郭長(zhǎng)存， 韓 英

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032

硬化性膽管炎是由多種病因?qū)е碌母蝺?nèi)、外膽管纖維化和狹窄，進(jìn)而出現(xiàn)臨床病理表現(xiàn)，常同時(shí)伴有膽汁淤積和膽管梗阻的其他并發(fā)癥。慢性膽道梗阻、免疫因素、感染因素、缺血、遺傳因素及毒物等都可以導(dǎo)致繼發(fā)性硬化性膽管炎(表1)。無特異性病因?qū)е碌挠不阅懝苎妆环Q為原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)。PSC常常合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)。其重要特點(diǎn)是受累黏膜的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，以膽管癌和結(jié)直腸癌最為常見。

硬化性膽管炎臨床診治存在困難，且其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。2009年，歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布了膽汁淤積性肝病的診治指南，該指南重點(diǎn)關(guān)注具有膽汁淤積表現(xiàn)的臨床患者，涵蓋了PSC、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)以及其他疾病(如IRC、遺傳性膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積等)。2022年歐洲肝病學(xué)會(huì)組織專家更新了硬化性膽管炎的診治指南[1]，于2022年5月在線發(fā)表于JournalofHepatology。現(xiàn)將該指南的主要推薦意見簡(jiǎn)介如下。

該指南采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)(OCEBM)和QUADAS-2評(píng)價(jià)工具將證據(jù)等級(jí)(LoE)分為1～5級(jí)，將推薦意見分為強(qiáng)推薦及弱推薦2種，推薦意見有專家小組經(jīng)過Delphi投票。

問題1：成人PSC如何診斷？

推薦意見：對(duì)于成人血清膽汁淤積生化指標(biāo)升高的患者，高質(zhì)量膽道成像具有典型硬化性膽管炎影像學(xué)特征，排除繼發(fā)因素后，可診斷為大膽管型PSC；首選的影像學(xué)檢查為磁共振胰膽管成像(MRCP)(LoE 2，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：對(duì)于成人不明原因血清膽汁淤積生化指標(biāo)升高的患者，高質(zhì)量膽道成像無異常，但具有PSC組織學(xué)表現(xiàn)者可診斷為小膽管型PSC，尤其是同時(shí)合并IBD時(shí)(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：不應(yīng)根據(jù)自身抗體診斷PSC或?qū)颊哌M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

表1 繼發(fā)性硬化性膽管炎的病因Table 1 Causes of secondary sclerosing cholangitis

問題2：對(duì)于成人疑診PSC患者肝組織活檢的作用如何？

推薦意見：疑診PSC患者，若高質(zhì)量MRCP影像學(xué)無異常，應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢以排除或確診小膽管型PSC(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：同時(shí)具有ALT升高、高IgG水平和自身免疫性肝炎(AIH)相關(guān)自身抗體陽(yáng)性等AIH特征的PSC患者，應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題3：硬化性膽管炎患者診斷時(shí)是否均應(yīng)檢測(cè)血清IgG4水平？

推薦意見：對(duì)于大膽管型硬化性膽管炎的患者，在診斷時(shí)應(yīng)進(jìn)行血清IgG4檢測(cè)(LoE 3，弱推薦)。

問題4：在臨床實(shí)踐中如何應(yīng)用PSC替代標(biāo)志物或預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)？

推薦意見：推薦在診斷時(shí)及隨訪中根據(jù)患者疾病表型和肝生化學(xué)指標(biāo)、MRCP、肝臟彈性成像/血清肝纖維化檢測(cè)等非侵入性手段對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(LoE 2，強(qiáng)推薦)。

問題5：如何監(jiān)測(cè)PSC患者疾病進(jìn)展？

推薦意見：應(yīng)基于以下非侵入性手段對(duì)PSC患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層每6或12個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估和膽紅素、白蛋白、ALP、AST、血小板、凝血酶原時(shí)間等檢測(cè)(LoE 2，強(qiáng)推薦)；至少每2～3年進(jìn)行1次肝臟彈性成像/血清肝纖維化檢測(cè)(LoE 3，強(qiáng)推薦)；每年進(jìn)行1次肝臟超聲和/或腹部MRI/MRCP檢查(LoE 3，弱推薦)。

問題6：如何監(jiān)測(cè)成人PSC患者肝膽系統(tǒng)腫瘤？

推薦意見：對(duì)于成人PSC患者，至少每年進(jìn)行1次超聲和/或MRI/MRCP檢查以監(jiān)測(cè)膽管癌和膽囊癌；不推薦使用CA19-9監(jiān)測(cè)，因其準(zhǔn)確度不足(LoE 3，弱推薦)。

