，但對血色病的診斷或鑒別診斷并非必需。

3.3 哪些人應(yīng)該檢測HFEp.C282Y突變?

推薦意見7：對具有鐵超載的生化證據(jù)(女性TSAT>45%、血清鐵蛋白>200 μg/L，男性TSAT>50%、血清鐵蛋白>300 μg/L，或其他原因不明的TSAT持續(xù)升高)，伴或不伴血色病相關(guān)臨床癥狀或體征的歐洲血統(tǒng)的人，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行HFEp.C282Y基因型檢測(證據(jù)水平2、推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見8：對具有p.C282Y純合突變的血色病患者的一級成人親屬(≥18歲)，應(yīng)進(jìn)行HFEp.C282Y突變檢測(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

血色病最常見的疾病相關(guān)基因是HFE中的p.C282Y純合突變，在臨床顯性血色病患者中，>80%存在這種基因突變。p.C282Y風(fēng)險(xiǎn)等位基因的流行率在歐洲各地不同。盡管報(bào)告的外顯率因不同研究和納入的人群不同而有差異，但男性的外顯率普遍較高，隨年齡增長而增加?；谌巳旱难芯堪l(fā)現(xiàn)具有p.C282Y純合突變的患者最終導(dǎo)致器官損害的只占50%。這說明通過基因篩選發(fā)現(xiàn)血色病存在較多局限性。

在臨床實(shí)踐中，基因型檢測應(yīng)主要在經(jīng)血清鐵參數(shù)評估具有鐵超載生化學(xué)證據(jù)的個(gè)體中進(jìn)行。提示鐵超載的鐵蛋白水平升高或TSAT增加尚無公認(rèn)閾值，但一項(xiàng)篩查研究將鐵負(fù)荷增高定義為女性TSAT>45%、血清鐵蛋白>200 μg/L，男性TSAT>50%、鐵蛋白>300 μg/L。

一項(xiàng)針對不同種族體檢人群的大型橫斷面研究顯示，HFEp.C282Y人群中84%的男性和73%的女性TSAT升高。p.C282Y純合突變時(shí)，88%男性的鐵蛋白>300 μg/L，57%女性的鐵蛋白>200 μg/L。HFE血色病的外顯率不僅取決于性別，也與年齡有關(guān)，年齡越大外顯率越高。

由于血色病患者家庭成員的外顯率高于一般人群，因此在進(jìn)行家族篩查時(shí)，應(yīng)當(dāng)對通過基因確診的血色病患者的一級親屬進(jìn)行基因檢測。在臨床實(shí)踐中，對血色病的診斷應(yīng)結(jié)合基因檢測和生化表現(xiàn)，因?yàn)閱渭兊膒.C282Y純合突變對診斷血色病既非必要，也不充分。

3.4 HFE患者是否也應(yīng)該檢測 p.H63D變異?

推薦意見9：在某些特殊臨床狀況下可檢測p.H63D基因突變。與p.C282Y和其他獲得性危險(xiǎn)因素同時(shí)存在時(shí)，p.H63D與發(fā)生輕度鐵超載的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(證據(jù)水平5、弱推薦、非共識)。

說明1：一般不建議檢測p.H63D基因用于指導(dǎo)治療，該基因檢測的價(jià)值仍然存在爭議(非共識)。

p.H63D在一般人群中的流行率很高，提示這可能是一種良性多態(tài)性變異。單獨(dú)的p.C282Y和p.H63D雜合突變可能不足以引起血色病。但如果這種突變基因型與其他的遺傳或環(huán)境因素共同引起肝病，則患者可能會(huì)出現(xiàn)血色病表型。在非p.C282Y純合突變的血色病患者中，p.H63D純合子突變并不比在普通人群更常見。

3.5 如何處置p.C282Y/p.H63D雜合突變或p.H63D純合突變的人群？

推薦意見10：對于p.C282Y/p.H63D雜合突變或p.H63D純合突變的處置，應(yīng)以其表型表現(xiàn)和額外危險(xiǎn)因素為指導(dǎo)，不能僅以基因突變?yōu)橹笇?dǎo)(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見11：p.C282Y/p.H63D雜合突變或p.H63D純合突變，伴有明確的鐵超載，應(yīng)排查其他可能導(dǎo)致鐵負(fù)荷增加的原因(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見12：p.C282Y/p.H63D雜合突變或p.H63D純合突變，伴有明確的鐵超載(經(jīng)MRI或肝活檢證實(shí))，可行靜脈放血治療，但這種治療決定需要個(gè)體化的臨床評估(證據(jù)水平5、弱推薦、強(qiáng)共識)。

若檢測出p.C282Y/p.H63D雜合突變，但無癥狀，也無鐵過載的證據(jù)，則這類患者進(jìn)展至嚴(yán)重鐵過載的風(fēng)險(xiǎn)較低。但若存在某些附加環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，則這些患者有出現(xiàn)輕度鐵過載的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)當(dāng)提醒患者保持健康生活方式，并根據(jù)年齡和風(fēng)險(xiǎn)因素特點(diǎn)來確定監(jiān)測血清鐵參數(shù)的適當(dāng)時(shí)限。酗酒患者和血清鐵參數(shù)升高的患者，發(fā)生肝纖維化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加。有酒精性肝病和脂肪性肝病的患者，提倡控制飲酒、調(diào)節(jié)飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)和減輕體質(zhì)量。

3.6 哪些人應(yīng)進(jìn)行有關(guān)鐵負(fù)荷增加的非侵入性檢查？

推薦意見13：對于原因不明的高鐵蛋白血癥、生化學(xué)鐵負(fù)荷增加(TSAT升高)或肝臟鐵染色陽性的患者，應(yīng)使用MRI來定量測定肝內(nèi)鐵含量并評估肝外器官受累情況(證據(jù)水平 4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見14：有心臟病體征的血色病患者，以及幼年血色病患者，應(yīng)進(jìn)行心臟MRI 檢查(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

說明2：對疑似或診斷為鐵過載疾病的患者，可應(yīng)用MRI對體內(nèi)的鐵進(jìn)行檢測和無創(chuàng)性定量分析，并有助于研究肝、脾、胰、心、腦等組織器官內(nèi)的鐵分布。在懷疑血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥的患者中，頭顱MRI也可提供重要的附加信息(強(qiáng)共識)。

單純的血清鐵參數(shù)檢測不足以識別鐵過載，組織內(nèi)的鐵含量可通過MRI等無創(chuàng)方法評估。對于HFEp.C282Y純合子突變伴TSAT升高和高鐵蛋白血癥而無附加風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，雖不必依賴MRI對組織鐵過載進(jìn)行無創(chuàng)診斷，但MRI可用于評估組織鐵過載的嚴(yán)重程度，還可用來預(yù)測強(qiáng)化治療時(shí)需要放血治療的次數(shù)。對于沒有p.C282Y純合子突變，和/或存在肝臟鐵過載附加風(fēng)險(xiǎn)因素(例如代謝綜合征、慢性過量飲酒)的患者，對肝、脾、胰和心臟的鐵含量進(jìn)行MRI無創(chuàng)定量分析，有助于指導(dǎo)診斷和治療。在疾病早期階段，血色病和血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥主要表現(xiàn)為肝臟鐵過載，而脾臟僅有輕微或沒有鐵過載。相比之下，運(yùn)鐵素病(鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病)和輸血相關(guān)的鐵過載，脾臟鐵負(fù)荷是增加的。

3.7 血色病患者何時(shí)需要進(jìn)行肝臟穿刺活組織病理檢查？

推薦意見15：肝活檢目的是評估肝硬化的存在；因此，對于已經(jīng)明確診斷為肝硬化的患者，不推薦進(jìn)行肝活檢(證據(jù)水平5、弱推薦、一般共識)。

推薦意見16：如果血清鐵蛋白高于1000 μg/L或氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，可進(jìn)行肝活檢以評估肝纖維化(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見17：不推薦通過肝活檢診斷肝臟鐵過載(證據(jù)水平5、弱推薦、一般共識)。

3.8 如何以及何時(shí)應(yīng)當(dāng)對肝纖維化階段進(jìn)行評估？

推薦意見18：所有血色病患者在診斷時(shí)需要通過無創(chuàng)方法評估肝纖維化，以制定合適的治療方法和隨訪方案(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見19：如果肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)檢測顯示肝臟硬度<6.4 kPa，可以排除血色病患者存在進(jìn)展期纖維化(證據(jù)水平4、弱推薦、一般共識)。