推薦意見：對(duì)于存在肝硬化的成人PSC患者，應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行1次肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤監(jiān)測(cè)(LoE 3，弱推薦)。

問題7：PSC患者如何監(jiān)測(cè)和治療代謝性骨?。?/p>

推薦意見：所有PSC患者診斷時(shí)均應(yīng)使用雙能X線吸收測(cè)量法進(jìn)行骨密度評(píng)估；骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松患者應(yīng)按照相關(guān)診療指南進(jìn)行隨訪和治療(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題8：PSC患者是否應(yīng)用熊去氧膽酸(UDCA)治療？

推薦意見：UDCA能改善PSC患者血清生化學(xué)指標(biāo)，UDCA 15～20 mg·kg-1·d-1可用于PSC治療，現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法作出更強(qiáng)等級(jí)推薦(LoE 1，弱推薦)。

推薦意見：不推薦使用UDCA 28～30 mg·kg-1·d-1治療PSC(LoE 1，強(qiáng)推薦)。

問題9：PSC患者是否可用糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑/生物制劑？

推薦意見：不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑/生物制劑治療PSC(LoE 4，弱推薦)。

推薦意見：具有AIH生化或組織學(xué)特征的PSC患者在密切監(jiān)測(cè)下可考慮使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制療法(LoE 3，弱推薦)。

推薦意見：不推薦對(duì)血清IgG4輕度升高(<2倍正常值上限)的PSC患者使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑 (LoE 5，弱推薦)。

問題10：PSC患者是否可長(zhǎng)期使用抗生素治療以延緩疾病進(jìn)展和降低PSC相關(guān)并發(fā)癥？

推薦意見：在沒有反復(fù)發(fā)作細(xì)菌性膽管炎的情況下不推薦長(zhǎng)期使用抗生素治療PSC (LoE 3，強(qiáng)推薦)。

問題11：PSC患者瘙癢如何治療？

推薦意見：大膽管型PSC患者瘙癢加重時(shí)需排除膽道狹窄；若存在膽道狹窄，應(yīng)在膽道刷檢之后，采用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療有關(guān)膽道狹窄(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：硬化性膽管炎伴中重度瘙癢患者推薦使用苯扎貝特或利福平進(jìn)行治療(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題12：PSC患者急性細(xì)菌性膽管炎如何診斷治療？

推薦意見：應(yīng)使用抗生素治療急性細(xì)菌性膽管炎；如果患者存在膽道狹窄應(yīng)在抗生素治療后進(jìn)行膽道減壓(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

問題13：PSC患者合并門靜脈高壓該如何管理？

推薦意見：應(yīng)根據(jù)Baveno/歐洲肝病學(xué)會(huì)相關(guān)指南對(duì)合并門靜脈高壓的PSC患者進(jìn)行管理(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題14：PSC患者內(nèi)鏡治療的時(shí)機(jī)和方法是什么？

推薦意見：理想情況下，PSC內(nèi)鏡治療適應(yīng)證應(yīng)由肝病、內(nèi)鏡、腹部影像學(xué)等專業(yè)多學(xué)科會(huì)診確定，內(nèi)鏡治療應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成(LoE 5，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：影像學(xué)顯示膽總管或肝內(nèi)膽管重度狹窄，且患者存在梗阻性黃疸和/或細(xì)菌性膽管炎癥狀和體征時(shí)推薦進(jìn)行內(nèi)鏡治療(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題15：IRC如何治療？

推薦意見：對(duì)于活動(dòng)性IRC患者推薦使用潑尼松(龍)0.5～0.6 mg·kg-1·d-1進(jìn)行初始治療；應(yīng)在激素減量前、潑尼松(龍)治療2～4周后通過臨床表現(xiàn)、生化學(xué)和/或影像學(xué)檢查對(duì)患者治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：對(duì)于IRC患者建議激素減量時(shí)啟動(dòng)激素替代免疫抑制劑治療(如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、嗎替麥考酚酯)，并維持3年或更長(zhǎng)時(shí)間，以降低IRC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；疾病已復(fù)發(fā)IRC患者可用利妥昔單抗治療(LoE 5，弱推薦)。