說明3：FIB-4是基于血清學(xué)無創(chuàng)檢測的肝纖維化判斷指標(biāo)，其對慢性肝病纖維化階段的評估價(jià)值已得到較好研究，但對血色病患者肝纖維化階段的評估價(jià)值尚缺乏證據(jù)(強(qiáng)共識)。

說明4：對于鐵蛋白<1000 μg/L、血清氨基轉(zhuǎn)移酶正常、無肝臟腫大的患者，發(fā)生進(jìn)展期肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)很低(共識)。

3.9 應(yīng)當(dāng)排查哪些肝外表現(xiàn)？

推薦意見20：臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對血色病患者的肝外表現(xiàn)進(jìn)行臨床評估，包括骨骼(關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨折)和內(nèi)分泌(糖尿病)表現(xiàn)，以及生殖或性功能障礙(勃起功能障礙、性欲喪失或閉經(jīng))(證據(jù)水平3、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見21：對于嚴(yán)重鐵過載的患者，應(yīng)評估是否存在心律失常和心功能障礙(心電圖和超聲心動(dòng)圖)(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見22：有嚴(yán)重血色病和心臟疾病體征或癥狀(傳導(dǎo)疾病和/或收縮功能障礙)的患者，應(yīng)在不延誤治療的情況下進(jìn)行心臟MRI定量鐵檢測(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見23：對青少年血色病患者，應(yīng)評估其心臟受累情況，包括MRI心肌鐵定量分析(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

血色病患者關(guān)節(jié)疾病和骨質(zhì)疏松比較常見，對靜脈放血治療反應(yīng)不一。有研究顯示，常見表現(xiàn)依次為骨關(guān)節(jié)疾病(踝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手/手腕關(guān)節(jié)為主)、疲勞、心理或認(rèn)知功能障礙、皮膚病、月經(jīng)不調(diào)、性健康問題等。血色病的關(guān)節(jié)疾病與骨關(guān)節(jié)炎相似，但發(fā)病年齡較輕，主要累及第2、3掌指關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)，且以較多骨贅增生、快速進(jìn)展的軟骨丟失為特征。X線片顯示50%出現(xiàn)退行性關(guān)節(jié)間隙變窄、骨贅、軟骨下囊腫、軟骨鈣化。關(guān)節(jié)內(nèi)鐵沉積并不常見。血色病的關(guān)節(jié)滑膜的組織學(xué)改變很大程度上類似于骨關(guān)節(jié)炎。然而，在血色病關(guān)節(jié)病變中，中性粒細(xì)胞的侵襲明顯增加，特別是存在鐵沉積的關(guān)節(jié)，這可能會(huì)加速軟骨的退化。血色病關(guān)節(jié)病變對靜脈放血治療無特別療效，即使維持治療仍會(huì)進(jìn)展。

嚴(yán)重血色病患者(多為青少年型，少數(shù)為病情嚴(yán)重或進(jìn)展期的成人型)可出現(xiàn)內(nèi)分泌和心臟疾病表現(xiàn)。在HJV和HAMP相關(guān)血色病中，心肌病和內(nèi)分泌衰竭(主要是垂體性腺功能減退癥)是特別普遍的臨床表現(xiàn)。若不治療，患者可能在30歲之前發(fā)展成嚴(yán)重心力衰竭，導(dǎo)致死亡或需要心臟移植。尸檢和心肌內(nèi)膜活檢顯示鐵異位沉積是胞漿性而非間質(zhì)性，提示是一種沉積性而非浸潤性過程。心肌鐵沉積早期可導(dǎo)致舒張功能障礙的限制性心肌病，并可能發(fā)展為收縮功能受損的擴(kuò)張性心肌病。心肌鐵負(fù)荷增加往往早于心功能障礙出現(xiàn)，無癥狀患者可表現(xiàn)為心室舒張功能障礙。鐵沉積也可累及傳導(dǎo)系統(tǒng)，尤其是房室結(jié)。

3.10 哪些患者需要進(jìn)行HCC的篩查，頻次如何？

推薦意見24：無論去鐵治療效果如何，對于血色病合并肝硬化(肝活檢METAVIR評分為F4; Ishak評分系統(tǒng)為6階；或彈性成像提示肝硬化)的患者，應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行HCC篩查(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見25：無論去鐵治療效果如何，對于血色病合并進(jìn)展期肝纖維化(如橋接壞死；METAVIR評分F3；Ishak評分4～5階)的患者，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次HCC篩查(證據(jù)水平4、弱推薦、一般共識)。

推薦意見26：血色病患者的進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化在治療后逆轉(zhuǎn)至F2或更低的患者，仍應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行HCC篩查，但監(jiān)測間隔可個(gè)體化制定(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見27：HCC的監(jiān)測應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員每6個(gè)月進(jìn)行1次腹部超聲檢查(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、一般共識)。

推薦意見28：當(dāng)超聲評估在技術(shù)上不足以判斷HCC時(shí)，應(yīng)采用MRI或CT 進(jìn)一步檢查(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、一般共識)。

推薦意見29：基于影像學(xué)的HCC監(jiān)測可與血清甲胎蛋白聯(lián)合進(jìn)行檢查，每6個(gè)月1次(證據(jù)水平5、弱推薦、一般共識)。

說明5：治療前已有進(jìn)展期肝纖維化的血色病患者，其HCC風(fēng)險(xiǎn)受到并存的其他危險(xiǎn)因素的影響，如飲酒、2型糖尿病和病毒性肝炎等，但目前尚無已得到驗(yàn)證的HCC風(fēng)險(xiǎn)評分模型適合用來對血色病患者進(jìn)行監(jiān)測(共識)。

3.11 哪些情況下推薦檢測血色病的罕見基因突變？

推薦意見30：有血色病生化學(xué)證據(jù)和臨床表現(xiàn)(肝病、閉經(jīng)、性腺功能減退、心肌病)的年輕個(gè)體，應(yīng)進(jìn)行罕見血色病基因突變的檢測(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見31：患者存在明顯的、無法解釋的鐵過載時(shí)，應(yīng)由鐵代謝疾病專家進(jìn)行評估(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見32：帶有血色病罕見基因突變的患者的成人一級親屬應(yīng)檢測這些基因突變；應(yīng)特別關(guān)注同胞兄弟姐妹，因?yàn)樗麄冇泻芨叩难』疾★L(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

表型符合血色病特征的患者中，有80%～95%為HFEp.C282Y純合子突變，因此檢測HFEp.C282Y純合子突變是診斷血色病的一種簡易、低成本和廣泛使用的首選基因分型方法。然而，若具有血色病表型特征，但不具有HFEp.C282Y純合子突變，則建議檢測罕見基因突變。評估血色病相關(guān)基因缺陷至少應(yīng)包括HFE、HAMP、HJV、TFR2、TF、CP、BMP6和SCL40A1等基因組合。如有可能，在征得知情同意后，也應(yīng)進(jìn)行臨床外顯子測序或成組基因測序，以便篩查更多候選基因，但檢測結(jié)果的解讀可能頗具挑戰(zhàn)性。如上所述，在沒有其他危險(xiǎn)因素加持時(shí)，p.C282Y/p.H63D雜合突變和p.H63D純合子突變不足以引起嚴(yán)重鐵過載。此時(shí)檢測血色病相關(guān)罕見基因突變的目的是：(1)減少診斷的不確定性，消除患者疑慮；(2)改善對疾病的預(yù)測，啟動(dòng)器官特異性檢查，例如TFR2血色病相關(guān)的心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查；(3)必要時(shí)進(jìn)行家族性篩查；(4)更好的理解鐵代謝紊亂性疾病的發(fā)病機(jī)制。

高鐵蛋白血癥和疑似血色病患者的診斷流程見附錄1。血色病患者肝纖維化分期建議見附錄2。

4 處置

4.1 血色病與妊娠

推薦意見33：血色病患者若準(zhǔn)備懷孕，應(yīng)注意避免缺鐵(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見34：對于輕到中度鐵過載的孕婦，若無進(jìn)展期肝病表現(xiàn)，則是否考慮治療性靜脈放血應(yīng)根據(jù)個(gè)體化情況而定，但在妊娠期間大多數(shù)患者可暫停靜脈放血治療(證據(jù)水平5、弱推薦、非共識)。