問題16：危重患者繼發(fā)性硬化性膽管炎和ABCB4缺乏癥患者如何治療？

推薦意見：危重患者繼發(fā)性硬化性膽管炎可考慮清除膽道淤積并給予低-中等劑量(10～15 mg·kg-1·d-1)UDCA治療(LoE 5，弱推薦)。

推薦意見：ABCB4缺乏癥患者可給予低-中等劑量(10～15 mg·kg-1·d-1)UDCA治療(LoE 5，弱推薦)。

問題17：PSC患者膽管癌最佳診斷方法是什么？

推薦意見：以下情況應(yīng)考慮膽管癌可能，(1)合并重度膽管狹窄的初診PSC患者；(2)確診PSC患者癥狀體征惡化，膽管狹窄進(jìn)展或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新發(fā)膽管占位(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：PSC患者懷疑膽管癌時(shí)，推薦由經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行會(huì)診(LoE 5，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：懷疑膽管癌時(shí)推薦首選增強(qiáng)斷層掃描影像學(xué)檢查，必要時(shí)應(yīng)隨后進(jìn)行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，并進(jìn)行膽管組織采樣活檢(膽管刷檢、內(nèi)鏡下膽管活檢等)對(duì)膽管癌進(jìn)行診斷和分期 (LoE 1，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：所有懷疑膽管癌患者均可進(jìn)行血清CA19-9監(jiān)測(cè)；當(dāng)膽管刷檢細(xì)胞學(xué)和/或組織學(xué)診斷不明確時(shí)可考慮熒光原位雜交或其他染色體檢測(cè)方法(LoE 3，弱推薦)。

問題18：PSC患者膽囊息肉如何管理？

推薦意見：鑒于PSC患者膽囊息肉發(fā)生惡變或異型增生的風(fēng)險(xiǎn)很高，推薦對(duì)膽囊息肉≥8 mm或息肉<8 mm但體積增長(zhǎng)的PSC患者進(jìn)行膽囊切除(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題19：PSC患者膽管癌如何治療？

推薦意見：PSC患者確診膽管癌或高級(jí)別異型增生者推薦轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)學(xué)中心；經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后，可考慮采用肝移植、肝切除、放射治療、近接治療、系統(tǒng)治療等方法(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

問題20：PSC-IBD患者如何診斷和隨訪？

推薦意見：診斷PSC時(shí)推薦對(duì)患者進(jìn)行回、結(jié)腸鏡檢查；無論是否發(fā)現(xiàn)病變，均應(yīng)在末段回腸及結(jié)腸各個(gè)部位進(jìn)行活檢(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：不合并IBD的PSC患者應(yīng)每5年1次或出現(xiàn)疑似IBD癥狀時(shí)進(jìn)行腸鏡檢查(LoE 5，弱推薦)。

推薦意見：無論患者IBD的病程多長(zhǎng)及是否肝移植術(shù)后，均推薦對(duì)所有成人PSC-IBD患者每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡并活檢，對(duì)某些無活動(dòng)性炎癥患者可1～2年檢查一次 (LoE 3，強(qiáng)推薦)。

問題21：如何治療PSC相關(guān)IBD？

推薦意見：推薦根據(jù)當(dāng)前臨床指南對(duì)PSC相關(guān)IBD進(jìn)行治療，并以達(dá)到黏膜愈合為治療目標(biāo)(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

問題22：PSC-IBD患者何時(shí)進(jìn)行結(jié)腸切除？

推薦意見：PSC-IBD患者出現(xiàn)結(jié)腸高級(jí)別異型增生/癌變或患者經(jīng)藥物最佳治療后結(jié)腸炎癥癥狀仍持續(xù)不緩解時(shí)應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸切除；結(jié)腸某一部位多次確診低級(jí)別異型增生或多個(gè)部位均發(fā)現(xiàn)異型增生者也可以考慮結(jié)腸切除(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

問題23：PSC患者何時(shí)考慮肝移植？

推薦意見：根據(jù)臨床指南判斷PSC患者出現(xiàn)失代償肝硬化或肝細(xì)胞癌時(shí)應(yīng)考慮肝移植 (LoE 3，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：對(duì)反復(fù)發(fā)作細(xì)菌性膽管炎和/或重度瘙癢或內(nèi)鏡和藥物治療后仍存在黃疸的PSC患者可考慮進(jìn)行肝移植(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：膽道細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診高級(jí)別異型增生的PSC患者可考慮進(jìn)行肝移植 (LoE 4，弱推薦)。

推薦意見：臨床試驗(yàn)中可對(duì)早期膽管癌的PSC患者進(jìn)行肝移植(LoE 4，弱推薦)。

問題24：PSC患者肝移植中有哪些特殊要求？

推薦意見：PSC患者進(jìn)行肝移植時(shí)，應(yīng)進(jìn)行管腔對(duì)管腔的吻合，除非因解剖原因或其他因素必須進(jìn)行Roux-en-Y肝空腸吻合(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題25：肝移植術(shù)后PSC復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？PSC術(shù)后復(fù)發(fā)如何進(jìn)行管理？

推薦意見：PSC患者肝移植術(shù)90 d后若膽管造影發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性膽道狹窄和/或出現(xiàn)PSC組織學(xué)表現(xiàn)，排除其他因素之后可診斷為PSC復(fù)發(fā)(LoE 4，弱推薦)。

問題26：PSC-IBD患者肝移植術(shù)后如何管理?