說明6：對血色病患者妊娠前和妊娠期間的處置策略，部分取決于肝病所處的階段和血色病的肝外表現(xiàn)(共識)。

正常妊娠可導(dǎo)致母體缺鐵。血色病婦女如果計(jì)劃懷孕，應(yīng)控制靜脈放血療法的強(qiáng)度，使得血清鐵蛋白濃度≥45 μg/L。由于肝硬化和門靜脈高壓對母體和胎兒均有不良影響，因此對處于進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的血色病孕婦，其處置策略主要應(yīng)考慮疾病所處的階段。

4.2 血色病的一線治療方案是什么？

推薦意見35：血色病和有鐵過載證據(jù)的患者應(yīng)接受去鐵治療(證據(jù)水平2、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

說明7：去鐵治療是血色病的一線治療方案。去除紅細(xì)胞是靜脈放血治療的替代方法，在誘導(dǎo)治療階段具有較好的成本-效益比；因?yàn)樾枰母深A(yù)較少，若有可能，不失為一種治療選擇。在某些病例中，個(gè)體化去除紅細(xì)胞是首選治療方法(一般共識)。

在發(fā)生肝硬化和/或糖尿病之前給予去鐵治療，可顯著降低血色病的發(fā)病率和病死率，并可改善疲勞、關(guān)節(jié)痛和肝功能指標(biāo)，在部分患者可使肝纖維化和肝硬化消退。血色病的治療可分為初始或誘導(dǎo)階段(消耗體內(nèi)的鐵蓄積)和維持階段(防止鐵的再蓄積)。靜脈放血治療通常是安全的、有效的和耐受性良好的，其頻次和強(qiáng)度應(yīng)根據(jù)血常規(guī)和妊娠等特殊情況進(jìn)行調(diào)整。去紅細(xì)胞療法對血流動(dòng)力學(xué)的影響小于靜脈放血療法，且將其他重要的血液成分回輸體內(nèi)，因此對于部分患者是首選治療方案。無明顯器官損害的血色病患者，在維持治療階段可以規(guī)律獻(xiàn)血，可謂一舉兩得。有發(fā)展為鐵過載風(fēng)險(xiǎn)，即帶有血色病風(fēng)險(xiǎn)基因、TSAT升高但尚無鐵蛋白水平異常升高的患者，鼓勵(lì)其規(guī)律獻(xiàn)血，尤其是在成年早期階段。

4.3 何時(shí)應(yīng)考慮二線治療？

推薦意見36：如果不能進(jìn)行靜脈放血治療，可在仔細(xì)評估風(fēng)險(xiǎn)-效益比后開始鐵螯合治療(證據(jù)水平4、弱推薦、一般共識)。

說明8：關(guān)于血色病的二線治療，多數(shù)證據(jù)傾向于口服地拉羅司(eferasirox，DFX)，因?yàn)镈FX可有效去除體內(nèi)的鐵。但其證據(jù)較弱，且DFX不宜用于進(jìn)展期肝病患者。DFX可能引起胃腸道副反應(yīng)和腎功能損害，且未被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療血色病(非共識)。

靜脈放血通常對血色病的治療十分有效，但若無條件進(jìn)行這種治療，或不能達(dá)到理想的頻次，同時(shí)去除紅細(xì)胞的治療也因故不能進(jìn)行時(shí)，則替代治療或二線治療就成為必需。靜脈穿刺不便、針頭恐懼癥、貧血、危及生命的心臟鐵超載(典型的是青少年血色病患者)或放血療法有害時(shí)，可考慮鐵鰲合治療。鐵鰲合治療不能用于孕婦，在腎功能不全時(shí)也需調(diào)整用法，治療過程中還需密切監(jiān)測各種不良反應(yīng)。

4.4 治療的目標(biāo)是什么？

推薦意見37：靜脈放血療法包括誘導(dǎo)期和維持期。在誘導(dǎo)期，應(yīng)每周或每2周放血1次，直到鐵蓄積耗盡。誘導(dǎo)期的治療目標(biāo)是使血清鐵蛋白降到50 μg/L，但也不能太低，以免引起缺鐵(證據(jù)水平4、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見38：在維持治療期，血清鐵蛋白可維持在50～100 μg/L這一彈性范圍(證據(jù)水平4、弱推薦、非共識)。

目前對TSAT的監(jiān)測尚缺乏循證目標(biāo)水平。即使血色病患者的血清鐵蛋白水平控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，其TSAT仍可能保持升高狀態(tài)。觀察性數(shù)據(jù)提示，HFE血色病患者其常見癥狀和關(guān)節(jié)癥狀可能與TSAT長期處于>50%的狀態(tài)相關(guān)，盡管其血清鐵蛋白水平<50 μg/L。

4.5 對血色病患者有哪些飲食建議？

推薦意見39：飲食調(diào)整不能取代去鐵治療(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、強(qiáng)共識)。

推薦意見40：應(yīng)避免補(bǔ)鐵，且盡可能避免食用鐵強(qiáng)化食品(證據(jù)水平5、強(qiáng)推薦、一般共識)。

推薦意見41：應(yīng)避免補(bǔ)充維生素C，特別是在鐵去除之前(證據(jù)水平4、弱推薦、一般共識)。

推薦意見42：應(yīng)限制紅肉的攝入(證據(jù)水平4、弱推薦、非共識)。

推薦意見43：在去鐵治療期間，應(yīng)限制酒精攝入。鐵負(fù)荷增加和/或肝功能異常的患者應(yīng)避免飲酒或極少飲酒。肝硬化患者應(yīng)戒酒(證據(jù)水平4、弱推薦、一般共識)。

說明9：果汁和水果，尤其是柑橘類水果，最好適量食用，且不要與其他食物混合食用(一般共識)。

說明10：酒精是一種致癌物，與多種惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括肝癌(非共識)。

說明11：某些地區(qū)的血色病和鐵過載患者在處理或食用生的或未煮熟的貝類，或傷口暴露在海水中，可被創(chuàng)傷弧菌或其他嗜鐵病原體引起罕見而嚴(yán)重的全身性細(xì)菌感染(強(qiáng)共識)。

維生素C是非血紅素鐵吸收強(qiáng)大的促進(jìn)劑，具有生理性抗氧化、鰲合和輔酶活性，但在特定情況下也可成為促氧化劑和增加自由基的產(chǎn)生。鐵和維生素C之間有復(fù)雜的相互作用。鐵過載的重度地中海貧血患者，口服維生素C與心功能急性惡化有關(guān)，可能與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲(chǔ)存鐵的釋放和利用、鐵可用度增加以及自由基生成等機(jī)制相關(guān)。重度血色病散發(fā)病例報(bào)告顯示，口服高劑量維生素C可加速鐵沉積，促進(jìn)心臟疾病惡化。因此，應(yīng)告知患者服用維生素C需謹(jǐn)慎，特別是存在鐵過載和誘導(dǎo)治療期間；確需服用維生素C時(shí)，宜將劑量控制在每日500 mg以內(nèi)。

肉類與蔬菜一起食用時(shí)，可促進(jìn)非血紅素鐵的吸收，因此血色病患者應(yīng)控制肉類特別是紅肉的攝入。水果和蔬菜的攝入雖不必限制，但考慮到其維生素C的含量，果汁和水果(尤其是柑橘類)最好獨(dú)立食用，不與其他食物混食。相反，黑茶等成分可抑制血色病患者鐵的吸收。對于許多慢性肝病，包括血色病患者而言，長期大量飲酒可影響鐵指數(shù)、肝臟鐵含量，加速肝纖維化，增加肝硬化、HCC和肝臟相關(guān)病死率的風(fēng)險(xiǎn)。

創(chuàng)傷弧菌(Vibriovulfinicus)是一種全球分布的革蘭陰性致病菌，在血色病和其他原因的鐵過載等易感者中可引起嚴(yán)重甚至危及生命的感染，所致暴發(fā)性膿毒癥感染的病死率在50%以上。體內(nèi)外試驗(yàn)均顯示，高濃度鐵可刺激這些病菌更快的復(fù)制、生長和播撒。而鐵調(diào)素(hepcidin，肝殺菌肽)介導(dǎo)的急性缺鐵是機(jī)體防御創(chuàng)傷弧菌等嗜鐵病原體感染的重要機(jī)制。鐵調(diào)素缺乏和高濃度的循環(huán)鐵使得血色病患者在暴露于嗜鐵病原體時(shí)更易發(fā)生嚴(yán)重感染，反之則可能減輕感染的嚴(yán)重程度。

血色病患者的治療流程見附錄3。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郝坤艷、汪勇負(fù)責(zé)翻譯；于樂成負(fù)責(zé)審校。

附錄1～3見二維碼