推薦意見：肝移植術(shù)后的PSC-IBD患者可根據(jù)移植前方案每年(完全緩解患者可每2年)進(jìn)行1次內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，尤其需關(guān)注感染性腸炎、嗎替麥考酚酯相關(guān)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于難治患者應(yīng)及時(shí)考慮結(jié)腸切除(LoE 5，弱推薦)。

問題27：兒童和成人的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否相同？

推薦意見：兒童診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人相似，以MRCP為首選診斷方法(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

推薦意見：對(duì)兒童PSC患者應(yīng)關(guān)注是否具有AIH特征；兒童AIH患者應(yīng)進(jìn)行MRCP檢查評(píng)估是否合并PSC(LoE 4，弱推薦)。

問題28：兒童PSC患者何時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡治療？

推薦意見：對(duì)影像學(xué)顯示重度膽管狹窄和出現(xiàn)梗阻性膽汁淤積和/或細(xì)菌性膽管炎癥狀或體征的兒童PSC患者推薦進(jìn)行內(nèi)鏡治療；高度推薦將患者轉(zhuǎn)診至兒童ERCP治療經(jīng)驗(yàn)豐富的專科中心(LoE 4，強(qiáng)推薦)。

問題29：兒童PSC患者如何進(jìn)行IBD篩查？

推薦意見：兒童PSC患者可通過糞便鈣衛(wèi)蛋白進(jìn)行篩查，對(duì)于糞便鈣衛(wèi)蛋白升高者或存在IBD癥狀者可進(jìn)一步進(jìn)行內(nèi)鏡檢查(LoE 5，弱推薦)。

問題30：兒童PSC患者是否需要進(jìn)行肝膽系統(tǒng)及結(jié)腸腫瘤的監(jiān)測(cè)？

推薦意見：兒童PSC患者無需常規(guī)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)及結(jié)腸腫瘤監(jiān)測(cè)(LoE 5，弱推薦)。

問題31：PSC患者由兒童過渡到成人醫(yī)療管理如何更好銜接？

推薦意見：應(yīng)在信息共享的基礎(chǔ)上由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)調(diào)PSC患者由兒科專科過渡到成人?？乒芾?，尤其需要關(guān)注患者的心理健康和治療的持續(xù)性(LoE 3，強(qiáng)推薦)。

問題32：女性PSC患者妊娠期如何管理？

推薦意見：有懷孕意愿的女性PSC患者應(yīng)進(jìn)行孕前咨詢和評(píng)估；應(yīng)由多學(xué)科?？茍F(tuán)隊(duì)對(duì)合并肝硬化的PSC患者進(jìn)行妊娠期醫(yī)療管理，尤其是懷疑合并門靜脈高壓癥的患者(LoE 4，弱推薦)。

問題33：女性PSC患者是否可使用避孕藥物？

推薦意見：非進(jìn)展期PSC女性患者可使用口服避孕藥物，此類藥物可能比較安全，但建議定期監(jiān)測(cè)肝生化指標(biāo)(LoE 5，弱推薦)。

問題34：何時(shí)應(yīng)將PSC患者轉(zhuǎn)診至經(jīng)驗(yàn)豐富的PSC診療中心？

推薦意見：初診的PSC患者建議進(jìn)行專家會(huì)診；有癥狀和疾病進(jìn)展的PSC患者建議轉(zhuǎn)診至可開展臨床試驗(yàn)和具有多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的PSC診療中心進(jìn)行管理(LoE 5，強(qiáng)推薦)。

問題35：如何最大程度維護(hù)PSC患者的身心健康？

推薦意見：臨床醫(yī)師應(yīng)將PSC患者生活質(zhì)量的評(píng)估和維護(hù)作為常規(guī)項(xiàng)目納入醫(yī)療管理 (LoE5，強(qiáng)推薦)。

問題36：PSC診療中患者支持團(tuán)體的作用如何？

推薦意見：應(yīng)向PSC患者提供有關(guān)患者支持團(tuán)體的相關(guān)信息(LoE 5，強(qiáng)推薦)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郭長(zhǎng)存負(fù)責(zé)翻譯；韓英負(fù)責(zé)審校。